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Verfahren zur Herstellung von im Ringsystem monohalogenierten ungesättigten
3-Ketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe Es sind bereits Verfahren vorgeschlagen
worden, nach denen man durch Halogenierung von den Sterinkern enthaltenden ungesüttigten
Ketonen bzw. deren Enolestern oder -äthern zu polyhalogenierten ungesättigten Ketonen
gelangen kann.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu neuen Produkten gelangt, wenn man
die Halogenierung der im Sterinkern enthaltenen ungesättigten Ketone bzw. deren
Enolderivate, wie Ester, Äther, Halogenide u. dgL, in Gegenwart von Halogenwasserstoff
bindenden Mitteln durchführt. Die bei derHalogenierungnormalerweisegebildeteHalogenel
23 wasserstoffsäure bewirkt Isomerisierungen, z. B. Verschiebung von Doppelbindungen,
. Enolisierungen, Allyl-umlagerungen u. dgl. Nach dem vorliegenden Verfahren
werden diese Isomerisierungsreaktionen durch die Anwesenheit von Halogenwasserstoff
bindenden Mitteln, z. B. von Kaliumacetat u. dgl., außerordentlich zurückgedrängt
bzw. ganz verhindert. Man erhält z. B. aus dem Enolacetat des Cholestenons bei der
Bromierung in Gegenwart von Kaliumacetat inÄthereisessig unter
gleichzeitiger
Abspaltung der Estergruppe nicht das DibromidC27H420Br2, sondern das Monobromid
C27-H43 0 Br.
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Diese Reaktion läßt sich z. B. durch die folgenden Formelbilder veranschaulichen.
Es war bisher nicht bekannt, daß man bei ungesättigten Ketoverbindungen von Steroiden
oder deren Enolestern die Halogenierung so leiten, kann, daß in der Hauptsache die
entsprechenden Monohalogen-verbindungen entstehen. Es ist bisher nie gelungen, durch
direkte Halogenierung solche Steroide in die beanspruchten Verbindungen überzuführen.
Das vorliegende Verfahren stellt daher eine grundsätzlich neuartige Reaktion bei
den Steroiden dar.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel
i :2,2 g Cholestenon-enolacetat werden in 40 ccm Äther gelöst und mit einer
Lösung von 4 g Kaliumacetat in 75-ccm 85'/oiger Essigsäure versetzt. Dann
wird unter Rühren bei :2' eine Lösung von o,8 g
Brom (i Mol) in
25 ccm Eisessig innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Darauf wird die
Reaktionsmischung im Vakuum bei 351 eingeengt, bis Abscheidung des Reaktionsgemisches
eintritt. Nach einigem Stehen wird abgesaugt. Durch Umkristallisieren aus Alkohol
erhält man ein Monobromketon, 6-Bromcholestenon, in schönen Nadeln vom F.
= 126". Ausbeute i,i g.
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B!eispiel 2 6 g Cholestenon werden in. 2oo ccm Äther gelöst
und mit einer Lösung von io g, Kaliumacetat in iooccm 8o%igerEssigsäure versetzt.
Dannwirdbei Zimmertemperatur eine Lösung von 4,6 g Brom (2 Mol) in i 5o ccm
Eisessig zugegeben. Nach zweitägigem Stehen ist das Brom vollkommen verbraucht,
während sich Kaliumbromid ausgeschieden hat. Nun wird die hellgrüne Lösung im Vakuum
bei 3o bis 35'; eingeengt, bis sich das Reaktionsprodukt, 6-Bromcholestenon,
als helles Öl abscheidet. Weitere Mengen desselben können wie üblich durch
Verdünnen mit Wasser und Ausäthern gewonnen werden. Ausbeute 4,3 g.
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Beispiel 3
2oo mg des Enolacetats des A4-Androsten-3, 17-dions
werden in 5 ccm Äther gelöst und mit einer Lösung von 4oo mg Kaliumacetat
in 8 ccm 85"/oiger Essigsäure versetzt. Dann wird unter Rühren bei o bis.
5' eine Lösung von i. Mol Brom in 3 ccm Eisessig innerhalb von
5 Minuten, zugetropft. Das Brom setzt sich sofort mit dem Enolacetat um.
Nach dem Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum bei 3o bis 4o1- wird das abgeschiedene
Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Essigester umkristallislert.
Das in weißen Prismen anfallende Monobromketon, nämlich 6-Brorn-A4-androstendion,
hat einen Schmelzpunkt von 169 bis 172" unter Zersetzung. Ausbeute ioo mg. 3eispiel
4 Zu einer Lösung von 2,2. g Cholestenon-enolacetat in 5o ccm Äther wer-den
zuerst 5 ccm Piperidin gefügt und darauf bei Zimmertemperatur unter Rühren
eine Lösung von o,8 g Brom (i Mol) in 5o ccm Eisessig innerhalb von .2o Minuten
zugetropft. Das anfangs ausgeschiedene Piperidinacetatgeht rasch wieder in Lösung.
Dann wird der Äther im Vakuum bei 3511 abgedampft und die zurückbleibende Eisessiglösung
vorsichtig mit Wasser bis zur Trübung verdünnt. Nach längerem Stehen scheiden sich
bald reichliche Mengen schöner Nadeln ab, die abgesaugt und mit Alkohol gewaschen
werden. Das Produkt fällt in einer Rohausbeute von 1,2 g an und besteht aus
fast reinem Cholestenon-6-monobzomid vom F. = 128".
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Beispiel 5
Züi einer Lösung-von o,i8g Pregnendion-enolacetat
in io ccm Äther wird zuerst eine Lösung von 0,49 Kaliumacetat in 8 ccm 85%iger
Essigsäure gegeben und darauf unter Rühren eine Lösung von o,oS g Brom (i
Mol) in 3 ccm Eisessig innerhalb von etwa 5 Minuten zugetropft. Dann
wird der Äther im Vakuum bei 35"' abgedampft. Nach vorsichtigem Verdünnen der Lösung
mit Wasser tritt nach kurzer Zeit Kristallabscheidung ein. Durch Absaugen und Waschen
mit Alkohol er-hält man das A 4-6-Brom-pregnendion-3, 20 vom F.= 137
bis
138! (unter Zersetzung), das sich durch Um#-kristallisieren gegebenenfalls
weiter reinigen eßt. Die Ausbeute beträgt ioo mg.
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In analoger Weise kann man auch andere entsprechende, den Sterinring
enthaltende Verbindungen, z. B. die Enolderivate des Androstendions u. dgl., halogenieren.
An Stelle von Alkaliacetat kann man auch andere Halogenwasserstoff bindende Mittel,
z. B. Salze anderer organischer Carbonsäuren, sowie auch deren Erdalkali-, Silbersalze
u. dgl. oder die'Salze der Kohlensäure und andere mehr verwenden.
Die
Halogenierung wird zweckmäßig bei Zimmertemperatur und darunter durchgeführt, ohne
aber auf diesen Temperaturbereich beschränkt zu sein.
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Die monohalogenierten Verfahrensprodukte finden Verwendung zur Herstellung
von mehrfach kernungesättigten, insbesondere von provitaminähnlichen Verbindungen
bzw. von teilweise aromatisierten Verbindungen.