DE873118C

DE873118C - Verfahren zur Herstellung waessriger Loesungen von Methyl-Xanthinen

Info

Publication number: DE873118C
Application number: DEB2854D
Authority: DE
Inventors: Kurt Fritz Dr Med Hauschild
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1942-10-29
Filing date: 1942-10-29
Publication date: 1953-04-09

Description

Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen von Methyl-Xanthinen Es wurde gefunden, daß sich die am Stickstoff mit Oxyalkylresten substituierten Derivate des Äthylendiamins zur Herstellung von konzentrierten wäßrig@n L ösung-cn von methylierten Xanthinen in ausgezeichneter Weise eignen. Hierbei spiclen die N-Oxyalkyl- oder N,N'-Oxyalk-yldcrivate nicht nur die Rodle eines Lösungsverinittlers, sondern sie Lesitzen gleichzeitig die erwÜnschten pharmakologischen Eigenschaften des Äthylendiamins, ohne jedoch von dessen un--rwünschten. Nebenwirkungen begleitet: zu sein..
Als Beispiel für die erfindungsgemäßen Oxya1kylderivate des Äthylendiamins seien genannt N-Oxyäthyläthylendiamin,N,N'-Dioxyäthyläthylendiamin.
Es wurde nun gefunden, da.ß man hei der erfindungsgemäßen Herstellung wäßrige:r Methyl-Xanthinlösun.gen nicht nur die unerwünschten pharmakologischen Nebenwirkungen des Äthylendiamins vermeiden kann, sondern gleichzeitig auch konzentrierte wäßrige Methyl-Xan.thinlös.u-ngen herstellen kann. Zu derartigen Lösungen gelangt man z. B,., wenn man N-Oxyäthyläthylend:iamin in molaren oder in Bruchteilen mola,rer Mengen, z. B,. auf Theophyll:in,, einwirken läß.t und das erhaltene Reaktionsprodukt in. entsprechenden Mengen Wasser löst. Es können. aber auch größere als molare Mengen von N-Oxya;lkylde@rivaten des Athylendiamins, bezogen auf lT,ethyl-Xanth,ine, angewendet werden.
Es ist an sich bekannt, gemäß der Patentschrift a23 695 wäßrige Theophyllinlösungen mit Äthylendiamin herzustellen. Das Äthylendiamin wirkt aber nur in einem sehr engen Dos.isbereich günstig auf die Herzfunktion; in solchen Dosen aiber, wie sie zum Zwecke der Lösdichmachung von z. B. Theophyllin unvermeidlich verabreicht werden müssen, hat man meistens mit schädlichen Herzwirkungen zu rechnen, die allerdings teilweise durch das gleichzeitig mitgegebene Theophyldin ausgeglichen werden. Ferner wirkt Äthylendiamin zu stark und zu brüsk blutdrucksenkend. Dadurch werden zahlreiche unerwünschte Nebenwirkunigen veranlaßt. Die. toxischen und letalen Dosen liegen. wesentlich niedriger als z. B@. beim N-Oxyäthyläthylendiamin.
Das N-Oxyäthyläthylendiamin zeigt in einem sehr breiten Dos.isbereich nur günstige Herz; wirkungen. Es ist auch, absolut genommen, erheblich weniger toxisch als das Äthylendiamin.° Seine letalen Dosen liegen um ein Mehrfaches höher. Durch das N-Oxyäthyläthylendiaimin wird der Blutdruck zwar auch gesenkt, jedoch nicht so s:tarlc und brüsk, so daß die Gefahr von Nebenwirkungen bei der Applikation praktisch beseitigt ist. Das N-Oxyäthyläthylendijaniin'hat die erwünschte Wirkung des Äthylendi,amins, z. B.. diuretlische und eoronargefäßerweiternde Wirkung.
Das. N, N' D@ioxyäthyläthyleadiamin ist noch stärker entgiftet als das. N-Oxyäthyläthylendiamin. Bei günstiger Herzwirkung wird der Blutdruck noch weniger gesenkt als durch das N-Oxyäthyläthylendi;amin.
Durch die Kombination von methylierten Xanthinen mit Oxyalkylderivaten des Äthylendiamins gefngt es, die phiarm@aleologisch erwünschten Eigenschaften sowohl der Methy l-Xanthine als auch des Äthylendiamins unter Verimeidung der ungünstigen Eigenschaften des Äthylendiamins oder des letzteren und gleichzeitig ohne gegenseitige Be:-einflustsung zur Einwirkung zu bringen.. Gegenüber dem Äthylend'iamin und cle@af sonstigen als Lösungsverm,itbler für Methyl-Xanthine bekannten Stoffe ist man imstande, bei Verwendung der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen Usungsvermitbler, denen; lediglich physikalisch-chemische Eigenschaften. zukommen, auszuschalten. Beispiel i 21,39 - feinpulverisiertes Coffein werden mit 5,1 g N-Oxyäthyläthylendi@amin innig vermengt und unter Umrühren und zweckmäßig unter Erhitzen auf dem Wasserbad allmählich. i40 ccm Wasser hinzugegeben, wobei vollständige Lösung statt--findet. Man gibt dann noch so viel Wasser hinzu., daß das Endvolumen. 170 ccm beträgt. Der Coffeingehalt der so bereiteten Lösung beträgt i2;5%.
Beispiele 36 g Theophyllin wurden pulverisiert und dazu 2o g N-Oxyäthyl.äthylernd:i.amin (Kp 13q. bis i 36°, 2o mm) gegeiten. Nach dem Abklingen der Reaktion, die durch die stattfindende Wärmeabgabe erkannt werden kann, füllt man mit Wasser auf ioo ccm auf. Man erhält eine klare und haltbare wäß,rige Lösung mit einem Gehalt von 3614 Theophyllin. Man. kann aber den Gehalt von, wäß,rigen Theophyllinläsungen bei Verwendung von N-Oxyäthyläthylendiamin auf 45 % steigern.
Beispiel 3 8 g Theobromin werden in einer Mischung von. 20 g N, N'@Dioxyätihyläthylendiamin unter ErwIrmen gelöst und alsdann mit Wasser auf ioo ccm aufgefüllt. Die erhaltene Lösung ist halthar.
Beisipiel4 36 g Theophyllin werden in ioo g 2oo/oigen wäßrti,gen N, N'-Dioxyäthyläthylendi,amins gelöst, gegebeivenfalls, unter Erwärmen. Die erhaltene Lösung ist stabil.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung wäßtlgerLös..ungen von methylierten Xanthinen, dadurch gekennzeichnet, daß die Methyl-Xanthine und N-Oxyallcylderivate des Äthylendiamins oder N, N'-Oxyalkylderivate des Äthylendiamins aufeinander zur Einwirkung gebracht werden und nach derr Einwirkung in Wasser gelöst werden.