DE906367C

DE906367C - Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirkender Stoffe

Info

Publication number: DE906367C
Application number: DEP50164A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Kuehnhold
Original assignee: BRAUNSCHWEIGER GES fur ANGEWA
Current assignee: BRAUNSCHWEIGER GES fur ANGEWA
Priority date: 1949-07-27
Filing date: 1949-07-27
Publication date: 1954-03-11

Description

Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirkender Stoffe Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung antibiotisch oder antitoxigen wirkender Stoffe aus organischen, in der Natur vorkommenden Stoffen oder organischen, insbesondere optisch aktiven Verbindungen.
Die Erfindung besteht darin, daß die Ausgangssubstanz bzw. ihre Lösung mit großer Geschwindigkeit von ihrer normalen, z. B. Raumtemperatur, auf eine höher liegende Temperatur erhitzt wird (Steilaufheizung), worauf der zu behandelnde Stoff gegebenenfalls bei der erreichten Höchsttemperatur kurzzeitig gehalten (Verweilzeit) und im Anschluß an die Steilaufheizung oder Verweilzeit zweckmäßig schnell gekühlt wird.
Das neue Verfahren mit seinen weiteren Merkmalen und die damit gewonnenen Versuchsergebnisse sollen am Beispiel des Traubenzuckers geschildert werden. Die Übertragung dieser Ergebnisse auf andere Substanzen, z. B. andere Kohlehydrate oder Eiweißstoffe ist dann für den Fachmann leicht möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Temperaturbehandlung mit einer sehr hoch (in einer später zu erläuternden Größenordnung) liegenden Aufheizgeschwindigkeit, d. h. der Geschwindigkeit, mit der die Substanz von der Ausgangstemperatur auf die Behandlungstemperatur aufgeheizt wird.
Die Temperatur, auf die aufgeheizt werden muß, soll oberhalb etwa 750 C liegen, unter Umständen auch oberhalb ; I00° C. Die erreichte Temperatur soll nur wenige Sekunden auf die Substanz einwirken. Diese Einwirkungsdauer soll Verweilzeit genannt werden. Sie muß im allgemeinen kleiner als 10 Sekunden sein. Das Ende der Temperaturbehandlung wird vorzugsweise durch eine schnelle Rückkühlung bestimmt.
Zunächst sei der erfindungsgemäße Effekt bei einer i0loigen Traubenzuckerlösung geschildert. Die behandelte Lösung entspricht einem bekannten synthetischen Nährboden für Bact. coli mit I °/o Traubenzucker. Eine solche Lösung enthält außer dem Traubenzucker geringe Zusätze anorganischer Salze. Sie wird mit etwa I00° C/sec auf eine Temperatur von etwa 850 C aufgeheizt, etwa 5 Sekunden auf dieser Temperatur belassen und dann schnell wieder auf etwa Raumtemperatur rückgekühlt. Nach dieser Behandlung wird die Lösung mit einer Reinkultur eines Keimes (bei dem Versuch: Bact. coli) beimpft und das Verhalten dieses Keimes durch Messung der Keimzahl in Abhängigkeit von der Zeit bestimmt. Als Kontrolle wird die Lösung unbehandelt in der gleichen Weise beimpft und ebenfalls das Wachstum durch Keimzählung bestimmt. Das Ergebnis des beschriebenen Versuchs ist in der Fig. I dargestellt. Als Ordinate ist die Keimzahl je Kubikzentimeter in logarithmischem Maßstab aufgetragen, als Abszisse die Zeit in Stunden nach der Beimpfung der Lösungen.
Die Kurve I zeigt das normale Wachstum in der unbehandelten Lösung, die Kurve 2 das Verhalten der Keime in der behandelten Lösung. Die Darstellung zeigt die durch die Behandlung der Traubenzuckerlösung erreichte Wirkung.
Sehr wesentlich für die günstigste Umwandlung der zu behandelnden Substanz, in dem gewählten Beispiel also Traubenzucker, ist die Feststellung der notwendigen bzw. optimalen Aufheizgeschwindigkeit, vor allem auch in Abhängigkeit von der zu behandelnden Konzentration. Diese Feststellung kann durch einige einfache Versuchsreihen für jede Substanz getroffen werden, indem verschieden konzentrierte Lösungen mit verschiedenen Aufheizgeschwindigkeiten und gegebenenfalls veränderten Verweilzeiten behandelt und die entstandenen Wirkungen auf die Keime verglichen werden.
Eine wesentliche Steigerung der bakteriostatischen bzw. bakteriziden Wirkung kann man in vielen Fällen erreichen, wenn man die Lösung der Substanz mehrmals hintereinander dem erfindungsgemäßen Steilaufheizvorgang unterwirft, wobei es nicht immer notwendig ist, die Substanz zwischen den einzelnen Durchläufen jeweils wieder auf die Ausgangstemperatur abzukühlen, sondern es genügt unter Umständen, sie auf ein bestimmtes Maß abzukühlen, um sie dann wieder auf die Behandlungstemperatur mit der vorgeschriebenen Aufheizgeschwindigkeit aufzuheizen. Bei den beobachteten Wirkungen lag es nahe, an durch die erfindungsgemäße Behandlung bewirkte Umlagerungen (Isomerien) zu denken. Die durchgeführten Messungen des Polarisationswinkels vor und nach der Behandlung haben gezeigt, daß solche Umlagerungen bei der Behandlung jedenfalls stattfinden. Sie konnten nicht nur bei dem in der bisherigen Beschreibung als Beispiel gewählten Traubenzucker, sondern auch bei anderen Substanzen, z. B. Milchzucker, festgestellt werden. Auch die erwähnte Steigerung des Effektes durch wiederholte Behandlung ließ sich in einer Zunahme der Änderung des Polarisationswinkels feststellen.
Ebenso wie es durch das erfindungsgemäße Verfahren gelingt, aus Kohlehydraten Blockierungsstoffe für kohlehydratspaltende Fermente zu bilden, z. B. die oben ausführlich behandelte Umwandlung des Traubenzuckers, kann man auch Eiweißverbindungen und ihre Bausteine sowie Lipoide einer entsprechenden Behandlung unterziehen, um aus ihnen Blockierungsstoffe für die entsprechenden Fermente zu erzeugen. Die Behandlungsbedingungen sind hier im großen und ganzen dieselben.
Auch die Vereinigung mehrerer verschiedener durch das erfindungsgemäße Verfahren durch gemeinsame oder Einzelbehandlung erzeugter Substanzen ist ohne weiteres möglich. So wurde beispielsweise ein kombinierter Nährboden für Tuberkelbazillen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt und dann mit Tuberkelbazillen beimpft. Im Gegensatz zum unbehandelten Nährboden war ein Rückgang des Bakterienwachstums deutlich feststellbar.
Bei der therapeutischen Anwendung der durch die erfindungsgemäße Behandlung von Traubenzucker gewonnenen Modifikation konnten recht gute Erfolge erzielt werden, auch in Fällen, wo in vitro in eiweißhaltigen Nährlösungen keine oder keine erhebliche bakteriostatische Wirkung beobachtet werden konnte. Dies läßt darauf schließ'en, daß bestimmte toxische Wirkungen durch Blockierung des oder der verantwortlichen Fermente ausgeschaltet werden können. Es ist also denkbar, daß durch Blockierung bestimmter Fermente die krankheitserregende toxigene Wirkung ausgeschaltet wird, ohne daß der Keim als solcher direkt geschädigt wird. Man könnte in diesem Falle von einer antitoxigenen Wirkung sprechen.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich sehr einfach durchführen, indem man die zu behandelnde Substanz bzw. ihre Lösung durch ein Heizsystem hindurchlaufen läßt, das die Forderung der Erfindung bezüglich der Aufheizgeschwindigkeit erfüllt.
Die Bedingungen, denen diese Aufheizgeschwindigkeit zu gehorchen hat, sind bereits den vorstehenden Ausführungen zu entnehmen und vom Erfinder an anderer Stelle beschrieben und definiert.
Es ist in jedem Fall notwendig, die Aufheizung der behandelten Substanz über einen bestimmten Temperaturintervall von beispielsweise wenigstens 300 C mit den angegebenen Aufheizgeschwindigkeiten zu bewirken, die wenigstens in der Nähe von 1000 C/sec, aber auch bei mehreren 100 bis zu IoooO C/sec liegen können. Im wesentlichen kommen alle Aufheizsysteme, die mit Wärmezufuhr von außen her, z. B. durch elektrische Beheizung, arbeiten, darauf hinaus, daß zur Erreichung der verlangten hohen Aufheizgeschwindigkeit, für die das Verhältnis der zugeführten Heizleistung zum Volumen des Heizraumes bestimmend ist, die Wärmeübergangsfläche des Heizraumes im Verhältnis zur beheizten Fläche möglichst klein gemacht wird. Man hat also große beheizte Flächen zu benutzen und die Wärme durch kleine Flächen (kleinen Heizraumdurchmesser, z. B. Kapillaren) abzunehmen.
Ein anschließendes, zweckmäßig isoliertes oder sogar ebenfalls beheiztes Leitungsstück von zweckentsprechender Länge und zweckentsprechendem Querschnitt kann sich anschließen. Dieses Leitungsstück hat nur die Aufgabe, die Behandlungsflüssigkeit für eine solche Zeit auf der erreichten Temperatur zu halten, die von der Flüssigkeit zum Durchfließen dieses Leitungsstückes gebraucht wird. Hier kann gleichzeitig eine Temperaturmeßvorrichtung angeordnet sein, durch die der Grad der Erhitzung, die Fließgeschwindigkeit und weitere Verfahrensbedingungen selbsttätig gesteuert werden können. Anschließend gelangt die Flüssigkeit dann in eine Kühlvorrichtung von zweckentsprechender Bauart, in der die Behandlungsflüssigkeit mit der erforderlichen Schnelligkeit und um den notwendigen Betrag wieder zurückgekühlt wird. Andererseits kann die Aufheizung auch in einem hoch- bzw. ultrahochfrequenten elektromagnetischen Wechsel feld vorgenommen werden.
Die Vorteile einer solchen Hochfrequenzerhitzung sind so allgemein bekannt, daß sie hier nicht im besonderen auseinandergesetzt zu werden brauchen; sie ermöglicht vor allem auch bei Substanzen schlechter Wärmeleitfähigkeit die Aufheizung mit den erfindungsgemäßen Effekten durchzuführen.
Die Hochfrequenzerhitzung ist darüber hinaus noch vorteilhaft, wenn die Substanz nicht im Durchlauf, sondern in geschlossenen Gefäßen aus isolierendem Material, z. B. Glasampullen, behandelt werden soll. Zweckmäßig ist es dann, diese Gefäße in einem Hochfrequenzfeld (Spulen- oder Kondensatorfeld) mit so hoher Tourenzahl rotieren zu lassen, daß die eingefüllte Flüssigkeitsmenge als dünner Film an der Glaswand haftet. Da die Hochfrequenzleistung nur für die Dauer von größenordnungsmäßig 0,1 Sekunden benötigt wird, ist man nicht gezwungen, den Generator für Dauerbetrieb auszulegen, sondern kann einen Generator mit wesentlich kleineren Senderöhren im bekannten Hochtastbetrieb verwenden, so daß der Aufbau des notwendigen Generators wesentlich vereinfacht und verbilligt wird.
Die erforderliche Rückkühlung nach dem Aufheizvorgang ergibt sich dann in diesem Falle sehr einfach, da die Gefäßwandung bei einem Material geringer Hochfrequenzverluste, z. B. Glas, während der kurzen Behandlung kalt bleibt und deshalb in der Lage ist, die der Flüssigkeit zugeführte Wärmemenge wieder aufzunehmen, so daß die Flüssigkeitstemperatur schnell um einen großen Betrag herabgesetzt wird.
Eine weitere Abkühlung der Flüssigkeit auf eine niedere Temperatur kann dann von außen her erfolgen.
Außer der Herstellung von Substanzen für therapeutische Zwecke ist das erfindungsgemäße Verfahren aber auch für die Haltbarmachung von Lebens- und Genußmitteln sowie von anderen durch Mikroorganismen und/oder Fermente verderblichen Stoffen von Bedeutung, und zwar entweder durch Behandlung des betreffenden Gutes selber, wenn dieses Stoffe enthält, die sich erfindungsgemäß umwandeln lassen, oder durch Zusatz von erfindungsgemäß hergestellten und im Sinne der Erfindung wirkenden Stoffen. Die Wirkung von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Stoffen erstreckt sich also nicht nur auf die Hemmung oder Abtötung von Mikroorganismen durch Fermentblockierung, sondern auch auf die Blockierung und damit Unschädlichmachung von Fermenten, die in pflanzlichem oder tierischem Zellgewebe vorhanden sind, und von freien Fermenten.
Die gegebene Erklärung für die beschriebenen Erscheinungen und den überraschenden Effekt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß die behandelten Substanzen eine sterische Umformung erfahren. Dies rechtfertigt die Annahme, daß das beschriebene und beanspruchte Verfahren ganz allgemein geeignet ist, in der präparativen Chemie sterische Umlagerungen organischer Körper, insbesondere zu ihrer Uberführung in isomere Formen zu bewirken. Der erfindungsgemäße Wärmestoß übernimmt hierbei gleichsam die Funktion der bekannten Umwandlungstemperatur. Ob eine bestimmte chemische Verbindung oder ein in der Natur vorkommender Körper organischen Charakters dazu geeignet ist, sich durch den erfindungsgemäßen Wärmestoß umformen zu lassen, wird sich im Einzelfall durch einen oder einige orientierende Versuche leicht nachweisen lassen. Schon die vorstehend gegebenen Richtlinien und Ausführungsbelispiele werden darüber hinaus erkennen lassen, ob die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens erwartet werden kann oder nicht.

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung antibiotisch oder antitoxigen wirkender Stoffe aus organischen, in der Natur vorkommenden Stoffen oder organischen, insbesondere optisch aktiven Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangssubstanz bzw. ihre Lösung mit großer Geschwindigkeit von ihrer normalen, z. B.

Raumtemperatur, auf eine höher liegende Temperatur erhitzt wird (Steilaufheizung), worauf der zu behandelnde Stoff gegebenenfalls bei der erreichten Höchsttemperatur kurzzeitig gehalten (Verweilzeit) und im Anschluß an die Steilaufheizung oder Verweilzeit zweckmäßig schnell gekühlt wird.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Steilaufheizung mit einer Aufheizgeschwindigkeit von etwa 30 bis IOOO° C/sec definiert wird.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Steigerung der erzielten Wirkung der Wärmestoß wiederholt wird. g. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wärmestoß mit Hilfe eines elektrischen Hochfrequenzfeldes erzeugt wird.