DE840701B - Verfahren zur Herstellung von Salzen aus 8-Halogenxianthinen und organischen Basen. -15. 9 - Google Patents

Description

Erteili auf Grund des Ersten Ctberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 5. JUNI 1952

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 7io

S 19156 IVc j 12 p

John W. Cusic, Skokie, 111. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

G. D. Searle & Co., Skokie, 111. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von Salzen aus 8-Halogenxanthinen

und organischen Basen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 15. September 1950 an Patentanmeldung bekanritgemacht am 11. Oktober 1951

Patenterteilung bekanntgemacht am 24. April 1952

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 10. Dezember 1949 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen aus a-(N-Alkylaminoalkyl-N-arylmethyl)-aminopyridinen der allgemeinen Strukturformel

CH₉-Ar

'!— N — Alk — N [

R'

ίο worin Ar ein einkerniger Arylrest ist, Alk ein Alkylenrest und R und R' Alkylreste sind, und 8-Halogenxanthinen, die ein Wasserstoffatom in der 7-Stelhmg enthalten.

In der vorstehenden Strukturformel stellt Ar einen eingliedrigen carbocyclischen aromatischen Rest dar,

z. B. Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, o-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Äthoxyphenyl, o-Methoxyphenyl, 2, 4-Dimethoxyphenyl, 2, 4-Dichlorphenyl und verwandte Reste 4er Benzolreihe. Alk bezeichnet einen zweiwertigen gesättigten, alipha- ao tischen Kohlen wasserstoff rest, der wenigstens zwei und nicht mehr als fünf Kohlenstoffatome enthält. Er schließt Alkylenreste, wie Äthylen, Propylen, Butylen, Trimethylen und Amylen, ein. R und R' sind niedermolekulare Alkylreste, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- und Oktylgruppen.

Es ist bekannt, daß organische Basen der vorstehenden Strukturformel, die weitgehend als Mittel

mit Antihistaminwirkung angewandt werden, gewisse unerwünschte Nebenwirkungen und toxische Erscheinungen hervorrufen, deren gewöhnlichste Schläfrigkeit und Schwindel sind. Der Zweck dieser Erfindung ist die Herstellung neuer therapeutischer Substanzen, die relativ frei von derartigen unangenehmen Nebenwirkungen sind. Ein anderes Ziel ist, Salze aus Mitteln mit Antihistaminwirkung und 8-Halogenxanthinen, die eine verminderte Giftigkeit haben,

ίο herzustellen. Ein weiteres Ziel ist, solche Salze herzustellen, die gesteigerte therapeutische Wirksamkeit haben.

Es wurde gefunden, daß Salze organischer Basen der vorstehenden Formel mit 8-Halogenxanthinen geringe Wirkung auf das Zentralnervensystem hervorrufen und daß sie therapeutisch brauchbarer zu sein scheinen als irgendeine der Einzelkomponenten allein. Solche Salze üben eine verstärkte Wirkung aus und zeigen erhöhte Aktivität in der Bekämpfung der Histaminwirkung. Sie sind besonders nützlich bei der Behandlung von Anaphylaxis und allergischen Störungen. Bestimmte, nach dieser Erfindung erhältliche Salze sind so frei von unerwünschten Nebenwirkungen, daß sie bei der Behandlung und Vorbeugung von Bewegungskrankheit angewandt werden können.

Unter den in 8-Stellung halogenierten Xanthinen, die gemäß dieser Erfindung verwendbar sind, sind die Chlor-, Brom- und Jodderivate von Theophyllin und verwandten Xanthinen, die ein Wasserstoffatom in der 7-Stellung haben, zu nennen.

Im besonderen eignen sich saure Xanthine, wie 8-Chlortheophyllin, 8-Bromtheophyllin, 8-Chlorxanthin, 3-Methyl-8-chlorxanthin, 8-Bromxanthin, 3-Methyl - 8 -bromxanthin, 1, 3-Diäthyl-8-bromxanthin, i, s-Diäthyl-e-chlorxanthin, 8-Jodtheophyllin, 8-Jodi, 3-diäthylxanthin.

Salze aus organischen Basen und diesen Halogenxanthinen werden leicht dadurch hergestellt, daß die Base in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst und die sich ergebende Lösung mit der Lösung eines in 8-Stellung halogenierten Xanthins behandelt wird. Lösungsmittel, die für diese Reaktion zufriedenstellend arbeiten, sind die niedermolekularen Alkohole und Ketone und ihre Mischungen mit Wasser, Äthern und Kohlenwasserstoffen. Im allgemeinen sind geringe Überschüsse der organischen Basen bei diesen synthetischen Verfahren erwünscht. Das gewünschte Salz kristallisiert im allgemeinen beim Abkühlen oder Stehen aus der Lösung aus, oder kann durch Zusatz eines Lösungsmittels, wie Äther oder Benzol, ausgefällt werden. Eine einfache und wirksame Alternativmethode besteht darin, daß äquivalente Mengen der flüssigen organischen Base und des 8-Halogenxanthins, unter guter Vermischung zusammen mit einer kleinen Menge Wasser oder Alkohol, bei einer Temperatur von 50 bis ioo° erhitzt werden. Wenn sich die Stoffe umsetzen, bildet die Mischung eine dicke Paste oder eine körnige Masse. Bei Abkühlung wird das Produkt hart und fest, kann aufgebrochen, zu Pulver zerrieben und getrocknet werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Lösung eines Ammoniumsalzes eines 8-Halogenxanthins in einem niedermolekularen Alkohol oder Keton mit einem Äquivalent der organischen Base am Rückflußkühler behandelt. Während der Erhitzung wird Ammoniak entwickelt und das 8-Halogenxanthinsalz der organischen Base gebildet. Bei Abkühlung fällt das Salz aus.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen im einzelnen die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Mischung von 15 g ct-(N-/3-Dimethylaminoäthyl-N-benzyl)-aminopyridin, das die Formel

N'

N-CH₂CH₂-N (CH₃)₂

hat und 10 g 8-Chlortheophyllin wird in 75 ecm heißem Alkohol und 25 ecm heißem Wasser gelöst. Die so gebildete Lösung wird abgekühlt und nach der Verdünnung mit Äther scheidet sich das <x-(N-/?-Dimethylaminoäthyl - N - benzyl) - aminopyridinsalz des 8-Chlortheophyllins als ein hellgelbes viskoses öl, das in Wasser löslich ist, aus. Die wäßrige Lösung des Salzes bildet einen Niederschlag, wenn sie mit Säure oder Alkali behandelt wird. Das ölige Salz wird mehrere Tage bei etwa 65° getrocknet, während welcher Zeit es teilweise kristallisiert. Es wird weiter in einem Exikator bei Zimmertemperatur getrocknet und in Kristalle umgewandelt, die bei 106 bis 108° schmelzen.

Beispiel 2

Das 8-Bromtheophyllinsalz des a-(N-/9-Dimethylaminoäthyl-N-benzyl)-aminopyridins wird wie in Beispiel ι aus 15 ga-(N-jS-Dimethylaminoäthyl-N-benzyl)-aminopyridin und 12 g 8-Bromtheophyllin in 100 ecm siedendem Methyläthylketon, das 5 ecm Wasser enthält, hergestellt. Die siedende Lösung wird filtriert, verdampft und mit kaltem Äther verrieben. Das zurückbleibende Salz enthielt bei der Analyse 15,3% Brom; der berechnete Wert ist 15,5%·

Beispiel 3

Eine Mischung von 6,5 g ct-(N-p-Chlorbenzy]-N-/?- dimethylaminoäthyl)-aminopyridin, das die Formel

CH,-/ V-Cl

ν JJ-N-CH₂CH₂-N(CHg)₂

hat, und 4 g 8-Chlorxanthin werden in einem siedenden Gemisch von 50 ecm Methyläthylketon, 10 ecm Äthanol und 5 ecm Wasser gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und auf einem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand des 8-Chlorxanthinsalzes des a-(N-p-Chlorbenzyl - N - β - dimethylaminoäthyl) - aminopyridine wird mit kaltem Alkohol gewaschen, mit Äther ver-

Claims (1)

1. rieben und getrocknet. Eine Probe enthielt bei Ana- hat, und 4 g 8-Chlortheophyllin werden in 50 ecm

   lyse 14,99⁰Z₀ Chlor; der berechnete Wert ist 14,87%. 1 siedendem Methyläthylketon, das 2 ecm Wasser ent-

   . hält, gelöst. Die siedende Lösung wird nitriert und

   ^ßelsP^lel 4 j verdampft. Der glasige Rückstand des 8-Chlortheo-

   Das 8-Chlortheophyllinsalz des ci-(N-Benzyl-N-/?-di- | phyllinsalzes des a-(N-/S-Dimethylaminoäthyl-N-p-me-

   äthylaminoäthyl) - aminopyridins, das die Formel ' thoxybenzyl) - aminopyridins wird aus Äthylacetat

   ■ kristallisiert. Er schmilzt bei 131 bis 132⁰.
   /'' CH, -

   _% .-N-CH₂CH₂-N(C₂HJ₂ :

   ^ j PATENTANSPRUCH:

   hat, wird wie in Beispiel 1 aus 15 g der Base und 10 g
   8-Chlortheophyllin hergestellt. Nach der Isolierung

   wird es mit trockenem Äther verrieben und getrocknet. ! Verfahren zur Herstellung von Salzen aus 8-Ha-

   Eine Probe enthielt bei Analyse 6,97⁰Z₀ Chlor; der ! logenxanthinen und organischen Basen, dadurch errechnete Wert ist 7,13%· gekennzeichnet, daß ein 8-Halogenxanthin, das in

   . j 7-Stellung ein Wasserstoffatom enthält, mit wenig-

   B ei spiel 5 I _stens äquimolaren Mengen eines ct-(N-Dialkyl-7 g u-(N-/3-Dimethylaminoäthyl-N-p-methoxyben- aminoalkyl-N-arylmethyl)-aminopyridins, in dem

   zyl)-aminopyridin, das die Formel die Alkylreste niedermolekular und die Aryl-

   reste einkernig sind, in einem heißen, inerten, mit

   CH₂—- /—OCH₃ Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel,

   " i vorzugsweise Methyläthylketon, umgesetzt wird

   — N — CH..CH, — N(CH₁J₂ ! und die so entstandenen Salze in üblicher Weise

   j abgeschieden und abgetrennt werden.

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