DE69931927T2

DE69931927T2 - Vorrichtung zur abgabe einer wirkstoffzusammensetzung an die leber durch die portalvene

Info

Publication number: DE69931927T2
Application number: DE69931927T
Authority: DE
Inventors: Michael Palo Alto Mann
Original assignee: Corgentech Inc
Current assignee: Anesiva Inc
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2007-02-08
Anticipated expiration: 2019-07-17
Also published as: US6722370B1; JP2002520116A; CA2338032C; WO2000003652A9; WO2000003652A1; ATE329542T1; EP1098604B1; EP1098604A1; CA2338032A1; DE69931927D1; EP1098604A4

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf die Verabreichung einer Zusammensetzung an die Leber.
Die Leber ist eines der größten viszeralen Organe im Körper; im durchschnittlichen ausgewachsenen Mann wiegt die Leber ungefähr 1,5 Kilogramm. Die Grundfunktionen dieses multifunktionalen Organs können in drei Gruppen unterteilt werden: vaskuläre Funktionen für die Speicherung und Filtration von Blut; eine sekretorische Funktion für die Sekretion von Gallensaft in den gastrointestinalen Trakt; und Stoffwechselfunktionen, die am Großteil der Stoffwechselsysteme des Körpers beteiligt sind.
Die Leber enthält ihre Blutversorgung aus zwei Hauptquellen, der Pfortader und der Leberarterie. Die schematische Repräsentation der Leber, die in 1 dargestellt ist, zeigt die Hauptgefäße der Leber. Beachte, dass die Leberarterie und die Pfortader die Leber mit Blut versorgen, während die Lebervene, die in die Vena cava abfließt, das Blut aus der Leber entfernt.
Ungefähr 1.100 mL von Pforten-Blut tritt jede Minute über die Pfortader in die Leber ein. Die Pfortader wird gewöhnlich durch das Zusammenlaufen der Milz- und der oberen Mesenterialvene gebildet. Zusätzlich zum Blutfluss durch die Pfortader, fließen jede Minute ungefähr 350 mL Blut durch die Leberarterie in die Leber. Der Blutfluss durch die Pfortader wird durch die verschiedenen Faktoren kontrolliert, die den Fluss durch den gastrointestinalen Trakt und die Milz bestimmen.
Die Lebervene fließt in die untere Vena cava (Hohlvene) ab, welche die hintere Oberfläche der Leber kontaktiert und teilweise von ihr umschlossen ist. Zu jedem Zeitpunkt ist das normale Blutvolumen der Leber, einschließlich des Bluts in der Lebervene und den Lebersinussen, ungefähr 500 mL. Da die Leber ein ausdehnbares und kompressibles Organ ist, kann die Leber zusätzlich große Mengen von Blut speichern oder freisetzen. Wenn, zum Beispiel, hoher Druck im rechten Atrium einen Gegendruck in der Leber erzeugt, so dehnt sich die Leber aus und soviel wie 1 L zusätzlichen Bluts können in den Lebervenen und Sinussen gespeichert werden. Ähnlich kann die Leber, in Zeiten eines verringerten Blutvolumens, komprimieren und damit zusätzliches Blut in das Kreislaufsystem entlassen.
Es gibt viele Krankheiten, die mit der Leber assoziiert sind, die eine oder mehrere Funktionen des Organs betreffen. Diese Krankheiten schließen ein, Hepatitis, Krebs, Zirrhose, Gallenatresie, Cholestasis, und Fettleber. Ein Prozess, der die Verabreichung einer Zusammensetzung (z.B. eines Wirkstoffes) an die Leber ermöglicht, wäre nützlich zur Behandlung, oder wenigstens zur Erleichterung der Symptome, einer Leberkrankheit.
Dokument US 5,769,812 offenbart ein Kit mit den Merkmalen der Präambel von Anspruch 1. Dokumente US 5,411,479 und DE 2 834 956 offenbaren Geräte zur Behandlung der Leber.
Zusammenfassung der Erfindung
Im Allgemeinen bietet die Erfindung eine Vorrichtung zur Ermöglichung der Verabreichung einer Zusammensetzung an die Leber mittels eines nicht-chirurgischen perkutanen Ansatzes, der die Pfortader verwendet, dar. Auch die Verwendung einer solchen Vorrichtung zur Ermöglichung solch einer Verabreichung an die Leber wird offenbart.
Ein Verfahren zur Verabreichung einer Zusammensetzung an die Leber über die Pfortader wird beschrieben, dass die Schritte einschließt: (a) Einführen eines ersten Katheters in die Pfortader über eine nicht-chirurgische perkutane Route, wobei der erste Katheter ein ausbringbares Element (z.B. einen Ballon) einschließt, zur Verschließung der Pfortader; (b) Einführen eines zweiten Katheters in das die Leber entleerende Blutgefäß, wobei der zweite Katheter ein ausbringbares Element (z.B. einen Ballon) einschließt, zur Verschließung des die Leber entleerenden Blutgefäßes; und (c) Verabreichen der Zusammensetzung an die Leber über einen Verabreichungskatheter, der entweder der erste Katheter oder der zweite Katheter ist.
Die über den Verabreichungskatheter an die Leber verabreichte Zusammensetzung kann von einem Sammelkatheter gesammelt werden, der entweder der erste Katheter oder der zweite Katheter ist, wobei der Verabreichungskatheter und der Sammelkatheter unterschiedlich sind. Der Verabreichungskatheter kann so mit dem Sammelkatheter verbunden sein, dass die vom Sammelkatheter gesammelte Zusammensetzung über den Verabreichungskatheter zurück an die Leber geführt wird.
Wenigstens einer des ersten Katheters und des zweiten Katheters kann an eine Einführung über eine konventionelle Einführungsscheide angepasst, an eine Einführung über einen Führungsdraht angepasst, mit einer Anzeige zur Überwachung des Drucks ausgestattet, mit einem Durchflussmesser zur Überwachung der Flussrate ausgestattet, oder wenigstens teilweise undurchlässig für Röntgenstrahlung sein.
Es wird ebenfalls ein Verfahren beschrieben zur Verabreichung einer Zusammensetzung an die Leber über die Pfortader, welches die Schritte beinhaltet: (a) Einführen eines ersten Katheters in die Pfortader über eine nicht-chirurgische perkutane Route, wobei der erste Katheter ein ausbringbares Element (z.B. einen Ballon) einschließt, zur Verschließung der Pfortader; (b) Einführen eines zweiten Katheters in das die Leber entleerende Blutgefäß, wobei der zweite Katheter ein ausbringbares Element (z.B. einen Ballon) einschließt, zur Verschließung des die Leber entleerenden Blutgefäßes; und (c) Einführen eines dritten Katheters in ein Blutgefäß, das die Leber versorgt, anders als die Pfortader, der ein ausbringbares Element (z.B. einen Ballon) einschließt, zur Verschließung des Blutgefäß, das die Leber versorgt, anders als die Pfortader; und (d) Verabreichen der Zusammensetzung an die Leber über einen Verabreichungskatheter, der entweder der erste Katheter, der zweite Katheter, der dritte Katheter, der erste und der zweite Katheter, der erste und der dritte Katheter, oder der zweite und der dritte Katheter ist, wobei die durch den Verabreichungskatheter an die Leber verabreichte Zusammensetzung von einem Sammelkatheter gesammelt wird, der entweder der erste Katheter, der zweite Katheter, der dritte Katheter, der erste und der zweite Katheter, der erste und der dritte Katheter, oder der zweite und der dritte Katheter ist, und wobei der Verabreichungskatheter und der Sammelkatheter unterschiedlich sind.
Wenigstens ein Teil des Verabreichungskatheters kann so mit wenigstens einem Teil des Sammelkatheters verbunden sein, dass die vom Sammelkatheter gesammelte Zusammensetzung über den Verabreichungskatheter zurück an die Leber geführt wird. Das die Leber versorgende Blutgefäß, anders als die Pfortader, kann die Leberarterie sein.
Wenigstens einer des ersten Katheters, des zweiten Katheters und des dritten Katheters kann an eine Einführung über eine konventionelle Einführungsscheide angepasst, an eine Einführung über einen Führungsdraht angepasst, mit einer Anzeige zur Überwachung des Drucks ausgestattet, mit einem Durchflussmesser zur Uberwachung der Flussrate ausgestattet, oder wenigstens teilweise undurchlässig für Röntgenstrahlung sein.
Der erste Katheter kann Mittel einschließen (z.B. eine Öffnung, die mit einem Lumen in Verbindung steht) zur Sammlung von in die Pfortader fließenden Blutes. Die Mittel zur Sammlung von in die Pfortader fließenden Blutes des ersten Katheters können mit einem vierten Katheter verbunden sein, welcher in ein Blutgefäß eingeführt werden kann, das die Leber nicht versorgt und das Mittel einschließen kann (z.B. eine Öffnung, die mit einem Lumen in Verbindung steht), um Blut in das Blutgefäß zu führen, welches die Leber nicht versorgt. Der erste Katheter kann eine Öffnung enthalten, die proximal zu dem ausbringbaren Element zum Verschließen der Pfortader des ersten Katheters angeordnet ist.
Das die Leber entleerende Blutgefäß kann die Lebervene sein und der zweite Katheder kann weiterhin eine Öffnung einschließen, die distal zu dem ausbringbaren Element des zweiten Katheters zum Verschließen der Lebervene liegt. Das die Leber entleerende Blutgefäß kann die Vena Cava sein und der zweite Katheter kann weiterhin ein zweites, unterschiedliches ausbringbares Element einschließen, zum Verschließen der Vena cava und eine Öffnung, die zwischen den beiden ausbringbaren Elementen des zweiten Katheters zum Verschließen der Vena cava lokalisiert ist, und der zweite Katheter kann weiterhin Mittel einschließen, die den kontinuierlichen Blutfluss durch die Vena cava erlauben, so wie ein Mittel, dass ein erste Öffnung einschließt, die distal zu den beiden ausbringbaren Elementen des zweiten Katheters zum Verschließen der Vena cava angeordnet ist, eine zweite Öffnung, die proximal zu den beiden ausbringbaren Elementen des zweiten Katheters zum Verschließen der Vena cava angeordnet ist, und ein Lumen, das eine Verbindung zwischen erster und zweiter Öffnung erlaubt.
Die nicht-chirurgische, perkutane Route kann mittels Ultraschallführung, mittels radiographischer Führung, mittels Magnetresonanzführung sichtbar gemacht werden, oder ein transkutaner transhepatischer Ansatz sein.
Es wird ebenfalls ein Verfahren zur Verabreichung eines Wirkstoffes an die Leber beschrieben, dass die Pfortader verwendet, das die Schritte einschließt: (a) Einführen eines Katheters in die Pfortader über eine nicht chirurgische perkutane Route, wobei der Katheter ein ausbringbares Element (z.B. einen Ballon) einschließt, zur Verschließung der Pfortader; (b) Verabreichen des Wirkstoffes an die Leber über den Katheter.
Die nicht-chirurgische, perkutane Route kann mittels Ultraschallführung, mittels radiographischer Führung, mittels Magnetresonanzführung sichtbar gemacht werden, oder ein intravenöser intrahepatischer Ansatz sein oder ein transkutaner transhepatischer Ansatz.
Der Katheter kann an eine Einführung über eine konventionelle Einführungsscheide angepasst, an eine Einführung über einen Führungsdraht angepasst, mit einer Anzeige zur Uberwachung des Drucks ausgestattet, mit einem Durchflussmesser zur Uberwachung der Flussrate ausgestattet, oder wenigstens teilweise undurchlässig für Röntgenstrahlung sein.
Mit „Wirkstoff" ist eine Verbindung oder Zusammensetzung gemeint, die als therapeutisches, diagnostisches, oder präventives Agens auf eine Leberzelle wirkt. Ein Wirkstoff kann eine Stoffwechsel- oder eine Phänotypänderung in einer Leberzelle erzeugen, das Wachstum einer Leberzelle verändern, die Wechselwirkung einer Leberzelle mit anderen Zellen beeinflussen, die genetische Ausstattung oder genetische Aktivität einer Leberzelle beeinflussen, oder im Tod einer Leberzelle resultieren. Für die Zwecke der Erfindung schließt ein Wirkstoff jegliche Verbindung oder Zusammensetzung aus, die in einer Dosierung verabreicht wird oder in einer Konzentration verabreicht wird, die ausreichend ist, entweder den Blutfluss durch die Lebergefäße zu verhindern (z.B. Ethanol oder andere Embolie verursachenden Agenzien), oder den Blutfluss durch die Lebergefäße zu ermöglichen (z.B. Heparin).
Mit „Leberzelle" ist eine Zelle gemeint, die in der Leber lokalisiert ist. Leberzellen schließen ein, ohne Limitierung, kanzeröse Leberzell-Hepatozyten, Kupffer-Zellen, Ito-Zellen, Endothelialzellen, die die hepatischen Sinusoide auskleiden, vaskulare endotheliale Zellen, die die Leberblutgefäße auskleiden und jegliche Zellen jeglichen Ursprungs, die zufällig in der Leber anwesend sind (z.B. metastatische Krebszellen ektopischen Ursprungs).
Mit „proximal" ist gemeint, dass ein Merkmal eines Katheters näher an der Person ist, die den Katheter verabreicht, als ein Referenzobjekt. Zum Beispiel ist ein Merkmal (z.B. eine Öffnung), das proximal zu einem Referenzobjekt (z.B. einem verschließenden Element) lokalisiert ist, näher an der Person, die den Katheter verabreicht, als das Referenzobjekt. Daher ist das Merkmal zwischen der Person, die den Katheter verabreicht, und dem Referenzobjekt lokalisiert.
Mit „distal" ist gemeint, dass ein Merkmal eines Katheters weiter entfernt von der Person ist, die den Katheter verabreicht, als ein Referenzobjekt. Zum Beispiel ist ein Merkmal (z.B. eine Öffnung), das distal zu einem Referenzobjekt (z.B. einem verschließenden Element) lokalisiert ist, weiter von der Person, die den Katheter verabreicht, entfernt, als das Referenzobjekt. Daher ist das Referenzobjekt zwischen der Person, die den Katheter verabreicht, und dem Merkmal lokalisiert.
Hierin sind Verfahren für die Verabreichung einer Zusammensetzung an die Leber über die Pfortader unter Verwendung eines nicht-chirurgischen, perkutanen Ansatzes beschrieben. Ebenfalls wird ein Verfahren für die leberspezifische Verabreichung einer Zusammensetzung beschrieben. Durch die Lokalisierung der Verabreichung einer Zusammensetzung an die Leber, kann eine höhere Konzentration der Zusammensetzung (z.B. eines Wirkstoffes) verabreicht werden, als diese systemisch verabreicht würde, wegen, zum Beispiel, der Toxizität der Zusammensetzung auf andere Bereiche des Körpers (z.B. das Knochenmarkskompartiment).
Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung, die in den Ansprüchen definiert ist, werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung davon ersichtlich werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein schematisches Diagramm der Hauptblutgefäße der Leber. Die Leber selbst ist durch eine gepunktete Linie umrissen. Die Richtung des Blutflusses ist durch Pfeile angegeben und fließt in dieser Abbildung, im Allgemeinen, von unten nach oben. Blut fließt über die Leberarterie und die Pfortader in die Leber und verlässt die Leber über die Lebervene, die in die Vena cava fließt. 2 ist eine schematische Repräsentation eines horizontalen Querschnitts eines Pfortader Venenkatheters, der für die Erfindung nützlich ist. Beachte, dass das ausbringbare Element (1), das als eine schraffierte Fläche angegeben ist, in der ausgebrachten Position vorliegt und fest gegen die Wand der Pfortader festgesetzt ist, die als gepunktete Linie angegeben ist. Beachte zusätzlich, dass die Richtung des Blutflusses in der Pfortader in dieser Abbildung von links nach rechts ist.
3 ist eine schematische Repräsentation eines horizontalen Querschnitts eines zweiten Pfortader Katheters, der für die Erfindung nützlich ist. Beachte, dass das ausbringbare verschließende Element (4), das als eine schraffierte Fläche angegeben ist, in der ausgebrachten Position vorliegt und fest gegen die Wand der Pfortader festgesetzt ist, die als gepunktete Linie angegeben ist. Beachte zusätzlich, dass die Richtung des Blutflusses in der Pfortader in dieser Abbildung von links nach rechts ist.
4 ist eine schematische Repräsentation eines horizontalen Querschnitts eines Vena cava Katheters. Die zweifachen verschließenden Elemente (9 und 10), die als eine schraffierte Fläche angegeben sind, sind in der ausgebrachten Position dargestellt und setzen den Katheter fest gegen die Wand der Vena cava fest, die als gepunktete Linie angegeben ist. Beachte, dass die Richtung des Blutflusses (mit Pfeilen angegeben) in der Lebervene von rechts nach links (da sie sich in die Vena cava entleert) und in der Vena cava von unten nach oben ist.
5 ist eine schematische Repräsentation eines horizontalen Querschnitts eines zweiten Typs von Vena cava Katheter. Die zwei verschließenden Elemente (13 und 14), die als eine schraffierte Fläche angegeben sind, sind in der ausgebrachten Position dargestellt und setzen den Katheter fest gegen die Wand der Vena cava fest, die als gepunktete Linie angegeben ist. Beachte, dass die Richtung des Blutflusses (mit Pfeilen angegeben) in der Lebervene von rechts nach links (da sie sich in die Vena cava entleert) und in der Vena cava von unten nach oben ist. Das zweite Lumen (17) steht mit zwei Öffnungen (18 und 19) in Verbindung, um einen kontinuierlichen Blutfluss von Blut, welches aus nicht-Lebergewebe herausläuft, durch die Vena cava zu ermöglichen.
6 ist eine schematische Repräsentation eines horizontalen Querschnitts eines Lebervenen Katheters. Das verschließende Element (20), das als eine schraffierte Fläche angegeben ist, ist in der ausgebrachten Position dargestellt und setzt den Katheter fest gegen die Wand der Lebervene fest, die als gepunktete Linie angegeben ist. Beachte, dass die Richtung des Blutflusses (mit Pfeilen angegeben) in dieser Abbildung von unten nach oben ist.
Detaillierte Beschreibung
Unter Verwendung eines nicht-chirurgischen perkutanen Ansatzes, der die Hauptblutgefäße der Leber verwendet, kann mit der vorliegenden Erfindung die Verabreichung einer Zusammensetzung an die Zellen der Leber über die Pfortader, entweder alleine, oder in Kombination mit der Lebervene, der Leberarterie oder beiden, erfolgen.
Vorrichtung zur Verabreichung einer Zusammensetzung an die Leber
Eine Vorrichtung zur Verabreichung einer Zusammensetzung an Leberzellen wurde entwickelt, die eine Reihe von Kathetern einsetzt, von denen einer die Pfortader der Leber anzielt. Um eine Zusammensetzung an die Zellen der Leber zu verabreichen, kann jeder der Katheter der Vorrichtung in ein Hauptblutgefäß der Leber eingeführt werden, entweder über einen transkutanen, transhepatischen Ansatz, oder über einen intravenösen, intrahepatischen Ansatz.
A) Der Pfortader Katheter
Ein schematisches Diagramm eines Katheters, der in die Pfortader eingeführt werden kann wird in 2 zur Verfügung gestellt. Der Pfortader Katheter hat eine ausbringbares verschließendes Element (1), wie einen Ballon, die am Katheter angebracht ist. Wenn angewendet (die in 2 dargestellte Konfiguration), verschließt das ausbringbare verschließende Element (1) die Pfortader, womit der Blutfluss in der Pfortader zum Stillstand gebracht wird. Das angewendete verschließende Element kann zusätzlich dazu dienen, jeglichen unerwünschten Rückfluss der Zusammensetzung, die der Leber hinzu gegeben wird, in einen Teil der Pfortader zu verhindern, der distal zu dem verschließenden Element liegt (d.h. zur Linken des in 2 gezeigten verschließenden Elements (1)).
Der Pfortader Katheter ist weiterhin mit einem Lumen (2) zur Verabreichung einer Flüssigkeit über die Öffnung (3), proximal zu dem verschließenden Element (1), ausgestattet, durch welche(s) eine Zusammensetzung, entweder in Lösung oder Suspension, verabreicht werden kann.
Eine zweite Art von Pfortader Katheter, welche für die Erfindung nützlich ist, wird schematisch in 3 gezeigt und ist mit einem verschließenden Element (4); einem ersten Lumen (5) zur Verabreichung einer Flüssigkeit über eine Öffnung (6) proximal zu dem verschließenden Element (4), durch welche eine Zusammensetzung, entweder in Lösung oder Suspension, verabreicht werden kann; und einem zweiten Lumen (7) ausgestattet, das in Verbindung mit einer Öffnung (8) steht, die am distalen Ende des Katheters hinter dem verschließenden Element (4) lokalisiert ist, um das Sammeln von Blut der Pfortader für die Reinfusion zurück in den zentralen venösen Kreislauf zu erlauben, wenn der kolaterale Fluss als ungeeignet angesehen wird.
B) Der zweite Katheter
Für die leberspezifische Verabreichung wird ein zweiter Katheter eingesetzt, der die Isolierung von Rückfluss von einem die Leber entleerenden Blutgefäß erlaubt, wie die gemeinsame Lebervene. Der zweite Katheter kann in die Vena cava eingeführt werden (4 und 5), oder kann in die Lebervene (6) eingeführt werden. Vorzugsweise ist der zweite Katheter mit dem Pfortader Katheter verbunden, sodass Flüssigkeit, die aus der Leber austritt und durch den zweiten Katheter gesammelt wird, erneut in die Leber über den Pfortader Katheter eingeführt werden kann.
Der zweite in 4 dargestellte Katheter ist in der Vena cava an dem Punkt positioniert, an dem sich die Lebervene mit der Vena cava vereinigt. Wie in 4 gezeigt, ist der Vena cava Katheter mit zwei ausbringbaren verschließbaren Elementen (9 und 10) und einem Lumen (11) ausgestattet, welches in Verbindung mit einer Öffnung (12) steht, die zwischen den beiden ausbringbaren verschließende Elemente (9 und 10) zum Rückhalten einer Flüssigkeit (d.h. einer Zusammensetzung), die die Leber über die Lebervene verlässt, lokalisiert ist.
Eine zweite Ausführungsform des Hohlvenen Katheters ist schematisch in 5 dargestellt und ist mit zwei ausbringbaren verschließenden Elementen (13 und 14) ausgestattet; ein erstes Lumen (15), das in Verbindung ist mit einer Öffnung (16) steht, der zwischen den zwei ausbringbaren verschließenden Elemente (13 und 14) lokalisiert ist, über den eine Zusammensetzung aus der Leber entzogen werden kann; ein zweites Lumen (17), das in Verbindung ist mit einer ersten Öffnung (18), die an dem distalen Ende des Katheters jenseits beider ausbringbaren verschließenden Elemente (13 und 14) und einer zweiten Öffnung (19), die proximal zu beiden ausbringbaren verschließenden Elementen (13 und 14) lokalisiert ist, um einen kontinuierlichen Fluss in die Hohlvene zu ermöglichen, um Blut aus anderen Geweben als der Leber zu entziehen.
Der zweite in 6 dargestellte Katheter wird in der Lebervene platziert, besitzt ein einzelnes verschließendes Element (20), und ein Lumen (21), das in Verbindung ist mit einer Öffnung (22), die distal ist gegenüber dem einzelnen verschließenden Element (20) zur Aufnahme einer Flüssigkeit (d.h. einer Zusammensetzung), die die Leber über die Lebervene verlässt.
D) Der optionale dritte Katheter
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann optional einen dritten Katheter einschließen, der mit einem ausbringbaren, verschließenden Element ausgestattet ist, das in einem Blutgefäß platziert wird, das nicht die Pfortader ist, die die Leber mit Blut versorgt. Zum Beispiel kann ein dritter Katheter in der Leberarterie platziert werden. Der dritte Katheter kann verwendet werden, um lediglich den Blutfluss in die Leber über die Leberarterie zu blockieren, indem das verschließende Element ausgebracht wird. Diese Blockierung kann erwünscht sein, um die Verdünnung der Zusammensetzung durch Blut zu verhindern, das in die Leber über die Leberarterie fließt, die an die Leber über den ersten und/oder zweiten Katheter verabreicht wird.
Alternativ kann der dritte Katheter ein Lumen besitzen, der in Verbindung ist mit einer Öffnung zur Verabreichung einer Flüssigkeit, die distal zu dem verschließenden Element lokalisiert ist. Nachdem die Arterie verschlossen ist, wenn das verschließende Element ausgebracht wird, kann Verabreichung einer Zusammensetzung durch die Leberarterie über das Lumen und die Öffnung zur Verabreichung einer Flüssigkeit des dritten Katheters voranschreiten. Somit kann die Leberarterie und/oder Pfortader verwendet werden, um eine Zusammensetzung an die Leber zu verabreichen unter Aufsammlung des Ausflusses über einen Lebervenen Katheter oder einen Hohlvenen Katheter. Wie beim Pfortader Katheter kann der zweite Katheter (d.h. der Lebervenen Katheter oder der Hohlvenen Katheter) mit dem Leberarterien Katheter in solch einer Weise verbunden sein, dass der Ausfluss aus der Leber, der durch den zweiten Katheter gesammelt wird, in die Leber über den Leberarterien Katheter wieder eingeführt werden kann. Alternativ kann der zweite Katheter, sollten alle drei Katheter eingesetzt werden, mit sowohl dem Pfortader- als auch dem Leberarterien Katheter verbunden werden, so dass der Ausfluss aus der Leber, der durch den zweiten Katheter gesammelt wird, durch sowohl den Leberarterien Katheter als auch den Pfortader Katheter wieder eingeführt wird.
D) Kathetermodifikationen
Die Katheter, die die erfindungsgemäße Vorrichtung bilden, können modifiziert werden, so dass jeder Katheter vorzugsweise über Führungsdrähte und über konventionelle Einführungsscheiden eingeführt werden kann. Zusätzlich ist vorzugsweise jeder Katheter auch partiell undurchlässig für Röntgenstrahlung, um die fluoroskopische Führung der Katheterplatzierung zu ermöglichen. Die oben beschriebenen Katheter sind konstruiert, um Flüssigkeiten bei ausreichenden Flussraten zu transportieren, eine effiziente Zusammensetzungsverabreichung zu ermöglichen, einschließend Flussraten, ohne Limitierung, von 100-5000 mL/Min., vorzugsweise Flussraten von 250-3000 mL/Min., und am bevorzugtesten Flussraten von 500-2000 mL/Min. Die Katheter können in Kreisläufen angeschlossen werden und kombiniert werden mit einer Pumpvorrichtung, um einen ununterbrochenen Fluss der Zusammensetzung zu ermöglichen, wenn sie in die Leber eintritt, durch sie hindurch tritt, sie verlässt und wieder in die Leber eingeführt wird. Die Katheter können ferner mit Anzeigen zum Verfolgen des Drucks ausgestattet sein, wodurch eine angemessene Regulation des Druckes in der Leber ermöglicht wird. Ähnlich können die Katheter ferner mit Flussmessgeräten zum Verfolgen der Flussraten ausgestattet sein, wodurch eine angemessene Regulation der Flussrate einer Zusammensetzung, die an die Leber verabreicht wird, ermöglicht wird.
Ein Verfahren zum Verabreichen einer Zusammensetzung an die Leber
Bei Anwendung eines Pfortader Katheters wird eine Zusammensetzung an die Zellen der Leber über die Pfortader verabreicht. Bei Anwendung der oben beschriebenen Multikathetervorrichtung, wird eine Zusammensetzung an die Leber in Isolierung verabreicht, wodurch die Verabreichung der Zusammensetzung an jede Nichtleberzelle verhindert wird. Bei diesem Verfahren kann zum Beispiel ein Wirkstoff, bei dem feststeht, das er Zirrhose behandelt, in sehr hohen Konzentrationen in die betroffene Region verabreicht werden, ohne die Effekte des Wirkstoffs auf das umgebende nicht bettoffene Nichtlebergewebe (z.B. die Milz) zu berücksichtigen. Das Verfahren ermöglicht die Kontrolle des Drucks und der Flussrate der verabreichten Zusammensetzung, was gewünscht sein kann sowohl für die Verabreichung an und die verstärkte Aufnahme durch die Zellen innerhalb der Leber.
Zusätzlich kann es, angesichts der Kapazität der Leber Flüssigkeit zu speichern, gewünscht sein, eine große Menge einer Zusammensetzung in eine isolierte Leber zu verabreichen, womit der Zusammensetzung ermöglicht wird, die Leber zu dehnen (aber nicht bis zu dem Punkt der Schädigung), und es dann einfach der Zusammensetzung ermöglicht wird, in der Leber für eine gewünschte Zeitdauer zu verbleiben. Bei diesem Ansatz kann es gewünscht sein, den in 3 dargestellten Pfortader Katheter zu verwenden, den gesammelten Blutfluss aus der Pfortader zu ermöglichen, in eine Vene geleitet zu werden, die die Leber nicht direkt entleert, zum Beispiel, die Hohlvene oder die Jugularvene (über einen Katheter mit einer Öffnung zur Verabreichung, der in Verbindung ist mit dem Lumen (7) und der Öffnung (8) von 3), wodurch die Leber umgangen wird, aber der Blutfluss in andere Regionen des Körpers nicht beeinträchtigt wird. Ähnlich kann es wünschenswert sein, den in 5 dargestellten Hohlvenen Katheter in diesem Ansatz zu verwenden, wodurch ein normaler Fluss durch die Hohlvene ermöglicht wird, während die Leber umgangen wird.
Ein nichtchirurgischer perkutaner Ansatz
Die Erfindung ermöglicht vollständig perkutane minimal invasive nichtchirurgische Isolierung der Leber, um die Verabreichung einer Zusammensetzung zu ermöglichen, und erlaubt zusätzlich die Kontrolle des Druckes für die intrahepatische Verabreichung der Zusammensetzung, indem einfach die Flussrate, bei der eine Zusammensetzung der Leber hinzugefügt wird, regulieren wird. Ausfluss aus dem zweiten Katheter (d.h. dem Lebervenen Katheter oder dem Hohlvenen Katheter) kann dem Pfortader- und/oder dem Leberarterien Katheter wieder zugeführt werden, um die Rezirkulierung für eine längere Exposition der Leber gegenüber der verabreichten Zusammensetzung, wie auch für den Erhalt der Zusammensetzung (z.B. eines therapeutischen Wirkstoffs) und des Verabreichungsmediums (z.B. Blut oder eine physiologische Lösung) zu ermöglichen.
Ein perkutaner Ansatz ist weniger invasiv als ein chirurgischer Pfortaderzugang, und ermöglicht daher einem kranken Patienten die Prozedur eher zu tolerieren, eine wesentlich schnellere Erholungsphase mit weniger assoziierter Morbidität und Mortalität, und geringeren Komplikationen. Echte perkutane Isolierung ist wesentlich effektiver beim Reduzieren der Menge, die in den systemischen Kreislauf hinein leckt, als nicht spezifische Verabreichung oder Filtration, da die Letztere nicht nur nicht bei allen Zusammensetzungen angewendet werden kann, sondern auch in Bezug auf die Filtrationseffizienz limitiert ist. Durch die verbesserte Isolierung der Verabreichung der Zusammensetzung an die Leber von systemischer Exposition, die durch die Erfindung bereitgestellt wird, können höhere Dosierungen der Zusammensetzung sicher an die Leber verabreicht werden, und Verabreichung unter Druck (siehe z.B. Mann et al., PCT Veröffentlichungsnummer WO 98/20109) kann genutzt werden, um die Verabreichung und Aufnahme der Zusammensetzung hinsichtlich eines verbesserten therapeutischen Effekts mit geringeren nachteiligen Nebenwirkungen und reduzierter Morbidität zu verstärken.
Perkutane Ansätze sind dem ärztlichen Fachmann wohl bekannt, und allgemein beschrieben in Ravikumar et al., J. Clin. Ocology 12: 2723-2736, 1994; Shimamura et al., Srugery 121. 135-141, 1997; Nagino et al., Radiology 200: 559-563, 1996; Lencioni et al., Amer. J. Roentgenol. 164 : 1125-1130, 1995; Redvanly et al., Radiology 283-285, 1993; und Funaki et al., Amer. J. Roentgenol. 165 161-165, 1995. Um einen nichtchirurgischen, perkutanen Ansatz zur Verabreichung eines Katheters in ein Blutgefäß der Leber (z.B. die Pfortader) durchzuführen, kann ein transkutaner transhepatischer Ansatz, oder ein intravenöser intrahepatischer Ansatz benützt werden. Diese Ansätze werden unten diskutiert.
A) Transkutaner transhepatischer Ansatz
Der transkutane transhepatische Ansatz involviert die direkte Punktierung der Haut und der abdominalen Wand, die über der Leber liegt, und die nachfolgende Punktierung der Leber selbst bis ein Zweig des intrahepatischen Pfortadersystems zugänglich gemacht wurde. Diese Punktierung und Katheterplatzierung wird vorzugsweise mittels der Führung durch ein Visusalierungsmittel erreicht, was einschließt, ohne Limitierung, Ultraschall (z.B. zweidimensionale oder Dopplerfluss Visualisierung), radiographische Visualisierung (z.B. Fluroskopie oder Computertomographie), oder magnetische Resonanz Visualisierung. Konventionelle perkutane Zugangstechniken, wie Führungsdrahtmanipulationen und Einführungsscheiden Insertionen können dann zur Platzierung des Katheters in das Pfortadersystem verwendet werden, um ihn in die richtige Position für die Verabreichungen einer Zusammensetzung zu bewegen.
B) Intravenöser intrahepatische Ansatz
Der intravenöse intrahepatische Ansatz involviert sich Zugang zu einer peripheren Venenstruktur, wie der Jugular- oder femoralen Vene, unter Einführen eines Katheters in das intrahepatische Venensystem, zu verschaffen, vorzugsweise unter Verwendung von Führungsdraht Techniken und unter der Führung von Ultraschallvisualisierung (z.B. zweidimensionale oder Dopplerfluss Visualisierung), radiographische Visualisierung (z.B. Fluroskopie oder Computertomographie), oder magnetische Resonanz Visualisierung. Eine Punktion über die intrahepatische Venenstruktur durch das Leberparenchym und in eine intrahepatische Pfortaderstruktur hinein wird dann erreicht. Katheterauswechslungen unter Verwendung konventioneller Techniken können dann durchgeführt werden für die Platzierung des Katheters in die Pfortader mit diesen intrahepatischen Zugangsverschaffungstechniken.
Rückläufiger Fluss
In einer anderen Variation ermöglicht die hier beschriebene Erfindung eine Manipulation der Flussrichtung, die bei der Verabreichung einer Zusammensetzung in die Leber verwendet wird. In vivo verläuft der Blutfluss über die Leber von dem Eintritt in die Leber über die Pfortader und Leberarterie zu dem Austritt aus der Leber über die Lebervene (welche sich in die Hohlvene entleert). Durch Verwendung der beschriebenen Verfahren wird Verabreichung einer Zusammensetzung and die Leber in einer rückläufigen Weise ermöglicht. Die Technik kann dazu dienen, die die verabreichte Zusammensetzung an schwer zu erreichende Regionen der Leber zu verabreichen. Zu Beispiel kann eine Zusammensetzung über den zweiten Katheter verabreicht werden (z.B. den Lebervenen Katheter oder den Hohlvenen Katheter), kann es ihr ermöglicht werden durch die Leber in eine Richtung zu fließen, die der, die vom normalen Blut genommen wird, entgegengesetzt ist, und aufgesammelt werden, wenn sie die Leber entweder über die Leberarterie, die Pfortader, oder beide verlässt. Die austretende Zusammensetzung kann dann wieder in die Leber eingeführt werden über den zweiten Katheter.
Alle oben beschriebenen Katheter der Vorrichtung können als Zutrittspunkte für eine zu verabreichende Zusammensetzung verwendet werden. Die Technik kann dazu dienen, die Leber mit der Zusammensetzung schnell zu fluten. Nach Verabreichung kann der Zusammensetzung ermöglicht werden, in der Leber für eine gewünschte Zeitdauer zu bleiben, wie oben beschrieben, oder sie kann sofort aus der Leber entfernt werden. Entfernung einer Zusammensetzung, die an die Leber über diesen Ansatz verabreicht wurde, wird erreicht, indem einfach die Flussrichtung jedes Katheters der Vorrichtung umgedreht wird. Wenn gewünscht, kann die Zusammensetzung, die die Leber verlässt, gesammelt werden, und möglicherweise wieder in die Leber eingeführt werden über jeden der Katheter der Vorrichtung, wie oben beschrieben ist.
Zusammensetzungen
Die Zusammensetzung, die an die Leber mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung verabreicht wird, kann jede Lösung oder Suspension einer Verbindung in einer Flüssigkeit sein. Verfahren zur Erstellung von Formulierungen, die in der Technik wohl bekannt sind, lassen sich finden zum Beispiel in Remington's Pharmaceutical Sciences (18te Ausgabe), Hrg. A. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PA. Beispielhafte Flüssigkeiten schließen ein, ohne Limitierung, steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Blut. Wenn die Leber für eine lang andauernde Zeitdauer isoliert wird, wird vorzugsweise eine Sauerstoff enthaltende Lösung, wie Blut, eingesetzt. Bei Ansätzen, bei denen die Leber isoliert ist, und eine Zusammensetzung an die Leber verabreicht wird, und ihr ermöglicht wird durch die Leber zu treten, und ihr dann ermöglicht wird aus der Leber auszutreten, ist die Zusammensetzung vorzugsweise in einer Sauerstoff enthaltenden Lösung, die mit Sauerstoff versetzt werden kann, während sie sich ex vivo im Transit zwischen den zahlreichen Kathetern der Vorrichtung befindet. Zusammensetzungen der Erfindung schließen ein, ohne Limitierung, embolisierende Reagenzien, wie Ethanol und Fibrinkleber Formulierungen; Kontrastagenzien, wie Barium; Wirkstoffe, wie Chemotherapeutika und Antibiotika; und Zellsuspensionen.
Beispiel I: Ein Verfahren zum Behandeln von Amöbiasis
Amöbiasis der Leber, die verbreiteste extra-intestinale Infektionskomplikation mit Entamoeba histolytica, führt zu amöbischen Abszessen. Diese Krankheit kann mit einem Antibiotikum behandelt werden, wie Metronidazol, unter Verwendung der beschriebenen Verfahren. Zum Beispiel wird unter Verwendung von fluoroskopischer Führung und Standardführungsdraht-Techniken (mit einem Führungsdraht, der kommerziell erhältlich ist von, z.B. Microvena, White Bear Lake, MN), einem 5-6 Französischen Katheter (kommerziell erhältlich von, z.B. Meditech, Watertown, MA) mit einem Lumen und einem ausbringbaren Ballon unter Verwendung eines transkutanen transhepatischen Ansatzes in der Pfortader platziert. Ein zweiter Katheter, der auch ein Lumen und einen ausbringbaren Ballon besitzt und eine Größe hat, die für die Lebervene geeignet ist (z.B. ein 5-Französischer), wird in die Lebervene platziert. Zusätzlich wird ein dritter Ballonkatheter von geeigneter Größe (z.B. ein 5-Französischer), der auch ein Lumen besitzt, in die Leberarterie platziert.
Die Ballons auf allen drei Kathetern werden ausgebracht; wodurch die Katheter in der Pfortader, Lebervene und Leberarterie fest eingesetzt werden. Sterile Kochsalzlösung wird durch die Pfortader- und Leberarterien Katheter verabreicht, und das Blut in der Leber, das durch die verabreichte Kochsalzlösung verdrängt wird, wird durch den Lebervenen Katheter gesammelt und dem Patienten über einen vierten Katheter, der in einer Femoralvene platziert ist, wieder zugeführt. Nach Entfernung des Blutes aus der Leber wird die Verbindung des Lebervenen Katheters zu dem vierten Katheter unterbrochen (der aus der Femoralvene entfernt wird), und wir mit dem Pfortader- und Leberarterien Kathetern verbunden, so dass die Zusammensetzung (z.B. Kochsalzlösung), die durch den Lebervenen Katheter aufgesammelt wird, wieder der Leber über Pfortader- und Leberarterien Katheter zugeführt wird.
Eine Menge von Metronidazol Hydrochlorid (Flagyl I.V.; kommerziell erhältlich von Schiapparelli Searle), die nützlich für die Behandlung von Leberamöbiasis ist (z.B. 5-15 mg/kg Anfangsdosis, mit einer 2.5-7.7 mg/kg Folgedosis), wird dann verabreicht über die Pfortader- und Leberarterien Katheter, gesammelt durch den Lebervenen Katheter, und der Leber über die Pfortader- und Leberarterien Katheter wieder zugeführt. Das Metronidazol Hydrochlorid wird für eine Stunde durch die Leber perfundiert. Der Lebervenen Katheter wird dann von den Pfortader- und Leberarterien Kathetern getrennt, die Pfortader- und Leberarterien Katheter werden mit Kochsalzlösung gespült, und das herausfließende Metronidazol Hydrochlorid und die Kochsalzlösung werden durch den Lebervenen Katheter aufgesammelt und entsorgt. Die Ballons aller drei Katheter werden entleert, und die Katheter entfernt. Falls notwendig wird die Metronidazol Hydrochlorid Verabreichung wiederholt bist die amöbischen Abszesse der Leber reduziert sind.
Es versteht sich natürlich, dass die Größe der Katheter und die Dosierung des verwendeten Antibiotikums in Abhängigkeit vom Patienten variieren werden (z.B. werden kleinere Katheter bei einem Kind verwendet).
Beispiel II: Ein Verfahren zum Behandeln von multipler hepatischer Metastasis des Kolorektalkarzinoms
Patienten mit multipler hepatischer Metastasis des Kolorektalkarzinoms können auch mit den hier zur Verfügung gestellten Verfahren behandelt werden. In diesem Beispiel wir ein 5-6 Französischer Ballonkatheter, wie der in 3 dargestellte Katheter, in die Pfortader eines Patienten eingeführt unter der Verwendung eines intravenösen intrahepatischen Ansatzes. Ein zweiter Ballon 6-20 Französischer Katheter, wie der in 5 dargestellte Katheter, wird in die Femoralvene eingeführt, und in die Hohlvene bis zu dem Punkt vorangebracht, wo die Lebervene sich mit der Hohlvene vereinigt. Ein dritter Ballonkatheter ohne Lumen wird in die Leberarterie platziert. Der Pfortader Katheter wird mit einem vierten Ballonkatheter verbunden, der in die Jugularvene eingeführt wird, so dass Blut, das in die Pfortader fließt, durch den Pfortader Katheter aufgesammelt wird und über den vierten Katheter in die Jugularvene gebracht wird.
Die Ballons aller vier Katheter werden ausgebracht, wodurch die Katheter in der Pfortader, Hohlvene, Leberarterie und der Jugularvene fest eingesetzt werden. Der zweite Katheter wir als nächstes mit dem Pfortader Katheter verbunden, so dass eine Zusammensetzung, die an die Leber über den zweiten Katheter verabreicht wird, durch den Pfortader Katheter aufgesammelt wird und zu der Leber über den zweiten Katheter zurückgeführt wird. Ein Menge von 5-Fluoro-urazil (d.h. 5-FU), die nützlich ist für die Behandlung von multipler hepatischer Metastasis des Kolorektalkarzinoms (z.B. 1,000-5,000 mg/m2) wird mit einer Menge von Blut vermischt, die ausreicht, um die Leber vollständig zu sättigen (z.B., 2 L). Am bevorzugtesten ist das Blut von dem Patienten, weniger bevorzugt ist das Blut von einem passenden Spender.
Die Blut/5-FU Zusammensetzung wird der Leber über den zweiten Katheter zugeführt, und durch den zweiten Katheter und den Pfortader Katheter für zahlreiche Stunden rezirkulieren gelassen. Während das Blut/5-FU ex vivo zwischen dem zweiten und dem Pfortader Katheter zirkuliert, werden die Blutzellen vorzugsweise mit Sauerstoff versorgt, wie während Standard Herz-Lungen Bypass Chirurgie. Nach Behandlung wird der zweite Katheter von dem Pfortader Katheter getrennt. Der zweite Katheter wird dann mit steriler Kochsalzlösung geflutet, und das ausfließende Blut/5-FU wird durch den Pfortader Katheter gesammelt und kann entweder aufgehoben oder entsorgt werden. Die Ballons aller vier Katheter werden entleert, und die Katheter entfernt. Die 5-FU Behandlung wird so oft wie notwendig wiederholt.
Während die Erfindung in Zusammenhang mit ihren spezifischen Ausführungen beschrieben wurde, wird es verstanden werden, dass sie in der Lage zu weiteren Modifikationen ist, und dass diese Anmeldung viele Variationen, Verwendungen oder Abwandlungen umfassen soll, die in den Schutzumfang der beigefügten Patentansprüche fallen.

Claims

Ein Kit zur Verabreichung einer flüssigen Zusammensetzung über die Pfortader in die Leber, umfassend: einen ersten Katheter mit einer Öffnung (3) und einem einzelnen ausbringbaren Element (1) zum Verschließen besagter Pfortader vor der Öffnung und einen zweiten Katheter mit einer ersten Öffnung (16), verbunden mit einem ersten Lumen (15), zwischen zwei ausbringbaren Elementen (13, 14) zum Verschließen des die Leber entleerenden Blutgefäßes, wobei besagter zweiter Katheter weiterhin Mittel umfasst, die einen kontinuierlichen Blutfluß durch die Vena cava erlauben während die Leber umgangen wird, wobei eine zweite Öffnung (18), welche distal zum zweiten ausbringbaren Element (14) angeordnet ist mittels eines zweiten Lumens (17) mit einer dritten Öffnung (19) verbunden ist, die proximal zum ersten ausbringbaren Element (13) angeordnet ist, charakterisiert dadurch, dass das zweite Lumen (17) an der zweiten Öffnung (18) beginnt und an der dritten Öffnung (19) endet, wobei die flüssige Zusammensetzung entweder durch den ersten oder den zweiten Katheter verabreicht werden kann.
Das Kit gemäß Anspruch 1, wobei entweder der erste oder der zweite Katheter ein Sammelkatheter ist und der Verabreichungs- und der Sammelkatheter unterschiedlich voneinander sind.
Das Kit gemäß Anspruch 2, wobei besagter Verabreichungskatheter mit dem Sammelkatheter verbunden ist.
Das Kit gemäß der Ansprüche 1 bis 3, das zusätzlich umfasst: einen dritten Katheter, umfassend eine Öffnung und ein ausbringbares, verschließendes Element distal zu der Öffnung; und die Sammel- und Verabreichungskatheter ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus besagtem ersten Katheter, besagtem zweiten Katheter und besagtem dritten Katheter, wobei besagte Sammel- und Verabreichungskatheter unterschiedlich voneinander sind.
Das Kit gemäß Anspruch 4, wobei wenigstens ein Teil des besagten Verabreichungskatheters mit wenigstens einem Teil des Sammelkatheters verbunden ist um besagte Flüssigkeit in die Leber zurückzuführen.
Das Kit gemäß den Ansprüche 1 bis 5, wobei besagter erster Katheter weiterhin Mittel zum Sammeln des in besagte Pfortader fließenden Bluts hat.
Das Kit gemäß Anspruch 6, wobei besagte Mittel zum Sammeln des in besagte Pfortader fließenden Bluts des ersten Katheters mit einem vierten Katheter verbunden sind.
Das Kit gemäß Anspruch 7, wobei besagter vierter Katheter in ein Blutgefäß eingebracht werden kann, dass nicht die Leber versorgt und welcher Mittel umfasst um Blut in besagtes Blutgefäß zu transportieren.
Das Kit gemäß den Ansprüche 1 bis 8, wobei besagte Katheter oder flüssige Zusammensetzung durch Ultraschall-, radiographische, oder magnetische Führung visualisierbar sind.
Das Kit gemäß den Ansprüche 1 bis 9, wobei wenigstens einer der besagten Katheter für die Einführung über eine konventionelle Einführungsscheide oder über einen Führungsdraht angepasst ist.
Das Kit gemäß den Ansprüche 1 bis 10, wobei wenigstens einer der besagten Katheter mit einem Messgerät zur Überwachung des Druckes ausgestattet ist.
Das Kit gemäß den Ansprüchen 1 bis 11, wobei wenigstens einer der besagten Katheter mit einem Durchflussmesser zur Überwachung des Durchflusses ausgestattet ist.
Das Kit gemäß den Ansprüchen 1 bis 12, wobei wenigstens einer der besagten Katheter wenigstens teilweise undurchlässig für Röntgenstrahlung ist.
Das Kit gemäß den Ansprüchen 1 bis 13, wobei der erste Katheter ein verschließendes Element, ein erstes Lumen, eine Öffnung proximal zu dem verschließenden Element und ein zweites Lumen, welches in Verbindung mit einer zweiten Öffnung steht, umfasst.
Das Kit gemäß Anspruch 4, wobei der dritte Katheter ein Lumen, welches mit einer Öffnung zur Verabreichung einer Flüssigkeit in Verbindung steht, und ein verschließendes Element umfasst.