DE951631C

DE951631C - Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung ungesaettigten 3-Ketosteroiden

Info

Publication number: DE951631C
Application number: DEU2191A
Authority: DE
Inventors: Byron Andrew Johnson; Douglas Alfred Schepherd
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1952-05-13
Filing date: 1953-05-14
Publication date: 1956-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden durch selektive Hydrierung der 6-ständigen Doppelbindung von in 4- und 6-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden.
Physiologisch wirksame Steroidhormone, wie 11-Desoxycorticosteron, Cortison, Progesteron oder Testosteron, enthalten neben einer 3-ständigen Ketogruppe eine 4-ständige Doppelbindung und können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden. Andere nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Verbindungen können in physiologisch wirksame Verbindungen übergeführt werden. So kann z. B. das 4,22-Ergostadien-3-on durch Ozonisierung der 2a-ständigen .Doppelbindung und anschließende Zersetzung des Ozonids mit Zink und Essigsäure in den 3-Ketobisnor-4-cholenaldehyd übergeführt werden, der sich nach einem bekannten Verfahren (Heyl und Herr, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.72, 195o, S.2617; HeylundHerr,USA.-Patentschrift 2 6o1 287) in Progesteron umwandeln läßt.
Die katalytische Hydrierung eines in 4- und 6-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroids zu einem in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroid ist bekannt. So wurde das 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators zu einem Produkt hydriert, welches das 4, 22-Ergostadien-3-on neben zwei Formen des 22-Ergosten-3-ons und zwei Formen des 22-Ergosten-3-ols, ferner das 22-Ergosten und andere Verbindungen sowie das Ausgangstrien als schwer trennbare Mischung enthielt, die durch chromatographische Adsorption getrennt werden mußte (Barton, Cox, Holness, Journ. Chem. Soc., London, Bd. 1949, S. 177i). Die nach diesem Verfahren erzielte Ausbeute an rohem und abgetrenntem 4, 22-Ergostadien-3-on wie auch an den rohen und abgetrennten übrigen im Hydrierungsprodukt vorhandenen Verbindungen war offensichtlich verhältnismäßig gering, da die Reduktion nicht selektiv verlief. Demgegenüber ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die selektive katalytische Hydrierung der 6-ständigen Doppelbindung eines in 4- und 6-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroids in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Palladiumkatalysators, bei dem das gebildete, in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketosteroid aus dem Rohprodukt durch einfache Maßnahmen, wie Umkristallisieren, in hohen Ausbeuten erhalten wird.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gibt man einen Palladiumkatalysator zu einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Methylalkohol, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, zweckmäßig in Gegenwart einer kleinen Menge eines Alkahhydroxyds, sofern das Ausgangssteroid und das Hydrierungsprodukt nicht mit diesem reagieren. Falls die Hydrierung in Gegenwart eines Alkalihydroxyds durchgeführt wird, arbeitet man vorzugsweise in Methanol oder in- Methanol-Dioxan; andernfalls vorzugsweise in Gegenwart von Äthylacetat. Man verwendet zweckmäßig wasserfreie Lösungsmittel, doch werden in der Regel auch in Gegenwart von Wasser keine geringeren Ausbeuten erhalten. Die Wahl des am besten geeigneten Lösungsmittels hängt zum Teil von der Löslichkeit des Ausgangssteroids und des Verfahrensproduktes, der etwaigen Mitverwendung eines Alkalihydroxyds und der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ab. Als Alkalimetallhydroxyde können vorzugsweise Na O H und K O H verwendet werden, und zwar vorzugsweise je Liter Lösungsmittel etwa o,i bis i g Alkalimetallhydroxyd, doch kann man in Gegenwart höherer oder geringerer Konzentrationen arbeiten. Der Katalysator, das Lösungsmittel und gegebenenfalls das Alkalihydroxyd können in beliebiger Reihenfolge zusammengegeben werden. Man führt die Hydrierung vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium-Holzleohle-Katalysators, zweckmäßig eines 5 %igen Palladium-Kohle-Katalysators, durch, doch kann man auch mit Katalysatoren arbeiten, die o,1 °/a oder weniger bzw. io °/o oder mehr Palladium enthalten. Es sind jedoch auch andere Palladiumkatalysatoren, wie Palladium-Bariumsulfat oder Palladium-Bariumkarbonat, verwendbar.
Der Katalysator wird zweckmäßig durch Schütteln des Katalysator-Lösungsmittel-Gemisches in Gegenwart oder Abwesenheit eines Alkalihydroxyds mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme vorreduziert. Nach Zugabe des in 4- und 6-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroids, das zweckmäßig im gleichen Lösungsmittel gelöst ist, schüttelt man mit Wasserstoff, bis zwischen o,9 und etwa 1,2 Mol Wasserstoff je Mol des Ausgangssteroids aufgenommen worden sind. Die selektive Reduktion verläuft sehr rasch. In gewissen Fällen erhIlt man das gewünschte Produkt auch in. hohen Ausbeuten, wenn man den Katalysator nicht vorreduziert. Der Wasserstoff wird zweckmäßig bei etwa Zimmertemperatur oder bei niedrigeren oder höheren Temperaturen mit einem absoluten Druck von etwa i bis 1,5 Atmosphären zugeführt, d. h. mit einem Druck, der gleich oder 0,5 Atmosphären höher ist als der gewöhnliche Druck, doch kann man gewünschtenfalls bei niedrigerem oder beträchtlich höherem Druck arbeiten. Die Bewegung der Mischung kann z. B. durch Schütteln oder Rühren erfolgen. In der Regel wird die 6-ständige Doppelbindung auch- in Gegenwart leicht reduzierbarer Gruppen oder weiterer ungesättigter Bindungen, außer der 4-ständigen Doppelbindung und der 3-ständigen Ketogruppe, selektiv reduziert. So wird z. B. im 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on nur die 6-ständige Doppelbindung reduziert, während die 4-ständige Doppelbindung und die 3-ständige Ketogruppe sowie die 22-ständige Doppelbindung nicht angegriffen werden. Falls das Ausgangssteroid eine weitere Gruppe oder Doppelbindung enthält, die leichter reduzierbar ist als die 6-ständige Doppelbindung, so arbeitet man zweckmäßig mit einer zu deren Reduktion erforderlichen zusätzlichen Wasserstoffmenge.
Nach Beendigung der Reaktion filtriert man vom Katalysator ab, säuert das Filtrat, .z.. B. mit Essigsäure, an, falls ein Alkalihydroxyd mitverwendet wurde, trennt die Lösung vom gebildeten unlöslichen Salz durch Filtrieren ab und destilliert das Lösungsmittel ab, wobei man das Rohprodukt in annähernd theoretischer Ausbeute erhält. Dieses läßt sich durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder z. B. durch chromatographische Adsorption weiter iemigen, doch sind derartige Methoden zur Erzielung hoher Ausbeuten an reinem Produkt nicht erforderlich. Als Ausgangsmaterial für nachfolgende Reaktionen besitzt das Rohprodukt häufig schon einen ausreichenden Reinheitsgrad.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel i Zu einer Lösung aus 1,4g Kaliumhydroxyd (analysenrein, 850/,) in 21 wasserfreiem Methanol gibt man in einer zylindrischen Flasche von 9,5 1 Inhalt eine Suspension aus 2 g 5°/oigem Palladium-Kohle-Katalysator in 8oo cm3 wasserfreiem Methanol. Unter kräftigem Rühren leitet man zur Reduktion des Katalysators unter einem Druck von i bis 1,5 at Wasserstoff ein. Dann wird eine warme Lösung aus 25g 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on (W e t t er und D i m r o th, Ber. d. dtsch. chem. Ges., Bd. 7o, 1937, S. 1665) vom Schmelzpunkt io7 bis 1o9° in 950 cm3 Methanol zugesetzt und unter einem Druck von etwa i bis 1,5 at unter kräftigem Rühren mit i bis i,i Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Die Reaktion verläuft sehr rasch. Wenn die selektive Reduktion beendigt ist, filtriert man vom Katalysator ab, säuert mit 2 cm3 Essigsäure an und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der feste Rückstand entspricht nahezu der theoretischen Menge. Er enthält, wie durch Ultraviolettabsorptionsanalyse feststellbar ist, 85 °/o des gewünschten 4; 22-Ergostadien-3-ons und nur Spuren des Ausgangsmaterials. Er wird mit 135 cm3 heißem Äthylacetat extrahiert. Das unlösliche Kaliumacetat wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat abgekühlt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird auf dem Filter gesammelt und zweimal aus je 30 cm3 Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute an reinem 4, 22-Ergostadien-3-on vom Schmelzpunkt 128 bis z32°, f_a]ö -f- 43° (in Chloroform) beträgt z7,5 g, entsprechend 7o °/o der Theorie. Die Infrarotabsorptionsspektra entsprechen der Struktur dieser Verbindung, da sie die Anwesenheit einer zueinander in Konjugation befindlichen Ketogruppe und Doppelbindung und die Abwesenheit einer Hydroxylgruppe bestätigen.

Analyse für C2aH"0:

berechnet .... C 84,79, H 1z,17;

gefunden .... C 85,04, H 11,04.

Beispiel 2 In einen Hydrierapparat nach Parr (vgl. Organic Synthesis, Coll. Vol. I, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., NewYork,1948, S.66), der mit einem Hilfsquecksilbermanometer ausgerüstet ist, gibt man eine Suspension aus 8o mg 5°/oigem Palladium-Kohle-Katalysator in 12o cm3 wasserfreiem Methanol, das io mg Kaliumhydroxyd (analysenrein, 85 °/o) enthält und schüttelt zur Reduktion des Katalysators mit Wasserstoff bei einem Druck von i bis 2 at. Dann setzt man eine Lösung aus i g (2,54 X 1o-3 M01) 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on in 30 cm3 heißem, wasserfreiem Methanol zu. Man läßt auf Zimmertemperatur abkühlen und schüttelt dann mit Wasserstoff unter einem Druck von i bis 2 at, bis 2,54 X 1o-3 Mol Wasserstoff verbraucht sind. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit o,5 cm3 Eisessig angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende feste Rückstand, der annähernd der theoretischen Menge entspricht, wird mit Äther extrahiert und das unlösliche Kaliumacetat abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibt ein Rückstand, der So °/0 4, 22-Ergostadien-3-on enthält, wie durch Ultraviolettspektra'_analyse festgestellt wurde. Das Rohprodukt wird in Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve Ba) gelöst und an einer chromatographischen Säure, die synthetisches Magnesiumsilikat enthält, adsorbiert. Die Elution mit einer Lösung aus 10/, Aceton in »Skellysolve Ba ergibt eine 73°/oige Ausbeute an 98 °/o reinem 4, 22-Ergostadien-3-on, dessen Reinheitsgrad durch Ultraviolettabsorptionsanalyse bestimmt werden kann. Beispiel 3 Unter Verwendung der gleichen Apparatur und allgemeinen Arbeitsweise wie im Beispiel?, aber in Abwesenheit von Kaliumhydroxyd, werden 0,5 9 (z,27 X 1o-3 M01) 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on, gelöst in 150 cm3 Äthylacetat, selektiv mit etwa 1,2 Moläquivalenten Wasserstoff in Gegenwart von 2 g 0,1°/oigemn Palladium-Kohle-Katalysator umgesetzt. Die Menge des erhaltenen Rohproduktes entspricht annähernd der theoretischen Menge und enthält, wie durch Ultraviolettabsorptionsanalyse festgestellt wurde, 73 % des gewünschten 4, 22-Ergostadien-3-ons und kein Ausgangstrien. Es wird wie in den vorangehenden Beispielen durch Umkristallisieren oder chromatographisch gereinigt. Beispiel 4 Nach der gleichen allgemeinen Arbeitsweise wie im Beispiel 2, .aber in Abwesenheit von Kaliumhydroxyd, werden 2,5 g (6,35 X z0-3 Mol) 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on, gelöst in 150 cm3 Äthylacetat, mit etwa i Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von o,i g 5°/oigem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Das in beinahe theoretischer Menge anfallende Rohprodukt enthält nach der Ultraviolettabsorptionsanalyse 71 °/o des gewünschten 4, 22-Ergostadien-3-ons und 4 °/o des Ausgangstriens. Das Dien wird durch Umkristallisieren oder chromatographisch wie in den vorangehenden Beispielen gereinigt. Beispiel 5 Unter Verwendung der Apparatur und der Arbeitsweise des Beispiels 2 wird eine Lösung aus x g (2,54 X 1o-3 M01) 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on in ioo cm3 Methanol, ioo cm3 Dioxan und o,15 g Kaliumhydroxyd mit etwa i Mol-äquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 0,05 g eines 5°/oigen Palladium-Kohle-Katalysators selektiv hydriert. Das in nahezu theoretischer Menge anfallende Rohprodukt enthält 75 °/0 4, 22-Ergostadien-3-on und io °/o des Ausgangstriens. Durch Umkristallisieren oder chromatographische Adsorption erhält man, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, das reine Dien. Beispiel 6 Man arbeitet wie im Beispiel 2 und verwendet eine Lösung aus 5 g 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on in einer Mischung aus ioo em3 Methanol und ioo cm3Dioxan, die etwa o,i5 g Kaliumhydroxyd enthält. Man reduziert mit i Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von o,18 g 5 °/oigem Palladium-Kohle-Katalysator. Das in etwa der theoretischen Menge anfallende Rohprodukt enthält 82,5 °/0 4, 22-Ergostadien-3-on und ii 0/a des Ausgangstriens. Die Reinigung erfolgt wie in den vorangehenden Beispielen. Beispiel 7 Man arbeitet, wie im Beispie12 beschrieben, und reduziert selektiv eine Lösung aus x g 4, 6, 22-Ergostatrien in Zoo cm3 Methanol mit i Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 80m9 5°/oigem Palladium-Kohle-Katalysator. Das in annähernd theoretischer Ausbeute anfallende Rohprodukt enthält, wie die Ultraviolettspektralanalyse zeigt, 650J, 4, 22-Ergostadien-3-on und 6,5 °/o des Ausgangstriens. Durch Umkristallisieren oder Chromatographie erhält man das reine Produkt. Beispiel 8 Nach der Arbeitsweise des Beispiels 7 erhält man unter Zusatz verschiedener Basen in wechselnder Menge folgende Ergebnisse :Mit 8o mg Kaliumhydroxyd enthält das Rohprodukt 760/, 4, 22-Ergostadien-3-on und 9,8"/, 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on; mit 2o mg Natriumhydroxyd enthält das Rohprodukt 76,70/0 des Diens und 5,6_°/o Trien; mit 8o mg Natriumhydroxyd enthält das Rohprodukt 76,5 °/o Dien und 2,7 °/o Trien. Erhöht man die Menge des Natriumhydroxyds auf i4o mg, so erhält man ein Rohprodukt, das 73 °/o Dien und 4,2 0/a Trien enthält. In allen Fällen entspricht die Ausbeute an Rohprodukt etwa der theoretischen. Die Reinigung der Rohprodukte erfolgt wie in den vorangehenden Beispielen.
Beispiel 9 Nach der Arbeitsweise des Beispiels i wird das 4, 6-Androstadien-I7-ol-3-on (Wettstein , Helv. Chim. Acta, Bd. 23, 1940, S. 388), gelöst in Kaliumhydroxyd enthaltendem Methanol, mit Wasserstoff in Gegenwart von 5°/@gem Palladium-Kohle-Katalysator selektiv hydriert, wobei man in hoher Ausbeute Testosteron erhält. Beispiel io Eine Lösung aus 4, 6-Androstadien-i7-ol-3-on-acetat (Wettstein, Helv.Chim.Acta, Bd.23, 1940, S.388; Meystre und Wettstein, Experientia, Bd. 2, 1946, S. 408) in Äthylacetat wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5°/oigen Palladium-Kohle-Katalysators selektiv hydriert. Man erhält Testosteronacetet in hoher Ausbeute. Beispiel ix Man arbeitet, wie im Beispiel i beschrieben, und reduziert die 6-ständige Doppelbindung des 4, 6-Pregnadien-3, 2o-dions (Wettstein, Helv. Chim. Acta, Bd.23, 1940, S.388; Meystre und Wettstein, Experientiä, Bd. 2, 1946, S. 408) selektiv, wobei man Progesteron in hoher Ausbeute erhält. Beispiel 12 4, 6-Pregnadien-2I-o1-3, 2o-didn (Wettstein, Helv. Chim. Acta, Bd. 23, 1940, S. 388; Meystre und Wettstein, Experientia, Bd. 2, 1946, S.408), wird nach dem Verfahren des Beispiels i in ausgezeichneter Ausbeute zum 4-Pregnen-2i-ol-3, 2o-dion (Desoxycortieosteron) reduziert. Beispiel 13 Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wird die 6-ständige Doppelbindung des 4, 6-Pregnadien-2i-ol-3, 2o-dion-acetats -(Wettstein, Helv. Chim. Acta, Bd.23, 1940, S.388; Meystre und Wettstein, Experientia, Bd. 2, 1946, S.408) selektiv reduziert, wobei man in hoher Ausbeute das 4-Pregnen-2i-ol-3, 2o-dion-acetat erhält. Beispiel 14 Nach dem Verfahren des Beispiels i wird die .6-ständige Doppelbindung des 4, 6-Pregnadien-I7a, 21-diol-3, ii, 2o-trions (Mattox und Kendall, Journ. Biol. Chem., Bd. 188, 1954 S. 287) selektiv reduziert. Man erhält das 4-Pregnen-i7a, ai-diol-3, ii, 2o-trion in ausgezeichneter Ausbeute. Beispiel 15 Durch selektive Reduktion der 6-ständigen Doppelbindungdes4, 6-Pregnadien-i7a, 2i-diol-3,ir,2o-trion-2i-acetats erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 2 das 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-tron-2i-acetat in hoher Ausbeute. Beispiel 16 '6-Dehydrocholestenon (Z. Physiol. Chem., Bd. 245, 1936, S. 8o) wird nach dem Verfahren des Beispiels i in hoher Ausbeute selektiv zum Cholestenon hydriert.-Beispiel 17 Nach dem Verfahren des Beispiels i hydriert man die 6-ständige Doppelbindung des 4, 6-Pregnadieniia - 0l - 3, 2o - dions (USA.-Patentschrift 26o2769) selektiv in hoher Ausbeute zum iia-Oxyprogesteron. Beispiel i8 4, b-Pregnadien-iia-ol-3, 2o-dion-ii-acetat (USA.-Patentschtift 2 6o2 769) wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 selektiv in hoher Ausbeute zum iia-Acetoxyprogesteron hydriert.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden durch selektive Reduktion der 6(7)-ständigen Doppelbindung von in 4- und 6-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators derb. Gruppe des Periodischen Systems und eines Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 4- und 6-Stellung ungesättigtes 3-Ketosteroid in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkahmetallhydroxyds mit etwa o,9 bis 1,2 Mol Wasserstoff behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man einen vorreduzierten Palladiumkatalysator verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daB man 4, 6, 22-Ergostatrien-3-on, 4, 6-Androstadien-I7-ol-3=on, 4, 6-Pregnadieni7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion, 6-Dehydrocholesten-3-on oder 4, 6-Pregnadien-iia-01-3, 2o-dion als Ausgangsverbindungen verwendet.