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Bereich der
Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft hydrophile Polymer-Beschichtungen, die antimikrobielle
Eigenschaften haben.
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Hintergrund
der Erfindung
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Es
wurde gezeigt, dass eine Anzahl von Metallionen antibiotische Aktivität besitzt,
einschließlich
Silber-, Kupfer-, Zink-, Quecksilber-, Zinn-, Blei-, Wismut-, Cadmium-,
Chrom- und Thallium-Ionen. Es wird theoretisch angenommen, dass
diese antibiotischen Metallionen ihre Wirkungen ausüben, indem
sie nach ihrer Absorption in Bakterien- oder Pilzzellen Respirations-
und Elektronentransportsysteme zerstören.
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Antimikrobielle
Metallionen von Silber, Kupfer, Zink und Gold im Besonderen werden
als sicher für
den Gebrauch in vivo betrachtet. Antimikrobielle Silberionen sind
besonders nützlich
für in
vivo-Verwendungen, und zwar aufgrund der Tatsache, dass sie im Wesentlichen
nicht in den Körper
absorbiert werden.
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Silberionen
wurden in die Oberflächen
von medizinischen Implantaten imprägniert, wie im US-Patent 5
474 797 beschrieben. Silberionen wurden auch in Katheter eingebracht,
wie im US-Patent 5 520 664 beschrieben. Die in diesen Patenten beschriebenen
Produkte weisen jedoch keine antibiotische Wirkung für eine längere Zeitspanne
auf, weil sich üblicherweise
eine Passivierungsschicht auf der Silberionen-Beschichtung bildet. Diese Schicht vermindert
die Freisetzungsrate der Silberionen aus dem Produkt, was in geringerer
antibiotischer Effektivität
resultiert. Zusätzlich
verfärbt
sich die Schicht, die das Silber enthält, häufig, was ein schlechtes Erscheinungsbild
der Produkte verursacht. Die Verfärbung ist verursacht durch
eine hohe Fluss-Freisetzungsrate von Silberionen in die Umgebung.
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Antibiotische
Zeolithe können
angefertigt werden, indem alle oder Teile der ionenaustauschbaren
Ionen im Zeolith durch antibiotische Metallionen ersetzt werden,
wie beschrieben in den US-Patenten Nr. 4 011 898; 4 938 955; 4 906
464; und 4 775 585. Polymere, die antibiotische Zeolithe eingearbeitet
haben, wurden verwendet, um Kühlschränke, Geschirrspüler, Reiskocher,
Kunststofffolie, Schneidbretter, Vakuumflaschen, Kunststoffeimer
und Müllcontainer
herzustellen. Andere Materialien, in die antibiotische Zeolithe
eingearbeitet wurden, schließen
Fußbodenbelag,
Tapete, Stoff, Farbe, Servietten, Kunststoff-Automobil-Teile, Fahrräder, Füller, Spielzeuge,
Sand und Beton ein. Beispiele solcher Verwendungen sind in den US-Patenten Nr. 5 714 445;
5 697 203; 5 562 872; 5 180 585; 5 714 430; und 5 102 401 beschrieben.
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Hydrophile
Beschichtungen mit geringer Reibung wurden auf medizinischen Instrumenten,
wie Kathetern aufgebracht. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5 509
899. Solche Beschichtungen sind höchst wünschenswert, da sie ein leichtes
Einbringen in den Körper
erlauben. Hydrophile Beschichtungen sind jedoch exzellente Brutstätten für Bakterien.
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Das
US-Patent Nr. 4 923 450 offenbart einen Katheter, der eine Beschichtung
aus antibiotischem Zeolith aufweist. Das US-Patent Nr. 5 100 671
beschreibt einen medizinischen Artikel, der geformt ist unter Verwendung
von Silikonkautschuk, der antibiotischen Zeolith enthält. Die
Verwendung von herkömmlichem
antibiotischem Zeolith wie jenem, der in dem US-Patent Nr. 4 011
898 beschrieben ist, resultiert jedoch in einem Katheter, der schwerwiegende
Verfärbung
aufweist. Zum Beispiel verfärbte
sich ein Katheter, der gemäß dem US-Patent
Nr. 4 923 450 hergestellt wurde, und der eine Beschichtung aus antibiotischem
Zeolith-Material aus dem US-Patent
Nr. 4 011 898 anhaftend an seiner Oberfläche hatte, innerhalb von Tagen
stark.
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Ein
herkömmlicher
Katheter besteht üblicherweise
aus einem hydrophoben Polymer. Wenn antibiotischer Zeolith in einen
solchen Katheter eingebracht ist, kann Wasser den Zeolith in der
Masse des Materials nicht erreichen. Der Hauptteil des Zeoliths
ist deshalb unwirksam gegen Bakterien, die den Katheter umgeben, weil
nur der Zeolith an der Oberfläche
des Katheters aktiv ist.
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Das
US-Patent Nr. 5 305 827 beschreibt eine antimikrobielle hydrophile
Beschichtung für
Wärmetauscher.
Die Beschichtung beinhaltet Silberoxid, um mikrobielles Wachstum
zu inhibieren und um die Anhaftung an den Wärmeübertragungsflächen eines
Wärmetauschers
zu verbessern. Diese Beschichtung zeigt jedoch schwerwiegende Verfärbung und
ist üblicherweise
für drei
Tage oder weniger antimikrobiell wirksam.
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Die
japanische Patentanmeldung Nr. 03347710 betrifft eine Vliesstoff-Stoff-Bandage,
die synthetische Fasern und hydrophile Fasern enthält. Die
synthetischen Fasern enthalten Zeolith, der Ionen-ausgetauscht ist mit
Silber-, Kupfer- oder Zinkionen.
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Das
US-Patent Nr. 4 923 450 offenbart die Einbringung von Zeolith in
Füllgütern bzw.
Massematerialien. Wenn Zeolith konventionell in Polymeren eingemischt
bzw. compoundiert wird, aggregiert der Zeolith jedoch oft, was eine
mangelhafte Dispergierung des Zeoliths im Polymer verursacht. Wenn
solches Material geformt oder extrudiert wird, ist die Oberfläche des
Polymers häufig
gesickt bzw. mit Perlenstrukturen versehen anstatt glatt. Eine mangelhafte
Dispergierung des Zeoliths kann auch Veränderungen in den Massen-Eigenschaften
des Polymers verursachen, wie eine Reduzierung der Zugfestigkeit.
Jegliche signifikanten Veränderungen
in den Masseneigenschaften von medizinischen Instrumenten, wie Kathetern
resultieren jedoch in der Notwendigkeit, die behördliche Genehmigung durch die
US Food and Drug Administration (FDA) anzustreben, was ein teurer
und zeitaufwendiger Prozess ist.
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Außerdem wurde
durch die Erfinder der vorliegenden Anmeldung herausgefunden, dass
das herkömmliche
Kneten von antibiotischen Zeolithen in viele polymere Materialien
zu einem „trüben" Erscheinungsbild
und zu Verfärbung
führt.
Dies scheint sich auch durch inadäquate Dispergierung des Zeoliths,
d.h. durch die Bildung von Zeolith-Aggregaten im Material, und den
Einschluss von Luft oder Wasser während des Knetprozesses zu
ergeben.
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Das
US-Patent Nr. 4 938 958 beschreibt antibiotische Zeolithe, in welchen
ein Teil der ionen-austauschbaren Ionen in dem Zeolith durch Ammonium
ersetzt wird. Dies resultiert in einem Produkt, das reduzierte Verfärbung zeigt.
Jedoch, wie in dem US-Patent
Nr. 4 938 955 beschrieben, ist es oft notwendig, einen organischen
Verfärbungsinhibitor
hinzuzufügen,
zusätzlich
zu dem antibiotischen Zeolith, um adäquat eine Verfärbung des
Harzes zu vermeiden, in welches der Zeolith eingebracht ist. Verfärbungsinhibitoren
sind oft nicht biokompatibel und können nicht in medizinische
Instrumente eingearbeitet werden. Außerdem kann die Einarbeitung
eines organischen Verfärbungsinhibitors
in das polymere Material einer medizinischen Gerätschaft Veränderungen in den Masseneigenschaften
des Materials verursachen, die höchst
unerwünscht
sind.
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Deshalb
gibt es einen Bedarf für
eine hydrophile Polymerbeschichtung, die ein antimikrobielles Material
enthält,
welches antibiotische Metallionen freisetzt und antiobiotische Teilchen-Aggregation
vermeidet. Außerdem
gibt es einen Bedarf für
eine hydrophile Polymerbeschichtung, die ein antimikrobielles Material
enthält, das
sich nicht verfärbt.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft ein antibiotisch beschichtetes Substrat, umfassend
eine antibiotische Beschichtungszusammensetzung, die einem Substrat
aufbeschichtet ist, wobei die antibiotische Beschichtungszusammensetzung
ein hydrophiles Polymer umfasst und antibiotische Metallionen enthaltende
keramische Teilchen aufweist, welche darin dispergiert sind, wobei
das hydrophile Polymer ausgewählt
ist aus der Gruppe, die aus Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyacrylamid,
N-Vinyl-2-pyrrolidinon und hydrophilem Polyurethan besteht, wobei
das hydrophile Polymer die Freisetzung einer microbiozidal effektiven
Menge von antibiotischen Metallionen ermöglicht. Die Beschichtungszusammensetzung
wird aus einem hydrophilen Polymer, das darin dispergierte antibiotische
keramische Teilchen hat, vorzugsweise ohne beträchtliche Aggregation der Teilchen
gebildet.
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Auch
wird ein Artikel bereitgestellt, der ein antibiotisch beschichtetes
Substrat umfasst, wie oben definiert.
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In
einer anderen Ausführungsform
betrifft die Erfindung eine antibiotische Beschichtungslösung, mit 0,01
bis 50 Gew.-% Feststoffen, die in einem organischen Lösungsmittel
dispergiert sind, wobei die Feststoffe 0,01 bis 90 Gew.-% an antibiotischen,
metallionenhaltigen keramischen Teilchen und von 10 bis 99,99 Gew-% an hydrophilem
Polymer umfassen, wobei das hydophile Polymer aus der Gruppe gewählt wird,
die aus Polyhydoxyethylmethacrylat, Polyacrylamid, N-Vinyl-2-pyrrolidinon und
hydrophilem Polyurethan besteht.
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Wiederum
eine andere Ausführungsform
der Erfindung ist ein Verfahren zum Aufbeschichten einer antibiotischen
hydrophilen Beschichtung auf ein Substrat, umfassend: (a) das Bereitstellen
einer antibiotischen hydrophilen Beschichtungslösung wie obenstehend definiert;
und (b) das Auftragen der Beschichtungslösung auf das Substrat.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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Die 1 zeigt
einen Katheter mit einer antibiotischen hydrophilen Beschichtung
gemäß der Erfindung.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine antibiotische hydrophile Zusammensetzung verwendet, um
ein Substrat zu beschichten. Die Zusammensetzung enthält ein hydrophiles
Polymer, das darin dispergierte antibiotische keramische Teilchen
hat.
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Antibiotische
keramische Teilchen schließen
Zeolithe, Hydroxyapatit, Zirkoniumphosphate und andere ionenaustauschende
keramische Materialien ein, ohne aber darauf beschränkt zu sein.
Hydroxyapatit-Teilchen, die antimikrobielle Metalle enthalten, sind
z. B. im US-Patent Nr. 5 009 898 beschrieben. Zirkoniumphosphate,
die antimikrobielle Metalle enthalten, sind z. B. in den US-Patenten
Nr. 5 296 238; 5 441 717; und 5 405 644 beschrieben. Vorzugsweise
wird antibiotischer Zeolith eingesetzt, der ionen-ausgetauschte
antibiotische Metallionen enthält.
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Die
Beschichtung hat vorzugsweise eine Dicke von etwa 0,1 μm bis etwa
5 mm, stärker
bevorzugt von etwa 0,5 μm
bis etwa 100 μm
und am meisten bevorzugt von etwa 1 bis etwa 50 μm. Wie es von Fachleuten anerkannt
werden wird, wird jedoch die optimale Dicke der eingesetzten Beschichtung
von dem Substrat abhängen,
das beschichtet wird.
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Hydrophile
Polymere, die mit der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind
Polyhydoxyethylmethacrylat, Polyacrylamid, Polydimethylsiloxan,
N-Vinyl-2-pyrrolidinon, hydrophiles Polyurethan und dergleichen.
Vorzugsweise ist das hydrophile Polymer hydrophiles Polyurethan,
so wie das TECOPHILICTM-Polyurethan, das
durch Thermedics aus Woburn, MA verkauft wird.
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Eine
Menge des antibiotischen keramischen Materials ist in dem hydrophilen
Polymer dispergiert, das wirksam ist, die antibiotischen Metallionen
in einer mikrobiozidal wirksamen Menge freizusetzen. In medizinischen
Gerätschafts-Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung zeigt die Beschichtung vorzugsweise eine Freisetzungsrate
im Bereich von etwa 5 bis etwa 50 ppb von microbiozidal wirksamen
Silberionen nach dem Kontakt der medizinischen Gerätschaft
mit Körpergeweben
oder wenn sie außerhalb
des Körpers
kontaminiert wird, z. B. mit Mikroben, die von unbedeckten Händen übertragen
werden, für
eine Dauer von mehr als einer Woche.
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In
antibiotischen Zeolith-Teilchen, die in der bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden im Zeolith vorliegende
ionenaustauschbare Ionen, wie Natriumionen, Calciumionen, Kaliumionen
und Eisenionen, teilweise durch Ammonium und antibiotische Metallionen
ersetzt. Solche Ionen können
im antibiotischen Zeolith-Teilchen koexistieren, weil sie nicht
die bakteriozidale Wirkung verhindern. Beispiele antibiotischer
Metallionen schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf, Ionen aus Silber, Kupfer, Zink, Quecksilber, Zinn, Blei, Wismut,
Cadmium, Chrom und Thallium. Vorzugsweise sind die antibiotischen
Metallionen Silber-, Kupfer- oder Zinkionen, und am meisten bevorzugt
wird Silber eingesetzt. Diese antibiotischen Metallionen können in
den Zeolith allein oder in einem Gemisch eingebracht werden.
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Das
antibiotische Metallion liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1
bis etwa 15 Gew.-% des Zeoliths, basierend auf 100% Gesamtgewicht
des Zeoliths vor. In einer Ausführungsform
enthält
der Zeolith etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% Silberionen und etwa 0,1
bis etwa 8 Gew.-% Kupfer- oder Zinkionen. Obwohl Ammoniumionen im
Zeolith in einer Konzentration von bis zu etwa 20 Gew.-% oder weniger
des Zeoliths enthalten sein können,
ist es wünschenswert,
den Gehalt an Ammoniumionen auf etwa 0,5 bis etwa 2,5 Gew.-% des
Zeoliths, stärker
bevorzugt auf etwa 0,5 bis etwa 2,0 Gew.-%, und am meisten bevorzugt
auf 0,5 bis etwa 1,5 Gew.-% zu beschränken.
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Antibiotische
Zeolithe, einschließlich
der antibiotischen Zeolithe, die im US-Patent Nr. 4 938 958 offenbart
sind, sind wohlbekannt und können
für den
Gebrauch in der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von bekannten
Verfahren hergestellt werden. Diese schließen die antibiotischen Zeolithe,
die im US-Patent Nr. 4 938 958 offenbart sind, ein.
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Entweder
natürliche
Zeolithe oder synthetische Zeolithe können verwendet werden, um die
antibiotischen Zeolithe herzustellen, die in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden. „Zeolith" ist ein Aluminiumsilikat,
das eine dreidimensionale Grundstruktur hat, die repräsentiert
ist durch die Formel: XM2/nO-Al2O3-YSiO2-ZH2O. M steht für ein ionen-austauschbares
Ion, normalerweise ein monovalentes oder divalentes Metallion; n
steht für
die atomare Valenz des (Metall-)Ions; X und Y stehen für Koeffizienten von
Metalloxid bzw. Silica; und Z steht für die Anzahl von Kristallisationswasser.
Beispiele solcher Zeolithe schließen A-Typ-Zeolithe, X-Typ-Zeolithe,
Y-Typ-Zeolithe,
T-Typ-Zeolithe, Zeolithe mit hohem Silicagehalt, Sodalith, Mordenit,
Analcit, Clinoptilolit, Chabazit und Erionit ein. Die vorliegende
Erfindung ist nicht auf die Verwendung dieser spezifischen Zeolithe
beschränkt.
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Die
Ionen-Austausch-Kapazitäten
dieser Zeolithe sind wie folgt: A-Typ-Zeolith = 7 meq/g; X-Typ-Zeolithe
= 6,4 meq/g; Y-Typ-Zeolithe = 5 meq/g; T-Typ-Zeolithe = 3,4 meq/g;
Sodalith = 11,5 meq/g; Mordenit = 2,6 meq/g; Analcit = 5 meq/g;
Clinoptilolit = 2,6 meq/g; Chabazit = 5 meq/g; und Erionit = 3,8
meq/g. Diese Ionen-Austausch-Kapazitäten sind
ausreichend für
die Zeolithe, um Ionen-Austausch mit Ammonium und antibiotischen
Metallionen einzugehen.
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Der
spezifische Oberflächenbereich
von bevorzugten Zeolithteilchen ist vorzugsweise mindestens 150 m2/g
(wasserfreier Zeolith als Standard) und das SiO2/Al2O3-Molverhältnis in
der Zeolithzusammensetzung ist vorzugsweise weniger als 14 und stärker bevorzugt
weniger als 11.
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Die
antibiotischen Metallionen, die in den antibiotischen Zeolithen
verwendet werden, sollten während einer
Ionenaustausch-Reaktion auf den Zeolithteilchen erhalten bleiben.
Antibiotische Metallionen, die adsorbiert oder angebracht werden
ohne eine Ionenaustausch-Reaktion zeigen eine verminderte bakteriozidale
Wirkung und ihre antibiotische Wirkung ist nicht langanhaltend.
Nichtsdestotrotz kann es für
die Übermittlung
von schneller antimikrobieller Wirkung vorteilhaft sein, eine ausreichende
Menge von oberflächen-adsorbiertem Metallion
beizubehalten.
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Im
Ionenaustauschprozess neigen die antibiotischen Metallionen dazu,
entweder in den Mikroporen oder an der Oberfläche des Zeoliths in ihre Oxide,
Hydroxide und basischen Salze umgewandelt zu werden, und sie neigen
auch dazu, sich dort abzulagern, besonders, wenn die Konzentration
von Metallionen in der Nähe
der Zeolithoberfläche
hoch ist. Solche Ablagerung neigt dazu, die bakteriozidalen Eigenschaften
von ionen-ausgetauschtem Zeolith nachteilig zu beeinflussen.
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In
einer Ausführungsform
der antibiotischen Zeolithe wird ein relativ niedriger Grad von
Ionenaustausch eingesetzt, um bessere bakteriozidale Eigenschaften
zu erhalten. Es wird angenommen, dass es notwendig ist, dass wenigstens
ein Teil der Zeolithteilchen Metallionen mit bakteriozidalen Eigenschaften
an den ionenaustauschbaren Steffen des Zeoliths in einer Menge weniger
als die Ionenaustausch-Sättigungskapazität des Zeoliths
behält.
In einer Ausführungsform
bewahrt der Zeolith, der in der vorliegenden Erfindung eingesetzt
wird, antimikrobielle Metallionen in einer Menge von bis zu 41%
der theoretischen Ionenaustausch-Kapazität des Zeoliths. Solcher ionenausgetauschter
Zeolith mit einem relativ niedrigen Ionenaustausch-Grad kann hergestellt
werden, indem ein Ionenaustausch durchgeführt wird unter Verwendung einer
Metallionenlösung,
die eine niedrige Konzentration hat, verglichen mit herkömmlich für Ionenaustausch
verwendeten Lösungen.
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Ein
bevorzugter antibiotischer Zeolith für die Verwendung in der Erfindung
ist Typ-A-Zeolith,
der entweder eine Kombination aus ionenausgetauschtem Silber, Zink
und Ammonium oder Silber und Ammonium enthält. Ein solcher Zeolith wird
hergestellt durch Shinagawa, Inc. unter der Produktnummer AW-10N
und besteht aus 0,6 Gew.-%
Silber ionenausgetauscht in Typ-A-Zeolith-Teilchen, die einen Durchmesser
von etwa 2,5 μm
haben. Eine andere Formulierung, AJ-10N, besteht aus etwa 2 Gew.-%
Silber, ionenausgetauscht in Typ-A-Zeolith-Teilchen, die einen Durchmesser
von etwa 2,5 μm
haben. Wiederum eine andere Formulierung, AW-80, enthält 0,6 Gew.-%
Silber, ionenausgetauscht in Typ-A-Zeolith-Teilchen, die einen Durchmesser
von etwa 1,0 μm
haben. Eine andere Formulierung, AJ-80N, besteht aus etwa 2 Gew.-%
Silber, ionenausgetauscht in Typ-A-Zeolith-Teilchen, die einen Durchmesser
von etwa 1,0 μm
haben. Diese Zeolithe enthalten vorzugsweise zwischen etwa 0,5 Gew.-%
und 2,5 Gew.-% ionenausgetauschtes Ammonium. Die Zeolithe werden
häufig
erhalten in Master-Batches aus niedrigdichtem Polyethylen, Polypropylen
oder Polystyrol, die 20 Gew.-% des Zeoliths enthalten.
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Ein
Entfärbungsmittel
kann zu dem antibiotischen hydrophilen Polymer hinzugefügt werden.
Vorzugsweise ist das Entfärbungsmittel
biokompatibel. Bevorzugte Entfärbungsmittel
schließen,
anorganische Verfärbungsinhibitoren
wie Ammonium ein, sind aber nicht darauf begrenzt. Stärker bevorzugt
ist der anorganische Verfärbungsinhibitor
ein ionenausgetauschtes Ammoniumion im antibiotischen Zeolith. Das
antibiotische hydrophile Polymer ist vorzugsweise im wesentlichen
frei von organischen Verfärbungsinhibitoren.
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Das
antibiotische hydrophile Polymer ist vorzugsweise auch im wesentlichen
frei von Aggregaten des antibiotischen Zeoliths. Eine erhebliche
Aggregation des antibiotischen Zeoliths kann verhindert werden durch die
Dispergierung des Zeoliths im hydrophilen Polymer unter Benutzung
von standardmäßigen Compoundiertechniken.
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Das
antibiotische hydrophile Polymer enthält vorzugsweise etwa 0,05 bis
etwa 10 Gew.-% antibiotischen Zeolith basierend auf 100 % Gesamtgewicht
des antibiotischen hydrophilen Polymers. Stärker bevorzugt enthält das Polymer
etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-% antibiotischen Zeolith, und am meisten
bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.-% antibiotischen Zeolith.
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Das
Substrat, das in Einklang mit der Erfindung eingesetzt wird, kann
ein jegliches Substrat sein, an welchem das hydrophile Polymer anhaftet,
einschließlich,
aber nicht begrenzt auf, Glas, Kunststoff (wie Polyurethan, Polyethylen,
Polyvinylchlorid und Polypropylen), Metall (wie Aluminium, Kupfer,
Bronze, und rostfreier Stahl) und gewebte Stoffe und Vliesstoffe.
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Entsprechend
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung wird ein Artikel bereitgestellt, der ein Substrat
umfasst, auf welchem die antibiotische hydrophile Beschich tung aufbeschichtet
ist, wie oben definiert. Der Artikel kann ein medizinischer Artikel
sein, wie ein Katheter, ein Stent, eine Herzklappe, oder ein Gefäßtransplantat,
eine Komponente eines Wärmeaustauschers
wie der Tank, ein Bauprodukt wie Papier, Hausumhüllung (house wrap) oder Schindeln,
oder ein Wassertransport- oder -Speicherprodukt, wie eine Rohr-
oder Tankauskleidung.
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In
einer Ausführungsform
bildet die Beschichtung der vorliegenden Erfindung eine äußere und/oder innere
Oberfläche
eines medizinischen Katheters. Vorzugsweise, wie in der 1 gezeigt,
ist der Katheter 1 mit der antimikrobiellen hydrophilen
Beschichtung beschichtet, sowohl auf der Außenseite 3 als auch
auf der Innenseite 5 des Katheters, um einen beschichteten
Katheter 7 zu bilden. Das hydrophile Polymer absorbiert Wasser,
wobei die antibiotischen Ionen in dem Polymer zur Oberfläche des
Katheters gezogen werden. So ist Zeolith, der in der Masse des Polymers
eingebettet ist, wirksam gegen Bakterien auf der Katheteroberfläche. Vorzugsweise
ist die Dicke der Beschichtung auf dem Katheter von etwa 0,5 bis
etwa 100 μm
und stärker
bevorzugt von etwa 1 bis etwa 50 μm.
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Eine
Beschichtungslösung
wird gemäß der Erfindung
auch bereitgestellt, welche das hydrophile Polymer, wie oben definiert,
das darin dispergierte antibiotische keramische Teilchen aufweist,
in einem organischen Lösungsmittel
enthält.
Ein beliebiges organisches Lösungsmittel,
welches das hydrophile Polymer auflöst, kann eingesetzt werden.
Bevorzugte Lösungsmittel
schließen
Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Methylethylketon und Mischungen
davon ein.
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Die
Beschichtungslösung
enthält
vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 50 Gew.-% Feststoffe, basierend auf
100% Gesamtgewicht der Beschichtungslösung. Stärker bevorzugt enthält die Beschichtungslösung etwa 0,1
bis etwa 30 Gew.-% Feststoffe, und am meisten bevorzugt etwa 1 bis
etwa 20 Gew.-% Feststoffe.
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Die
Feststoffe in der Beschichtungslösung
enthalten etwa 0,01 bis etwa 90 Gew.-% antibiotischen Zeolith und
etwa 10 bis etwa 99,99 Gew.-% von dem hydrophilen Polymer, basierend
auf 100% Gesamtgewicht an Feststoffen. Stärker bevorzugt beinhalten die
Feststoffe etwa 0,05 bis etwa 80 Gew.-% antibiotischen Zeolith und
etwa 20 bis etwa 99,95 Gew.-% an hydrophilem Polymer. Am meisten
bevorzugt umfassen die Feststoffe etwa 0,1 bis etwa 70 Gew.-% antibiotischen
Zeolith und etwa 30 bis 99,9 Gew.-% hydrophiles Polymer.
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Die
Beschichtungslösung
der Erfindung kann hergestellt werden, indem zuerst der antibiotische
Zeolith in dem hydrophilen Polymer dispergiert wird. Jegliches geeignetes
Verfahren der Dispergierung, aber vorzugsweise das Mischen mit hoher
Scherung mit einem Doppelschneckenmischer wird durchgeführt. Das
hydrophile Polymer, das die dispergierten antibiotischen Teilchen
enthält,
wird dann in dem organischen Lösungsmittel
aufgelöst.
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Ein
anderes geeignetes Verfahren für
die Herstellung der antibiotischen Beschichtungslösung der
Erfindung ist wie folgt. Antibiotischer Zeolith wird in einer wirksamen
Menge in einem organischen Lösungsmittel dispergiert,
um eine erste Lösung
zu bilden. Das hydrophile Polymer wird in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst, um eine
zweite Lösung
zu bilden, vorzugsweise durch Mischen des Polymers in dem Lösungsmittel bei
etwa 20°C
bis etwa 70°C,
stärker
bevorzugt von etwa 25°C
bis etwa 60°C
und am meisten bevorzugt von etwa 40°C bis etwa 60°C. Das Erhitzen
wird durchgeführt
in einem explosionssicheren Behälter.
Die Konzentration des Lösungsmittels
in der zweiten Lösung
liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis etwa 10 Gew.-%, stärker bevorzugt
von etwa 0% bis etwa 15% und am meisten bevorzugt von etwa 0 % bis
etwa 10 %. Die erste Lösung
und zweite Lösung
werden dann gemischt, um die antibiotische Beschichtungslösung der Erfindung
zu bilden.
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Das
antibiotisch hydrophil beschichtete Substrate wird hergestellt,
indem die antibiotische hydrophile Beschichtungslösung auf
das Substrat aufgetragen wird. Vorzugsweise wird die Kontaktzeit
der Beschichtungslösung
mit einem polymeren Substrat minimiert, da das Lösungsmittel der Beschichtungslösung das
polymere Substrat auflösen
kann. Die Beschichtungszeit jedoch sollte ausreichend sein, um die
Beschichtung am Substrat anhaften zu lassen. Geeignete Verfahren,
die Beschichtungslösung
auf das Substrat aufzutragen, schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf Tauchen und Sprühen.
Tauchen wird bevorzugt. Vorzugsweise, wenn die Beschichtungslösung aufgetragen
wird, werden die antibiotischen keramischen Teilchen in Suspension
in der Lösung
gehalten.
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Eine
Grundierung kann auf das Substrat aufgetragen werden, bevor das
Lösungspolymer
aufgetragen wird, um die Bindung des hydrophilen Polymers an das
Substrat zu unterstützen.
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Wenn
Zeolith nicht adäquat
im hydrophilen Polymer dispergiert wird, verklumpt der Zeolith und
haftet an polymeren Teilchen. Beschichtungen, die ohne adäquate Dispergierung
im hydrophilen Polymer hergestellt werden, weisen eine geringe Wirk samkeit
gegen Bakterien- und Pilzzellen und eine schlechte Anhaftung an Substrate
auf. Ein Verklumpen des antibiotischen Zeolithpulvers resultiert
auch in einer Verfärbung
der Beschichtung.
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Die
antibiotischen Eigenschaften der antibiotischen Zeolithteilchen
der Erfindung können
durch bequeme Prüfungstechniken überprüft werden,
einschließlich
zum Beispiel durch das Bestimmen der minimalen Wachstumshemmungs-Konzentration
(MIC) hinsichtlich einer Vielzahl von Bakterien, Eumyceten und Hefe.
In einem solchen Test können
die unten aufgelisteten Bakterien eingesetzt werden:
Bacillus
cereus var mycoides,
Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus
aureus,
Streptococcus faecalis,
Aspergillus niger,
Aureobasidium
pullulans,
Chaetomium globosum,
Gliocladium virens,
Penicillum
funiculosum,
Candida albicans,
Saccharomyces cerevisiae.
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Der
Test zur Bestimmung der MIC kann durchgeführt werden, indem eine Lösung, die
Bakterien enthält,
für die
Inokulation auf eine Kulturmedium-Platte ausgestrichen wird.
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Die
vorliegende Erfindung wird nachstehend detaillierter erklärt mit Bezug
auf die folgenden nicht begrenzenden Arbeitsbeispiele.
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Beispiel 1
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Eine
1'' × 1'' Probe
von gestricktem Polyester, verfügbar
von Bard Vascular Systems Division als gestrickter Polyester Typ
Nr. 6103, wurde mit der antibiotischen hydrophilen Beschichtung
der vorliegenden Erfindung wie folgt beschichtet.
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Eine
Beschichtungslösung,
enthaltend 2,90 Gew.-% hydrophiles Polyurethan, verfügbar als
TecophilicTM von Thermedics von Woburn,
MA; 96,81 % Tetrahydrofuran; und 0,29% AW-10N Zeolith, verfügbar von Shinagawa,
Inc., wurde hergestellt und gemischt mit einem Hochscherenmischer.
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Ein
Augentropfer wurde verwendet, um die Beschichtungslösung auf
die Polyesterprobe aufzutragen. Die Polyesterprobe wurde dann mit
Luft besprüht,
um überschüssiges Pulver
zu entfernen und um die Beschichtung auszuhärten.
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Beispiel 2
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Ein
Dow-Shaker-Test wurde mit der Polyesterprobe (nachstehend als Probe
A bezeichnet), die in Beispiel 1 hergestellt wurde, durchgeführt, um
ihre hemmende Wirkung gegen S. aureus zu bestimmen. Der Dow-Shaker-Test
basiert auf dem Dow Corporate Test Method 0923 für das Testen von aeroben Bakterien durch
Dow Chemical. Der Dow-Shaker-Test ist untenstehend beschrieben.
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Probe
A wurde bei 121°C
15 Minuten lang sterilisiert.
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Ein
Kulturröhrchen,
enthaltend S. aureus, wurde hergestellt, indem eine Scheibe von
S. aureus dem Kulturröhrchen
hinzugefügt
wurde. Etwa 2 bis 5 ml Brühe
wurde dem Kulturröhrchen
hinzugefügt.
Dann wurde das Kulturröhrchen
mit einem Wirbelmischer geschüttelt,
bis die Scheibe komplett in der Brühe aufgelöst war. Die Bakterien im Kulturröhrchen wurden
während
mindestens 3 Stunden bei 35°C
inkubiert. Das Kulturröhrchen
wurde dann bei etwa 2-8 °C
gekühlt,
bis es für
das Testen benötigt
wurde.
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Eine
5 ml-Probe der Bakterien aus dem Kulturröhrchen wurde entnommen und
in einem Wirbelmischer geschüttelt.
Die Extinktion der Probe wurde bei 475 nm mit einem Spektrophotometer
in Relation zu der Extinktion der oben genannten Brühe gemessen.
Brühe und/oder
Bakterien aus dem Kulturröhrchen
wurden zu der Probe hinzugefügt,
bis eine Extinktion von etwa 0,1 Absorptionseinheiten erhalten wurde.
Dies entspricht etwa 105 bis etwa 106 koloniebildenden Einheiten
pro Milliliter (CFU/ml).
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5
ml der Suspension wurden aus der Probe extrahiert und einem Kolben,
der 70 ml sterilen Puffer enthielt, hinzugefügt. Die resultierende Lösung enthielt
etwa 104 bis etwa 105 CFU/ml. Der Kolben wurde mit einer Kappe versehen
und auf einem Gelenkschüttler
1 Minute lang bei maximaler Geschwindigkeit geschüttelt. Dies
wird untenstehend als Zeit „0
Stunden" bezeichnet.
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Die
Anzahl der koloniebildenden Einheiten in 1 ml der Lösung wurde
zu der Zeit 0 Stunden durch die folgende Prozedur bestimmt. 1 ml
der Lösung
wurde von dem Kolben extrahiert und zu einer Ampulle, die 9 ml Pufferlösung enthielt,
hinzugefügt,
um eine 10:1-Verdünnung
zu bilden. Die Lösung
wurde wiederholt mit Pufferlösung
verdünnt,
bis eine Plattenzählung
von etwa 30 bis etwa 200 CFU/ml erhalten wurde.
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1
ml der Lösung
aus dem Kolben und jede Verdünnung
wurden in separate Petrischalen übertragen. Etwa
15 bis 20 ml geschmolzener Agar wurde jeder Schale hinzugefügt. Jede
Schale wurde 10 Mal im Uhrzeigersinn und 10 mal gegen den Uhrzeigersinn
rotiert, um den Agar und die Bakterien gleichmäßig zu verteilen. Dann wurde
jede Schale während
18–24
Stunden bei 35°C
inkubiert. Eine Plattenzählung
wurde durchgeführt an
der Petrischale, die etwa 30 bis etwa 200 bakterienkoloniebildende
Einheiten enthielt, um die Anzahl der koloniebildenden Einheiten
zu bestimmen.
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Auch
zu der Zeit 0 Stunden wurde Probe A zu dem Kolben hinzugegeben und
mit einem Gelenkschüttler
für 1 Stunde
geschüttelt.
Die Anzahl der koloniebildenden Einheiten in 1 ml der Lösung im
Kolben wurde bestimmt durch die obengenannte Prozedur unter Verwendung
von 2 Petrischalen. Wenn die Anzahl der koloniebildenden Einheiten
in den 2 Petrischalen nicht innerhalb von 15% voneinander waren,
wurde der gesamte Dow-Shaker-Test wiederholt.
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Die
Anzahl der koloniebildenden Einheiten in 1 ml der Lösung wurde
auch bestimmt, nachdem der Kolben mit einem Gelenkschüttler 18
und 24 Stunden lang geschüttelt
wurde.
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Eine
Kontrolle wurde mit der gleichen Prozedur wie Probe A getestet.
Die Kontrolle war eine unbehandelte 1'' × 1'' Probe von Nr. 6103 Polyester.
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Die
Anzahl der koloniebildenden Einheiten, gemessen bei 0 Stunden, 1
Stunde, 18 Stunden und 24 Stunden, für Probe A und die Kontrolle
werden in Tabelle 1 gezeigt. Die Prozentzahlen der durch Probe A
und die Kontrolle getöteten
Bakterien zu den Zeiten 1 Stunde, 18 Stunden und 24 Stunden werden
gezeigt in Tabelle 2.
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Wie
gezeigtin Tabelle 2 wies Probe A 99,53% Hemmung von S. aureus nach
24 Stunden Kontakt mit den Bakterien auf.
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Beispiel 3
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Sicherheit und Biokompatibilität
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Sicherheits-
und Biokompatibilitätstests
wurden bzgl. der antibiotischen Zeolithe, die in der Erfindung eingesetzt
wurden, durchgeführt.
ISO 10993-1-Prozeduren wurden eingesetzt. Die folgenden Resultate
wurden erhalten:
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Damit
sind die antibiotischen Zeolithe besonders geeignet unter den relevanten
Toxizitäts-
und Biokompatibilitätsstandards
für die
Verwendung in Artikeln, die mit den antibiotischen Zeolithen beschichtet
sind.
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Obgleich
bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung in den vorangehenden Beispielen beschrieben wurden,
wird es von Fachleuten im Fachbereich verstanden werden, dass verschiedene Änderungen
und Modifikationen darin gemacht werden können, ohne vom Geist und Umfang
der Erfindung abzuweichen.