DE930211C

DE930211C - Verfahren zur Herstellung von Purinen und Purinderivaten

Info

Publication number: DE930211C
Application number: DEF8911A
Authority: DE
Inventors: F Gottwalt Dr Fischer; Wilhelm Paul Dipl-Chem Neumann; Josef Dr Roch
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1952-04-27
Filing date: 1952-04-27
Publication date: 1955-07-11

Description

Verfahren zur Herstellung von Purinen und Purinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Purinen.
Es wurde gefunden, daß man Purine herstellen kann, wenn man 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-CO-NHZ umsetzt. In der obigen Formel bedeutet R Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl- oder Arakylrest oder eine Aminogruppe.
Als Beispiel für derartige Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel, welche mit der 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) umgesetzt werden können, seien unter anderem folgende erwähnt Formamid bzw. Ammoniumformiat, Acetamid, Benzamid, Harnstoff usw. Beim Verschmelzen von 5-Aminouracil-sulfonsäure-(q.) mit Harnstoff wild auf diese Weise Harnsäure erhalten. In analoger Weise erhält man durch Erhitzen der 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) mit Formamid Xanthin; mit Acetamid 8-Methylxanthin; mit Benzamid 8-Phenylxarithin; mit anderen Säureamiden die in 8-Stellung entsprechend alkylierten, arylierten oder aralkylierten Xanthine. Die Bildung des Imidazolringes bei der erfindungsgemäßen Umsetzung setzt eine Abspaltung der Sulfonsäuregruppe als Sulfit voraus. Die Umsetzung mit z. B. Harnstoff verläuft etwa nach folgendem Schema: Tatsächlich erfolgt die Abspaltung der Sulfonsäuregruppe in Form von Sulfit (z. B. bei der Harnstoffschmelze) bzw. von Schwefelwasserstoff (beim Erhitzen mit Formamid).
Die Erfindung soll jedoch durch keinerlei derartige theoretische Erörterungen beschränkt werden.
Man kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auch von einer ein- oder mehrfach alkylierten 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) ausgehen. Man kann aber auch die Alkylierung erst nach erfolgter Bildung des Purinringes vornehmen.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) kann beispielsweise nach dem Verfahren des Patentes 927 631 hergestellt werden.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich geworden, Purine und Purinderivate auf einfache Weise herzustellen. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel x Harnsäure aus 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) 0,x Mol (2o,7 g) feinkristalline, trockene 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) wird in einem Kolben mit xoo g Harnstoff gemischt und 30 Minuten lang auf 19o bis 2oo° erhitzt (Ölbad Zoo bis 21o°). Die Sulfonsäure löst sich alsbald nach dem Schmelzen des Harnstoffs; von etwa 16o° an zersetzt sich der Harnstoff in bekannter Weise unter Ammoniak- und Kohlendioxydentwicklung. Nach wenigen Minuten beginnt die Abscheidung von Ammoniumurat aus der gasenden Schmelze.
Wenn dem Kolben ein Ableitungsrohr aufgesetzt wird, so beobachtet man, daß zu Beginn der Reaktion sich in kleiner Menge ein orangerotes Sublimat bildet, das dann von viel Ammoniumcarbonat und -carbaminat überdeckt wird. Im Sublimat ist auch Ammoniumsulfit nachzuweisen, das Hauptprodukt aus dem Sulfonsäurerest der Ausgangssubstanz. In der Schmelze finden sich nach der Umsetzung nur sehr wenig Sulfationen.
Nach Abbruch der Erhitzung wird die Schmelze noch heiß mit Zoo ccm Wasser versetzt und warm abgesaugt. Dadurch gelingt in einfachster Weise die Abtrennung der gebildeten Harnsäure als schwerlösliches, primäres Ammoniumsalz, von der aus dem Harnstoff mitentstandenen Cyanursäure. Der ockergelbe Niederschlag wird auf der Nutsche noch viermal mit wenig kochendem Wasser nachgewaschen. Er wiegt dann 17 bis 18 g.
Zur Gewinnung der Harnsäure wird das Ammoniumurat in Zoo ccm Wasser aufgeschlämmt und in der Siedehitze durch Zugabe der eben erforderlichen Menge Natronlauge gelöst. Nach Entfärbung der schwach rotgelben Lösung mit Tierkohle wird die Harnsäure durch Salzsäure in der Hitze noch gelblich, jedoch schon einheitlich in gezackten Blättchen ausgefällt. Erhalten werden 15 bis 15,5 g, im Durchschnitt entsprechend go °/o der theoretischen Ausbeute. Nach einer zweiten Umfällung scheidet sich die Harnsäure in mikroskopischen, farblosen, rechteckigen Täfelchen ab, wie sie für die sehr reine Säure charakteristisch sind.

Analyse: C.,H403N4 (168,z),

berechnet: C 35,72 %, H 2,40 °/o, N 3333 °/o,

gefunden: 3593 °/o, 2,x7 %, 332%.

Die synthetische Harnsäure wurde durch die bekannten Reaktionen mit einem Kontrollpräparat verglichen, außerdem zu Allantoin oxydiert (erhalten 0,4 g aus 0,5 g), das ebenfalls in allen Eigenschaften mit einem Kontrollpräparat übereinstimmte. Eine sichere Identifizierung ergab auch die Messung des U. V.-Absorptions-Spektrums.
Die Ausbeute an Harnsäure bleibt gleich, wenn die Schmelze in einer Atmosphäre aus reinem Stickstoff ausgeführt wird.
Beispiel 2 Xanthin aus 5-Aninouracil-sulfonsäure-(4) 0,x Mol (20,7 g) 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) wird in einem Kolben mit 6o ccm Formamid auf 2oo° erhitzt (Ölbad 21o°) und 40 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Bei 12o° ist die Sulfonsäure gelöst, von etwa 17o° an beginnt die Zersetzung des Formamids. Mit den Dämpfen und Gasen entweicht auch Schwefelwasserstoff als Produkt der Reduktion der Sulfonsäuregruppe. Nach beendeter Umsetzung sind in der Reaktionsmischung höchstens 1o °/o des Schwefels der Ausgangssubstanz als Sulfationen nachzuweisen.
Bald nach Erhitzung auf die Höchsttemperatur beginnt die Abscheidung von Xanthin aus dem Reaktionsgemisch. Bei Abbruch der Umsetzung ist etwa ein Drittel des Formamids zersetzt bzw. abdestilliert. Führt man die Verkochung unter reinem Stickstoff aus, so treten die braunen Zersetzungsprodukte des Formamids nicht auf. Die Xanthinbildung bleibt unverändert.
Nach 2- bis 3stündigem Stehenlassen der erkalteten Mischung wird das abgeschiedene Xanthin abgesaugt und mit wenig heißem Wasser gewaschen. Die Nachfällung, die sich aus der Formamidmutterlauge nach längerer Zeit abscheidet, enthält nur sehr wenig Xanthin. Die Reinigung des hellbraunen Xanthinniederschlages (13 bis 14 g) erfolgt durch Lösen in kochendem Wasser mit der eben zureichenden Menge Lauge, Behandlung mit Tierkohle und Fällung in der Hitze mit Essigsäure. Der Niederschlag ist schon einheitlich und besteht aus mikroskopischen, wetzsteinförmigen Kristallen. Erhalten werden ii bis 12 g, entsprechend 75 bis 8o % der theoretischen Ausbeute. Nach nochmaliger Umfällung ist das Xanthin analysenrein und scheidet sich in farblosen Plättchen aus.

Analyse: CSH402N4 (152,1),

berechnet: C 39,48 0/0, H 2,65 0/0,N 36,84'/0,

`gefunden: 39,i3010, 2,81%, 35,760/0.

Das synthetische Xanthin zeigte die Farbreaktion nach Thomas und unterschied sich von einem zum Vergleich herangezogenen Präparat in keiner Weise. Auch sein U.V.-Absorptions-Spektrum stimmte überein.
Zur weiteren Identifizierung wurde das synthetische Produkt mit Diazomethan oder Dimethylsulfat zu Coffein methyliert. Nach Reinigung durch Kristallisation aus Äthanol und Sublimation i. V. schmolz die Trimethylverbindung bei 232°.
Mischschmp. mit Coffein (Merck) vom F. = 232° unverändert.

Analyse: C,H1,02N4 (194,2),

berechnet: C 49,44 0/0, H 5,I9 0/0, N 28,86 0/0,

gefunden: 49,66%, 5,41%, 29,20%.

Beispiel 3 8-Methyl-xanthin aus 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) 8,3 g (0,04 Mol) 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) werden mit 40 g Acetamid 30 Minuten auf 2oo° erhitzt. Nach Zugabe von Wasser zu der noch warmen Schmelze scheidet sich das kristalline Reaktionsprodukt aus (8o % der theoretischen Ausbeute). Durch Umfällung mit Ammoniak/Eisessig (Tierkohle) gewinnt man 5,2 g 8-Methyl-xanthin in farblosen Prismen.

Analyse: C,Hfi02N4 (166,i),

berechnet-. C 43,37 0/0, H 3,64 %,

gefunden: 42,78%, 4,=2%-

In gleicher Weise läßt sich durch Verschmelzen mit Benzamid 8-Phenyl-xanthin gewinnen (Ausbeute 7o % der theoretischen Ausbeute).
Beispiel 4 8-Äthyl-xanthin aus 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) 8,3 g (0,04 M01) Sulfonsäure werden mit 5o g Propionamid i Stunde auf 21o° erhitzt. Die Schmelze wird noch heiß mit Wasser versetzt, der kristalline Rückstand (75 % der theoretischen Ausbeute) in Ammoniak gelöst (Tierkohle) und mit Säure gefällt. Man erhält 4,5 g 8-Äthyl-xanthin in farblosen prismatischen Nadeln.

Analyse: C,H802N4 (18o,i),

berechnet: C 46,68 0/0, H 3,92 0/0,

gefunden: 46,24 0/0, 4, =O 0l o.

Beispiel 5 8-Undecyl-xanthin aus 5-Aminouracil.-sulfonsäure-(4) i g Laurinsäureamid wird mit 0,3 g Sulfonsäure i Stunde auf 2oo° erhitzt. Nach 3fachem Auskochen mit Äthanol hinterbleiben 0,3 g Substanz, die durch Auflösen in n-Natronlauge und Fällen mit Säure gereinigt wurde. Amorphe, farblose Flocken, die in Wasser äußerst schwer löslich sind. Die Substanz ließ sich nicht bis zur Analysenreinheit reinigen. Sie zersetzt sich über 35o° allmählich, ohne zu schmelzen. Beispiel 6 8-Phenyl-xanthin aus 5 .Aminouracil-sulfonsäure-(4) 4,2 g Sulfonsäure (o,o2 Mol) werden mit 2o g Benzamid 2 Stunden auf 2oo° erhitzt. Die zu einem Kristallkuchen erstarrte Schmelze wird 4fach mit Äthanol ausgekocht. Der Rückstand wird zur weiteren Reinigung zunächst mit wenig konzentrierter Salzsäure erhitzt, dann mit Ammoniak (Tierkohle) und Essigsäure umgefällt (7o % der theoretischen Ausbeute). Nach nochmaliger Umfällung erhält man lange farblose Prismen, die sich bei 295°, ohne zu schmelzen, zersetzen.

Analyse: C11 H802 N4 + 1/2, H20 (237,2),

berechnet: C 55,75 0/0, H 3,82 0/0,

gefunden: 55,82 %, 4,54 %

Beispiel 7 8-Benzyl-xanthin aus 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) 4,2 g (o,o2 Mol) Sulfonsäure werden 3 Stunden mit 30 g Phenylacetamid auf 21o° erhitzt. Die erkaltete, erstarrte Schmelze wird 3fach mit Äthanol ausgekocht, der Rückstand mit der eben zureichenden Menge o;i n-\Tatronlauge gelöst. Nach Behandlung mit Tierkohle in der Hitze wird heiß durch Säure gefällt. Nach Wiederholung der Reinigung erhält man farblose Prismen, die sich ab 27o°, ohne scharf zu schmelzen, zersetzen.

Analyse: C12HII02N4 (242,2),

berechnet: C 59,5o0/" H 4,160/" N 23,130/"

gefunden: 22,800/,.

Beispiel 8 8-Styryl-xanthin aus 5-Aminouracil-sulfonsäure-(4) In die Schmelze von 4 g Zimtsäureamid werden bei 2oo° 1,2 g Sulfonsäure eingetragen, und das Gemisch wird 9o Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Nach 4maligem Auskochen der erstarrten Schmelze mit Äthanol, Lösen des Rückstandes in Natriumcarbonat (Tierkohle) und Fällen mit Essigsäure erhält man farblose mikroskopische Prismen, die zu Büscheln vereinigt sind. Sie zersetzen sich über 32o° allmählich, ohne zu schmelzen.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Purinen und Purinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Aminouracil-sulfonsäure-(¢), die ein- oder mehrfach alkyliert sein kann, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R- CO -NHZ oder diese unter den Umsetzungsbedingungen liefernden Stoffen erhitzt, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder eine Aminogruppe bedeutet, und die erhaltenen Purinabkömmlinge gegebenenfalls anschließend alkyliert.