CN1198652C - 将药物活性化合物加到基料中的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在低温下将药物活性化合物加到基质中的方法。基质优选为在生产一次性吸收性产品中使用基质，或是产品本身。药物活性化合物选自：含有8-18个碳原子的多羟基脂肪醇和脂肪酸的单酯，其中所述单酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；含有8-18个碳原子的多羟基脂肪醇和脂肪酸的二酯，其中所述二酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；和所述单酯和二酯的混合物。

Description

将药物活性化合物加到基料中的方法

本发明涉及将药物活性化合物加到基料中的方法。本发明对在生产用后可弃的有吸收能力的产品中使用的基料特别有用，尤其适用于在生产塞子中使用的基料。

将药物活性化合物释放其打算作用的靶部位的方法有数种，包括但不限于口服、局部给药和透皮给药。用后可弃的有吸收能力的产品可作为载体对阴道腔、会阴、以及相关区域局部释药，并且当治疗位点排出的液体被产品截留时，可使治疗位点与药物活性化合物相互接触。

Duchane在美国专利3796219中公开了用于卫生和医药事业的水溶性、热塑性化合物，例如用作塞子的辅助插入包衣和栓剂的骨架结构。包衣在高达65℃是稳定的，在温度低于65℃，当置于同塞子插入时所存在的压力一样的剪力下，包衣能提供润滑性。Duchane公开了两种烯二醇，即聚乙二醇和丙二醇与分子量约为75000的羟丙基纤维素(HPC)联合使用的用途。得到的组合物在温度高达65℃是稳定的。

Von Bittera等人在美国专利4582717中公开了制备含有药物活性化合物的阴道塞的方法。包括制备含有药物活性化合物和其它制剂辅料的材料，把此材料加热到40℃以上，将熔化物冷却至40℃，然后将此冷却的材料注射到预温的塞子中。其中一种Von Bittera所公开的制剂辅料是具有中等分子量的聚乙二醇(PEG)。

上述技术的共同主题是想提供在室温以上是稳定的、但是在体温或接近(37℃)体温时是液体的包衣。

Brown-Skrobot在美国专利5679369中公开了在塞子中抑制中毒性休克综合征毒素-1生成的添加剂。这些添加剂在室温或接近室温时通常不是液体，并且因此需要载体，例如异丙醇。

这一技术是本领域的重要进展，但是所公开的使用添加剂的方法可能需要回收操作来回收挥发性醇。

上述所有技术需要用很高的能量或挥发性载体来进行它们各自的包衣；因此在本领域内，仍需要开发出能将药物活性化合物加到基料或产品中而同时没有上述限制性需要的方法。

本发明涉及在低于35℃的温度下是液体的烯二醇和药物活性化合物的溶液，此溶液的制备以及其用途。此溶液可用于在低温下将药物活性化合物加到所要制备的产品中。依据本发明的一个实施方案，此溶液是在低于40℃的温度下施用到基料中。在本发明另一实施方案中，此溶液是在低于40℃的温度下施用到用后可弃的有吸收能力的产品中。第三个实施方案包括将此溶液在低于40℃的温度下施用到液体可渗透材料中，并且用液体可渗透材料将至少一部分有吸收能力物质包起来。本发明也涉及含有添加剂的用后可弃的有吸收能力的产品，其中添加剂包括上述溶液。

本发明药物活性化合物选自：

i)含有8-18个碳原子的多羟基脂肪醇和脂肪酸的单酯，其中所述单酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；

ii)含有8-18个碳原子的多羟基脂防醇和脂肪酸的二酯，其中所述二酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；和

iii)所述单酯和二酯的混合物。

本发明涉及在低温下将药物活性化合物加到基料的方法，尤其是在生产用后可弃的有吸收能力的产品中所用的基料中的方法，涉及生产过程中的产品或终产品。本发明方法包括使用液体溶液将药物活性化合物加到基料中。本发明的溶液在低于35℃的温度下是液体，其含有烯二醇作为溶剂，并且含有选出来的药物活性化合物作为溶质。

本发明提供的一个优点是能在低温下将药物活性化合物加到基料中。这一优点排除了使用高的能量来加入药物活性化合物这一需要，结果节省了能量费用、设备费用以及其它相关费用。本发明还排除了使用药物活性化合物的挥发性载体以及回收这些载体系统的这一需要。如在说明书和所附权利要求中使用的液体一样，本发明所述液体定义为有一定体积，但是除了例如其容器所给定的形状以外没有一定形状的物质。本发明所述溶液定义为物质(固体、液体或气体)溶在液体即溶剂中所形成的是均匀混合物。

本发明的另一优点是，在高温制备过程中药物活性化合物的挥发性被降低。因为对含有溶液的基料施加了能量，溶液可能会开始挥发。在挥发过程中，溶液的蒸汽压由溶液的各个组分的分压构成。这由Raoult’s定律所决定，此定律指出，在蒸汽中任一组分的分压等于其在溶液中的摩尔分数乘以此纯组分在相同温度下的蒸汽压。因此，在一定的温度下，从溶液挥发出去的蒸汽中含有的活性化合物比从没有溶剂的纯活性化合物中挥发出去的蒸汽中含有的要少。许多物质，例如通过气粘合或热粘合的非织造物，在其生产过程中需要热能。如果用于形成这种非织造物的纤维已经用本发明的溶液形成了，那么在形成非织造物的过程中就会损失较少的活性化合物。有更多的药物活性化合物能有效地实现其目的。为了证明这种现象，只将本发明优选的药物活性化合物甘油单月桂酸酯(“GML”)加到皿1中，同时将相互之间的比例为50∶50的GML和PEG-400(平均分子量(数均)为400的聚乙二醇)的溶液加到皿2中。将两个皿在约120℃加热20分钟。试验结果呈现在下面的表1中。

                         表1

	初重量(g)	终重量(g)	重量损失(g)	GML*损失的％
					皿1	0.4204	0.4068	0.0136	3.23
皿2	0.8557	0.8476	0.0081	1.89

^*假定所有的重量损失都是由GML的损失引起的

假定在最坏的情况下，即所有的重量损失都是由GML的损失引起的，结果表明从溶液中挥发出去的药物活性化合物比从纯化合物中挥发出去的要少。

本发明的另一优点是改善了药物活性化合物与基料的粘着性。例如，GML的PEG-400溶液与含有聚烯烃纤维的纤维性组织的相容性比单纯的GML要好。据信这是由于PEG-400的化学结构所致。此化合物具有与GML的甘油部分或多羟基脂防醇的其它部分以及烯烃纤维相似的结构。据信，烯二醇，例如PEG-400起着药物活性化合物与基料的偶联剂的作用。因此，据信本发明的溶液对于含有聚烯烃的基料特别有效。

本发明的另一优点是，溶液产生了比含有疏水性或中等强度亲水性的药物活性化合物的结构可湿性更强的结构。当这些化合物加到基料中时，这些特性就转移到了所得结构上。如果在用后可弃的有吸收能力的产品中，使用疏水性基料作为液体可渗透包衣材料，那么产品的性能可能会降低。也就是说，疏水性或中等强度亲水性包衣可能抑制液体透过包衣进入吸收性材料中。加入烯二醇产生了亲水性更强的溶液，因此产生了亲水性更强的基料。

疏水性物质是这样定义的，依据标准测定方法，例如ASTM D 5725：“在自动接触角测定仪上使用的薄片材料的表面可湿性和吸收性”，如果置于此物质表面的水滴的接触角大于90°，那么此物质就是疏水性物质。

如果产生的接触角为30°-90°，此物质就是中等强度亲水性物质，高强度亲水性物质是接触角小于30°的物质。如在说明书和所附权利要求中使用的一样，可湿性物质是指中等强度或高强度亲水性物质。

本发明的烯二醇是高强度亲水性和/或可混合性非常强的物质。因此，可被用本发明溶液处理的吸收性结构吸收的含水体液对这种结构的亲合力比对用纯药物活性化合物处理的结构的亲合力要强。作为实例，可非限制性列举的能用于本发明的烯二醇包括：聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、丙二醇等。本发明的烯二醇在约低于35℃的温度下是液体。所述重量一般是指其分子量。如在说明书和所附权利要求中使用的一样，术语“分子量”是指化合物的数均分子量。烯二醇优选为分子量小于约600的聚乙二醇，或分子量小于约4000的聚丙二醇。本发明使用的溶剂最优选平均分子量小于约600的聚乙二醇。

能用于本发明、在本发明中使用的药物活性化合物能抑制由不同细菌如Brown-Skrobot和Brown-Skrobot等人在美国专利5389374；5547985；5641503；5679369和5705182中公开的细菌导致的毒素的生成，所有这些文献都列入本发明参考之内。这些化合物选自：含有8-18个碳原子的多羟基脂肪醇和脂肪酸的单酯，其中所述单酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；含有8-18个碳原子的多羟基脂肪醇和脂肪酸的二酯，其中所述二酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；以及所述单酯和二酯的混合物。活性化合物优选甘油单月桂酸酯。

可通过将合适的药物活性化合物溶在适当的烯二醇中来制备本发明的溶液。溶剂和溶质的加入次序对本发明不重要。可选择性地利用少量能量来制备溶液，以减少制备均匀溶液所需的时间。

在本发明使用的溶液中，低分子量烯二醇与药物活性化合物之间的比例约为5∶95-约95∶5；优选约为20∶80-约80∶20；最优选约为60∶40-约70∶30。

依据上述方法制备好溶液后，将其施用到基料中。有用的基料包括但不限于吸收性和非吸收性纤维，例如纤维素、人造纤维、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯基醋酸乙烯酯、聚氨基甲酸酯等；非织造织物，例如纺粘型织物，热粘型织物，树脂粘合织物等；多孔或无孔膜；泡沫，例如聚氨基甲酸酯泡沫；和超吸收性聚合物，例如聚丙烯酸等。优选将溶液施用到其中非织造织物含有热粘合型合成纤维的非织造织物或其前体织物(一种或多种)中，例如聚丙烯和聚酯/聚乙烯双组分纤维。本发明提供的溶液与含有烯类物质的基料的相容性特别好。施用本发明溶液可采用本领域技术人员知道的任意方法，例如滚动包衣、喷雾、浸泡等。

在本发明中，加到基料中的药物活性化合物的量约为0.1-约2.0重量百分比；优选约为0.1-约1.0重量百分比；最优选约为0.1-约0.3重量百分比。由优选的溶液配比和药物活性化合物的量所确定的施用到基料中的溶液的量约为0.2-约40重量百分比；优选约为0.2-约20重量百分比；最优选约为0.2-约6.0重量百分比。

本发明的基料可单独使用，或在制备用后可弃的有吸收能力的产品中作为一个成份来使用。这种产品可包括局部或透皮施用的贴剂，鼻垫(鼻塞)、尿布、失禁用产品、卫生防护产品、身体擦拭品、床单或手术衣。优选将基料作为成份用在卫生防护品的生产中。溶液也可以施用到已制成的用后可弃的有吸收能力的产品中。

卫生防护品一般是指两类不同范畴的产品，戴上后表面与会阴接触的产品，戴上后内部部分或全部包含在阴道腔中的产品。外用卫生防护品包括但不限于女式内裤(pantiliner)、全尺寸垫和超薄用品。

内用卫生防护品可定义为吸收性产品，例如塞子等；收集性产品，例如Contente等人在美国专利5295984中描述的产品等；或上述两种类型的组合产品。列入本发明参考文献的美国专利4294253和4642108公开了塞子的构造和其制备方法。在本发明中，施加溶液的、优选的用后可弃的有吸收能力的产品是卫生塞。

生产用后可弃的有吸收能力的产品的方法包括，用液体可渗透材料将至少一部分吸收性材料包起来，其中排出的体液接触并且穿透液体可渗透材料，然后进入到吸收性材料中存储起来。液体可渗透材料可以是非织造织物，例如纺粘型织物、热粘型织物，树脂粘合织物等；三维和二维多孔聚合物膜；或其它任何能使液体渗透并且戴上后使会阴部舒适的合适的遮盖物。作为实例，可非限制性列举的能用于本发明的吸收性材料包括纤维素纤维，例如木浆和棉浆；合成纤维，例如聚酯和聚烯烃；超吸收性聚合物，例如聚丙烯酸等。

制备方法可选择性地包括将另一部分吸收性材料用液体可渗透材料包起来，以防止收集的体液从产品中完全渗透出来。适用的液体可渗透材料包括但不限于聚合物膜或聚合物包衣，例如聚烯烃(例如聚乙烯和聚丙烯)、聚乙烯基化合物(例如聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯和聚偏二氯乙烯)、共聚物(例如乙烯基醋酸乙烯酯)和一种或多种上述聚合物的混合物或层压材料；体液排斥结构，例如非织造物、多孔膜、和在吸收性材料底层的排斥纤维层。

上述描述和实例是对本发明的说明，但不是对本发明的限制。本发明的保护范围由下文所附的权利要求书确定。

Claims (22)

1.在低温下制备含有药物活性化合物的基料的方法，其中包括以下步骤：

a)制备含有一种烯二醇和选自下述化合物的一种药物活性化合物的溶液：

i)多羟基脂肪醇和脂肪酸的单酯，所述单酯含有8-18个碳原子，其中所述单酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；

ii)多羟基脂肪醇和脂肪酸的二酯，所述二酯含有8-18个碳原子，其中所述二酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；和

iii)所述单酯和二酯的混合物；

其中所述溶液在低于35℃的温度是液体；及

b)将溶液在低于40℃的温度施用于基料。

2.根据权利要求1的方法，其中该基料含有的溶液，其加于基料上的水平为0.2-40％重量。

3.根据权利要求1的方法，其中所述药物活性化合物是甘油单月桂酸酯。

4.根据权利要求1的方法，其中在制备的溶液中，烯二醇与药物活性化合物之间的比例为5∶95-95∶5。

5.根据权利要求1的方法，其中所述的烯二醇是平均分子量小于600的聚乙二醇。

6.根据权利要求1的方法，其中所述的烯二醇是平均分子量小于4000的聚丙二醇。

7.根据权利要求1的方法，其中所述的基料包含纤维。

8.根据权利要求1的方法，其中所述的基料包含泡沫。

9.根据权利要求1的方法，其中所述的基料包含聚合物膜。

10.根据权利要求9的方法，其中所述的聚合物膜是多孔膜。

11.根据权利要求1的方法，其中所述的基料包含聚烯烃。

12.制备含有药物活性化合物的用后可弃的有吸收能力的产品的方法，其中包括以下步骤：

a)制备含有一种烯二醇和选自下述化合物的一种药物活性化合物的溶液：

i)多羟基脂肪醇和脂肪酸的单酯，所述单酯含有8-18个碳原子，其中所述单酯在其脂肪享残基中含有至少一个羟基；

ii)多羟基脂肪醇和脂肪酸的二酯，所述二酯含有8-18个碳原子，其中所述的二酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；和

iii)所述单酯和二酯的混合物；

其中所述溶液在低于35℃的温度是液体；及

b)将溶液在低于40℃的温度施用到用后可弃的有吸收能力的产品中。

13.根据权利要求12的方法，其中所述的用后可弃的有吸收能力的产品包含聚烯烃。

14.制备含有药物活性化合物的用后可弃的有吸收能力的产品的方法，其中包括以下步骤：

a)制备含有一种烯二醇和选自下述化合物的一种药物活性化合物的溶液：

i)多羟基脂肪醇和脂肪酸的单酯，所述单酯含有8-18个碳原子，其中所述单酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；

ii)多羟基脂肪醇和脂肪酸的二酯，所述二酯含有8-18个碳原子，其中所述二酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；和

iii)所述单酯和二酯的混合物；

其中所述溶液在低于35℃的温度是液体；

b)将溶液在低于40℃的温度下施用到用后可弃的有吸收能力的产品中；及

c)用液体可渗透材料将至少一部分有吸收能力的材料包起来。

15.根据权利要求14的方法，其中所述的用后可弃的有吸收能力的产品包含一种聚烯烃。

16.一种塞子，该塞子是根据包括以下步骤的方法制备的：

a)制备一种溶液，该溶液含有烯二醇和选自下述化合物的药物活性化合物：

i)多羟基脂肪醇和脂肪酸的单酯，所述单酯含有8-18个碳原子，其中所述单酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；

ii)多羟基脂肪醇和脂肪酸的二酯，所述二酯含有8-18个碳原子，其中所述二酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；和

iii)所述单酯和二酯的混合物；

其中所述的溶液在温度低于35℃是液体；以及

b)在低于40℃的温度将所述的溶液施用于用后可弃的有吸收能力的产品。

17.一种塞子，该塞子是由包括以下步骤的方法制备的

a)制备含有烯二醇和选自下述化合物的药物活性化合物的溶液：

i)多羟基脂肪醇和脂肪酸的单酯，所述单酯含有8-18个碳原子，其中所述单酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；

ii)多羟基脂肪醇和脂肪酸的二酯，所述二酯含有8-18个碳原子，其中所述二酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；和

iii)所述单酯和二酯的混合物；

其中所述溶液在低于35℃的温度是液体；

b)将溶液在低于40℃的温度施用到流体可渗透的材料中；及

c)用液体可渗透材料将至少一部分有吸收能力的材料包起来。

18.含有一种添加剂的用后可弃的有吸收能力的产品，其中所述的添加剂含有在低于35℃的温度是液体的溶液，该溶液含有一种烯二醇和选自下述化合物的一种药物活性化合物：

a)多羟基脂肪醇和脂肪酸的单酯，所述单酯含有8-18个碳原子，其中所述单酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；

b)多羟基脂肪醇和脂肪酸的二酯，所述二酯含有8-18个碳原子，其中所述二酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；和

c)所述单酯和二酯的混合物；

19.根据权利要求18的用后可弃的有吸收能力的产品，其中所述药物活性化合物是甘油单月桂酸酯。

20.根据权利要求18的用后可弃的有吸收能力的产品，其中所述的烯二醇是平均分子量小于600的聚乙二醇。

21.根据权利要求18的用后可弃的有吸收能力的产品，其中所述的产品是一种塞子。

22.含有一种烯二醇和选自下述化合物的一种药物活性化合物的溶液：

a)多羟基脂肪醇和脂肪酸的单酯，所述单酯含有8-18个碳原子，其中所述单酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；

b)多羟基脂肪醇和脂肪酸的二酯，所述二酯含有8-18个碳原子，其中所述二酯在其脂肪醇残基中含有至少一个羟基；和

c)所述单酯和二酯的混合物；

其中所述溶液在低于35℃的温度下是液体。