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Hintergrund der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Lösung aus einem olefinischen
Diol und einer pharmazeutisch aktiven Verbindung. Die vorliegende
Erfindung ist besonders nützlich
für Substrate,
die bei der Herstellung von saugfähigen Einmalartikeln verwendet
werden, und sie ist besonders geeignet für Substrate, die bei der Herstellung
von Tampons verwendet werden.
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Es
gibt verschiedene Methoden des Transports von pharmazeutisch aktiven
Verbindungen zu ihren vorgesehenen Zielorten, einschließlich von
oralen, topischen und transdermalen Methoden, jedoch nicht auf diese
beschränkt.
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Saugfähige Einmalartikel
können
als Vehikel für
den topischen Transport zu Bereichen des Vaginalkanals, des Perineums
und zu verbundenen Bereichen verwendet werden, sowie für Behandlungsorte
für die
abgegebenen Flüssigkeiten,
um in Kontakt mit den pharmazeutisch aktiven Verbindungen zu kommen,
wenn sie vom Produkt aufgefangen werden.
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Duchane,
US Patent Nummer 3,796,219, offenbart eine wasserlösliche thermoplastische
Verbindung für
Anwendungen auf dem Gebiet der Hygiene und der Medizin, wie zum
Beispiel für
die Verwendung als eine Beschichtung der Einführungshilfe für Tampons
und als Matrixstruktur für
Suppositorien. Die Beschichtung ist stabil bei Temperaturen bis
65° C, und
sie sorgt für
Gleitfähigkeit
bei Temperaturen unterhalb von 65° C,
wenn sie Scherkräften
ausgesetzt wird, wie denjenigen, die während des Einführens des
Tampons vorliegen. Duchane offenbart die Verwendung von zwei olefinischen
Diolen, Polyethylenglykol und Propylenglykol in Kombination mit
Hydroxypropylzellulose (HPC) mit einem Molekulargewicht von etwa
75 000. Die sich ergebende Zusammensetzung ist stabil bei Temperaturen
bis zu 65° C.
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Von
Bittera et al., US Patent Nummer 4,582,717, offenbart ein Verfahren
für die
Herstellung von Vaginaltampons, die eine pharmazeutisch aktive Verbindung
enthalten. Das Verfahren involviert die Zubereitung eines Materials,
welches die aktive Verbindung und zusätzliche Zubereitungshilfsstoffe
enthält,
das Erwärmen des
Materials auf eine Temperatur von mehr als 40° C, das Abkühlen der Schmelze auf 40° C und das
anschließende
Einspritzen des abgekühlten
Materials in vorgewärmte
Tampons. Einer der Zubereitungshilfsstoffe, die bei von Bittera
offengelegt werden, ist Polyethylenglykol (PEG), das ein moderates
Molekulargewicht aufweist.
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Ein übliches
Thema des oben dargelegten Fachgebietes ist das Bemühen, eine
Beschichtung bereitzustellen, die stabil oberhalb der Raumtemperatur
ist, jedoch flüssig
bei oder nahe der Körpertemperatur
(37° C).
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Brown-Skrobot,
US Patent Nummer 5,679,369 offenbart Zusatzmittel für Tampons,
um die Erzeugung des toxischen Schocksyndroms Toxin-1 zu hemmen.
Die Zusatzmittel sind im Allgemeinen bei oder nahe der Raumtemperatur
nicht flüssig,
und daher benötigen
sie ein Trägermaterial,
wie zum Beispiel Isopropylalkohol.
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Diese
Technologie stellt einen wichtigen Fortschritt auf dem Fachgebiet
dar, jedoch kann es möglich sein,
daß das
offengelegte Verfahren des Aufbringens des Zusatzmittels ein Rückgewinnungsverfahren
erforderlich macht, um den flüchtigen
Alkohol einzufangen.
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Alle
diese oben genannte Technologie erfordert entweder den Einsatz einer
beträchtlichen
Energiemenge oder ein flüchtiges
Trägermaterial,
um die entsprechenden Beschichtungen aufzubringen; somit gibt es weiterhin
einen Bedarf an Verfahren für
das Hinzufügen
von pharmazeutisch aktiven Verbindungen zu Substraten oder den herzustellenden
Artikeln, ohne die angegebenen einschränkenden Erfordernisse.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Lösung aus einem olefinischen
Diol und einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, die bei einer
Temperatur von weniger als etwa 35° C flüssig ist, die Zubereitung der
Lösung
und deren Verwendung. Diese Lösung
ist nützlich
beim Hinzufügen
der pharmazeutisch aktiven Verbindung zu herzustellenden Produkten
bei niedriger Temperatur. Gemäß einer
Ausführungsform
wird die Lösung auf
das Substrat bei einer Temperatur von weniger als 40° C aufgebracht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird
die Lösung
bei einer Temperatur von weniger als 40° C auf einen saugfähigen Einmalartikel
aufgebracht. Eine dritte Ausführungsform
involviert das Aufbringen der Lösung
auf ein flüssigkeitsdurchlässiges Material
bei einer Temperatur von weniger als 40° C und das Umhüllen von
zumindest einem Abschnitt eines saugfähigen Materials mit dem flüssigkeitsdurchlässigen Material.
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Die
pharmazeutisch aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung wird
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus:
- i) Monoestern
aus einem polyhydrischen aliphatischen Alkohol und einer Fettsäure, enthaltend
von acht bis achtzehn Kohlenstoffatome, wobei der Monoester mindestens
eine Hydroxygruppe aufweist, die mit dessen aliphatischem Alkoholrest
verbunden ist;
- ii) Diestern aus einem polyhydrischen aliphatischen Alkohol
und einer Fettsäure,
enthaltend von acht bis achtzehn Kohlenstoffatome, wobei der Diester über mindestens
eine Hydroxygruppe verfügt,
die mit dessen aliphatischem Alkoholrest verbunden ist; und
- iii) Mischungen dieser Monoester und Diester.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
Lösung
der vorliegenden Erfindung kann bei einem Niedrigtemperatur-Verfahren
für das
Hinzufügen
von pharmazeutisch aktiven Verbindungen zu Substraten benutzt werden,
speziell von Substraten, die bei der Herstellung von saugfähigen Einmalartikeln
eingesetzt werden.
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Das
Verfahren schließt
die Verwendung einer flüssigen
Lösung
für das
Aufbringen der aktiven Verbindung auf Substrate ein. Die Lösung der
vorliegenden Erfindung ist flüssig
bei einer Temperatur von weniger als etwa 35° C, und sie besteht aus einem
olefinischen Diol als Lösungsmittel
und einer ausgewählten
pharmazeutisch aktiven Verbindung als Lösungsprodukt.
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Ein
Vorteil, welchen die vorliegende Erfindung bietet, ist die Möglichkeit,
pharmazeutisch aktive Verbindungen bei niedrigen Temperaturen auf
Substrate aufzubringen. Der Vorteil macht es überflüssig, ein wesentliches Energievolumen
für das
Aufbringen der aktiven Verbindung einzusetzen, was zu Einsparungen
von Energiekosten, Einsparungen bei Ausrüstungskosten und bei anderen
damit verbundenen Positionen führt. Die
vorliegende Erfindung macht ebenfalls einen flüchtigen Träger für die pharmazeutisch aktive
Verbindung und ein System für
die Rückgewinnung
des Trägers überflüssig. Wie
bei dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, wird Flüssigkeit
als eine Substanz definiert, die ein festgelegtes Volumen aufweist,
jedoch keine festgelegte Form außer der, die ihr durch ihr
Behältnis
gegeben wird. Eine Lösung
wird hierin als eine homogene Mischung einer in einer Flüssigkeit,
dem Lösungsmittel,
aufgelösten
Substanz (fest, flüssig
oder gasförmig)
definiert.
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Ein
zweiter Vorteil, den die vorliegende Erfindung bietet, ist die verringerte
Flüchtigkeit
der pharmazeutisch aktiven Verbindung während Verfahren bei erhöhten Temperaturen.
Wenn Energie auf ein Substrat aufgebracht wird, welches die Lösung enthält, kann
die Lösung
eventuell beginnen, flüchtig
zu werden. Während dieser
Verflüchtigung
setzt sich der Dampfdruck der Lösung
aus den Teildrücken
jedes Bestandteils der Lösung
zusammen. Dies unterliegt dem Raoults Gesetz, welches besagt, daß der Teildruck
einer Komponente im Dampf seinem Molbruchteil in der Lösung multipliziert
mit dem Dampfdruck der reinen Komponente bei der gleichen Temperatur
entspricht. Daher wird bei einer gegebenen Temperatur der Dampf,
der aus einer Lösung ausgetrieben
wird, eine geringere Menge der aktiven Verbindung enthalten, als
wenn er rein, ohne das Lösungsmittel,
ausgesetzt würde.
Viele Substrate, wie zum Beispiel durchgängig luftgebondete oder thermisch gebondete
Vliesstoffe werden während
ihrer Herstellung thermischer Energie ausgesetzt. Wenn die Fasern, die
verwendet werden, um diese Vliesstoffe herzustellen, schon mit der
Lösung
der vorliegenden Erfindung versehen worden sind, wird während der
Ausbildung des Vliesstoffes eine geringere Menge der aktiven Verbindung
verloren gehen. Eine größere Menge
der pharmazeutisch aktiven Verbindung wird für deren vorgesehenen Zweck
zur Verfügung
stehen. Als Nachweis für
dieses Phänomen
wurde Glycerolmonolaurat ("GML"), eine bevorzugte
pharmazeutisch aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung, in
reiner Form der Schale 1 hinzugefügt, während eine Lösung von
GML und PEG-400 (Polyethylenglykol, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
(Zahlenmittelwert) von 400) im Verhältnis 50:50 der Schale 2 hinzugefügt wurde.
Beide Schalen wurden bei einer Temperatur von etwa 120° C 20 Minuten
erhitzt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 ausgewiesen. TABELLE
1
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mit der Annahme, daß sämtlicher
Gewichtsverlust dem GML zuzuordnen ist.
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Bei
Annahme des ungünstigsten
Falles, das heißt
der gesamte Verlust wurde dem GML zugeordnet, zeigen die Ergebnisse,
daß sich
eine geringere Menge der pharmazeutisch aktiven Verbindung aus einer
Lösung
als aus der reinen Verbindung verflüchtigen wird.
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Ein
dritter Vorteil ist das verbesserte Haften der pharmazeutisch aktiven
Verbindung an einem Substrat. Eine Lösung von GML in PEG-400 kann
zum Beispiel kompatibler mit einer Faserstruktur sein, die Polyolefinfasern
enthält,
als GML allein. Es wird vermutet, daß dies auf Grund der chemischen
Struktur von PEG-400 eintritt. Diese Verbindung hat eine Struktur,
die dem Glycerolanteil von GML oder einem anderen der polyhydrischen
aliphatischen Alkohole und der Olefinfaser ähnlich ist. Es wird angenommen,
daß das
olefinische Diol, zum Beispiel PEG-400, als ein Verbindungsmittel
der pharmazeutisch aktiven Verbindung und des Substrats wirkt. Daher
wird davon ausgegangen, daß die
Lösung
der vorliegenden Erfindung besonders wirksam bei Substraten ist,
welche Polyolefine umfassen.
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Noch
ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß die Lösung eine
benetzbarere Struktur schafft als eine Struktur, die eine pharmazeutisch
aktive Verbindung aufweist, die hydrophob oder nur mäßig hydrophil
ist. Wenn diese Verbindungen auf ein Substrat aufgebracht werden,
werden diese Eigenschaften dann auf die sich ergebende Struktur übertragen.
Wenn ein hydrophobes Substrat als ein flüssigkeitsdurchlässiges Abdeckmaterial
bei einem saugfähigen
Einmalartikel verwendet wird, kann die Leistungsfähigkeit
des Produkts verringert werden, das heißt eine hydrophobe oder mäßig hydrophile
Abdeckung kann die Übertragung
von Flüssigkeit
durch diese hindurch und in das saugfähige Material hinein hemmen.
Die Hinzufügung des
olefinischen Diols ergibt eine hydrophilere Lösung und daher ein hydrophileres
Substrat.
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Ein
Material wird als hydrophob definiert, wenn ein Wassertropfen, der
auf die Oberfläche
des Materials aufgebracht wird, einen Kontaktwinkel von mehr als
90° ergibt,
gemessen nach einem Standardtestverfahren, wie zum Beispiel ASTM
D 5725: "Oberflächenbenetzbarkeit und
Absorptionsvermögen
von dünnem
Bahnenmaterial unter Verwendung eines Automatischen Kontaktwinkeltesters".
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Ein
Material ist mäßig hydrophil,
wenn es einen Kontaktwinkel zwischen 30 und 90° ergibt, und es ist hochgradig
hydrophil bei einem Kontaktwinkel von weniger als 30°. Wie in
der vorliegenden Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen verwendet, wird ein Material
als benetzbares Material definiert, wenn es mäßig oder hochgradig hydrophil
ist.
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Die
olefinischen Diole der vorliegenden Erfindung sind hochgradig hydrophil
und/oder mit Wasser sehr mischbar. Somit werden die wäßrigen Körperflüssigkeiten,
die durch saugfähige
Strukturen, welche mit der vorliegenden Lösung behandelt worden sind,
absorbiert werden, eine größere Affinität für derartige
Strukturen haben als für
Strukturen, die mit der reinen pharmazeutisch aktiven Verbindung
behandelt worden sind. Eine repräsentative,
nichteinschränkende
Liste olefinischer Diole, die bei der vorliegenden Erfindung von
Nutzen sind, schließt
Folgendes ein: Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polyeutylenglykol,
Propylenglykol und dergleichen. Die olefinischen Diole der vorliegenden
Erfindung sind flüssig
bei einer Temperatur von weniger als zirka 35° C. Dieses Gewicht wird typischerweise
durch ihr Molekulargewicht diktiert. Der Begriff "Molekulargewicht", wie er hierin in
der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht
sich auf das Zahlenmittelwert-Molekulargewicht
einer Verbindung. Das olefinische Diol ist vorzugsweise Polyethylenglykol
mit einem Molekulargewicht von weniger als zirka 600, oder Polypropylenglykol,
mit einem Molekulargewicht von weniger als zirka 4 000. Am besten
ist das Lösungsmittel,
das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, Polyethylenglykol
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als zirka
600.
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Die
pharmazeutisch aktiven Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, sind von Nutzen für das Hemmen der Erzeugung
von Toxinen durch verschiedene Bakterien, wie offengelegt in Brown-Skrobot
und Brown-Skrobot et al., US Patente Nummer 5,389,374; 5,547,985;
5,641,503; 5,679,369 und 5,705,182. Diese Verbindungen werden ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus: Monoester eines polyhydrischen aliphatischen
Alkohols und einer Fettsäure,
enthaltend von acht bis achtzehn Kohlenstoffatome und wobei der
Monoester zumindest eine Hydroxygruppe aufweist, die mit dessen
aliphatischem Alkoholrest verbunden ist; Diester eines polyhydrischen
aliphatischen Alkohols und einer Fettsäure, enthaltend von acht bis
achtzehn Kohlenstoffatome und wobei der Diester zumindest eine Hy droxygruppe
aufweist, die mit dessen aliphatischem Alkoholrest verbunden ist;
und Mischungen dieser Monoester und Diester. Vorzugsweise ist die aktive
Verbindung Glycerolmonolaurat.
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Die
Lösung
der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden, indem eine geeignete
pharmazeutisch aktive Verbindung mit einem geeigneten olefinischen
Diol aufgelöst
wird. Die Reihenfolge des Hinzufügens
des Lösungsmittels
und des Lösungsprodukts
ist für
die vorliegende Erfindung nicht von entscheidender Bedeutung. Optional
kann eine geringe Energiemenge genutzt werden, um die Lösung herzustellen,
in dem Bemühen,
den Zeitumfang zu verringern, der benötigt wird, um eine homogene
Lösung
zu erhalten.
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Das
Lösungsverhältnis von
olefinischem Diol mit niedrigem Molekulargewicht zu der pharmazeutisch aktiven
Verbindung, die für
die vorliegende Erfindung von Nutzen ist, liegt zwischen zirka 5:95
bis zirka 95:5; vorzugsweise zwischen zirka 20:80 bis zirka 80:20,
und am besten zwischen zirka 60:40 bis zirka 70:30.
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Nachdem
die Lösung
gemäß der obigen
Beschreibung zubereitet worden ist, wird sie auf ein Substrat aufgebracht.
Nützliche
Substrate schließen
saugfähige
und nicht-saugfähige
Fasern, wie zum Beispiel Zellulose, Reyon, Polyester, Polyethylen,
Polypropylen, Ethylenvinylazetat, Polyurethan und dergleichen ein;
Faservliesstoffe, wie zum Beispiel spinngebondetes Gewebe, thermisch
gebondetes Gewebe, harzgebondetes Gewebe und dergleichen, dünne Schichten
mit Öffnungen
und ohne Öffnungen;
Schaumstoffe, wie zum Beispiel Polyurethanschaumstoffe und superabsorbierende
Polymere, wie zum Beispiel Polyacrylsäure und dergleichen ein, sind
jedoch nicht auf diese beschränkt.
Vorzugsweise wird die Lösung
auf einen Faservliesstoff oder seine Vorläufer-Faser/Vorläufer-Fasern
aufgebracht, wobei das Vliesgewebe thermisch gebondete synthetische
Fasern umfaßt,
wie zum Beispiel Polypropylen und Polyester-/Polyethylen-Zweikomponentenfasern. Die
von der vorliegenden Erfindung bereitgestellte Lösung ist besonders kompatibel
mit Substraten, welche olefinische Materialien enthalten. Die Verfahrensweise
des Aufbringens der Lösung
mit Hilfe mehrerer Methoden ist den Fachleuten bekannt, wie zum
Beispiel Walzentransferbeschichtung, Sprayen, Eintauchen und dergleichen.
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Die
Menge der pharmazeutisch aktiven Verbindung, die auf ein Substrat
aufgebracht wird, das bei der vorliegenden Erfindung von Nutzen
ist, liegt bei einem Massenanteil von zwischen zirka 0,1 bis zirka
2,0 Prozent, vorzugsweise zwischen zirka 0,1 bis zirka 1,0 Prozent
und am besten zwischen zirka 0,1 bis zirka 0,3 Prozent. Die Menge
der auf das Substrat aufgebrachten Lösung, bestimmt aus den bevorzugten
Lösungsverhältnissen
und der Menge der pharmazeutisch aktiven Verbindung, liegt bei einem
Massenanteil von zirka 0,2 bis zirka 40 Prozent; vorzugsweise zwischen
zirka 0,2 bis zirka 20 Prozent und am besten zwischen zirka 0,2 bis
zirka 6,0 Prozent.
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Die
Substrate können
unabhängig
oder als ein Element bei der Herstellung von saugfähigen Einmalartikeln
verwendet werden. Diese Artikel können Pflaster für topische
oder transdermale Anwendungen, Nasenpflaster (Nasentampons), Windeln,
Inkontinenzprodukte, Hygieneschutzprodukte, Körpertücher, Bettlaken und OP-Kittel
einschließen.
Vorzugsweise sind Substrate Elemente, die bei der Herstellung von
Hygieneschutzprodukten verwendet werden. Die Lösungen können ebenfalls auf saugfähige Fertig-Einmalartikel
aufgebracht werden.
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Typischerweise
fallen Hygieneschutzartikel in zwei unterschiedliche Kategorien,
diejenigen, die außen in
Kontakt mit dem Perineum getragen werden, und diejenigen, die innen
getragen werden, teilweise oder vollständig innerhalb des Vaginalkanals.
Außen
getragene Hygieneschutzartikel schließen uneingeschränkt Slipeinlagen,
Kissen der vollen Größe und ultradünne Slipeinlagen
ein.
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Innen
getragene Hygieneschutzartikel können
als absorbierende Produkte definiert werden, wie zum Beispiel Tampons
und dergleichen, als aufnehmende Produkte, wie zum Beispiel in Contente
et al., U.S. Patent Nummer 5,295,984, beschrieben wird, und dergleichen,
oder als Kombination der beiden. Die U.S. Patente Nummer 4,294,253
und 4,642,108 offenbaren Tampon-Gestaltungsformen und Herstellungsverfahren.
Der bevorzugte saugfähige
Einmalartikel für
die Lösung,
die aufgetragen werden soll, ist ein Hygienetampon.
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Ein
Verfahren für
die Herstellung von saugfähigen
Einmalartikeln umfaßt
die Umhüllung
von zumindest einem Abschnitt eines saugfähigen Materials mit einem flüssigkeitsdurchlässigen Material,
wobei die abgegebenen Flüssigkeiten
mit dem flüssigkeitsdurchlässigen Material
in Kontakt kommen und dieses durchdringen und in das saugfähige Material
für deren
Speiche rung hineingezogen werden. Das flüssigkeitsdurchlässige Material
kann ein Vliesstoffgewebe sein, wie zum Beispiel ein spinngebondetes
Gewebe, ein thermisch gebondetes Gewebe, ein harzgebondetes Gewebe
und dergleichen sein; eine dreidimensionale oder zweidimensionale,
mit Öffnungen
versehene dünne
polymere Schicht oder eine andere geeignete Abdeckoberfläche, die
in der Lage ist, Flüssigkeit
passieren zu lassen und die bequem gegen das Perineum getragen werden
kann. Eine repräsentative,
nicht-einschränkende
Liste von Materialien, die als saugfähiges Material von Nutzen sind, schließt Zellstoffasern
ein, wie zum Beispiel Holz-Zellstoff
und Baumwoll-Pulpe; synthetische Fasern, wie zum Beispiel Polyester
und Polyolefine; superabsorbierende Polymere, wie zum Beispiel Polyacrylsäure und
dergleichen.
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Optional
kann das Verfahren weiterhin das Umhüllen eines zweiten Abschnitts
des saugfähigen
Materials mit einem flüssigkeitsundurchlässigen Material
sein, um zu verhindern, daß die
aufgenommene Flüssigkeit
vollständig
durch den Artikel hindurch übertragen
wird. Nützliche
flüssigkeitsundurchlässige Materialien schließen uneingeschränkt dünne polymere
Schichten oder Beschichtungen ein, wie zum Beispiel Polyolefine (zum
Beispiel Polyethylen und Polypropylen), Polyvinyle (zum Beispiel
Polyvinylazetat, Polyvinylchlorid, und Polyvinylidenchlorid), Kopolymere
(zum Beispiel Ethylenvinylazetat) und Mischungen oder Laminate von
einem oder mehr der obigen Polymere; körperflüssigkeitsabweisende Strukturen,
wie zum Beispiel Vliesstoffe, mit Öffnungen versehene dünne Schichten
und abweisende Faserlagen, die in die untere Lage der saugfähigen Materialien
integriert werden.
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Die
Erfindung ist durch die obige Beschreibung und die Beispiele veranschaulicht
worden, es ist jedoch nicht beabsichtigt, daß sie auf diese beschränkt ist.
Der Schutzumfang der Erfindung wird durch die hierzu beigefügten Ansprüche bestimmt.