DE69923854T2

DE69923854T2 - Rar-antagonisten zur verhütung für männer

Info

Publication number: DE69923854T2
Application number: DE69923854T
Authority: DE
Inventors: S. Elliott KLEIN; Yang-Dar Yuan; A. Roshantha CHANDRARATNA
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1998-10-08
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2019-09-25
Also published as: CA2346687A1; WO2000019990A2; WO2000019990A3; ATE289507T1; AU6162399A; AU757448B2; DE69923854D1; EP1119350A2; EP1119350B1; JP2002526405A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Inhibierung oder Blockierung der Fruchtbarkeit bei einem männlichen Säuger durch die Verabreichung eines Retinoids oder Retinoid-Derivats, das in der Lage ist als ein Antagonist oder inverser Agonist des Retinoesäurerezeptors (RAR) zu wirken. Die Wirkung ist bei Beendigung der Behandlung mit dem RAR-Antagonisten oder inversen Agonisten reversibel.
Hintergrund der Erfindung
Die Verhinderung von ungeplanten Schwangerschaften bei Menschen und andere Säugern ist von andauernder Bedeutung sowohl für die sich entwickelnde als auch die entwickelte Welt. Eine Vielzahl von Verfahren und Produkten wurden zur Verhinderung von Schwangerschaften vorgeschlagen oder entwickelt; diese Produkte schließen ein: chirurgische Sterilisation, Kondome, Empfängnisverhütungspillen enthaltend Progestin oder eine Kombination von Progestin und Estrogen, subdermale Implantate enthaltend Progersteronformen zur verzögerten Freisetzung, Intrauterinpessare, spermizide Cremes oder Gele und intravaginale Barrieren, wie Schwämme oder Diaphragmen.
Diese verschiedenen Methoden haben jede bestimmte Vorteile und bestimmte Nachteile. Das häufigste nicht-chirurgische Empfängnisverhütungsverfahren in den Vereinigten Staaten ist die Empfängnisverhütungspille ("die Pille"), die synthetisches Progestin und Estrogen enthält; synthetische Hormone, die denjenigen die natürlich in dem Körper einer Frau hergestellt werden ähnlich sind. Die Pille funktioniert hauptsächlich durch Unterdrückung der Freisetzung eines Eis aus den Eierstöcken der Frau.
Innerhalb von zwei Jahren nach ihrer Einführung in 1960 haben ungefähr 1,2 Millionen Frauen orale Empfängnisverhütung verwendet, und in 1973 haben etwa 10 Millionen Frauen die Pille verwendet. In den letzten Jahren sind jedoch Fragen bezüglich den mit der kontinuierlichen Langzeitverwendung von empfängnisverhüteten Hormonen verbundenen Gesundheitsrisiken aufgetaucht. Es gab Berichte eines erhöhten Risikos von bestimmten Formen von Krebs, wie Brust und Gebärmutterhalskrebs, durch die Verwendung der Pille.
Die chirurgische Sterilisation, ob durch Eileiterabbinden oder Vasektomie, ist fast 100 % wirksam, aber nur manchmal reversibel. Das Rückgängigmachen der chirurgischen Sterilisation verlangt gewöhnlich eine weitere Operation.
Kondome, hergestellt entweder aus synthetischen Polymermaterialien oder Tierhaut, sind weniger wirksam als empfängnisverhütende Pillen, und ihre Wirksamkeit wird ferner durch die Möglichkeit, daß kleine Risse vorhanden sind, die das Austreten von Samen erlauben, verringert. Zusätzlich verlangt die Verwendung eines Kondoms die zustimmende Tat des Manns, gewöhnlich vor der Initiierung des Geschlechtsverkehrs, und einige Männer berichten einen Verlust der Empfindung durch die Verwendung von Kondomen. Daher ist die Nicht-Compliance der Person auch ein Punkt bei der Verwendung von Kondomen.
Subdermale Implantate, wie die NORPLANT^®-Implantatvorrichtung, sind ziemlich wirksame empfängnisverhütende Mittel. Das Implantat umfaßt ein Set von Siliconstäben, die unter die Haut des Oberarms eingeführt werden. Das Implantat enthält Hormone, wie Progestin, Levonorgestrel und Progesteron, die langsam über eine Zeitspanne von bis zu 5 Jahren freigesetzt werden. Die Nebenwirkungen können denen, die mit der Verwendung der empfängnisverhütenden Pillen verbunden sind, ähnlich sein und schließen das Risiko der Entwicklung von Eierstockzysten ein. Obwohl das Implantat entfernt werden kann, ist die Vorgehensweise sogar auch für geübte Chirurgen aufgrund der Bildung von Narbengewebe um das Implantat schwierig.
Intrauterinpressare (IUDs) sind kleine Vorrichtungen, die typischerweise entweder aus Kupfer hergestellt oder mit Progesteron imprägniert sind. Diese müssen durch einen Arzt eingesetzt (und entfernt) werden. Abhängig vom Design scheinen die Vorrichtungen in die Spermienmobilität oder die Einnistung des befruchteten Eis in die Gebärmutterwand einzugreifen. Nebenwirkungen können Krämpfe, Rückenschmerzen, Schmierblutungen oder starke Perioden einschließen, und Frauen können ein erhöhtes Risiko von ektopischen Schwangerschaften oder Unfruchtbarkeit haben. IUDs werden aufgrund dieser letzteren Risiken gewöhnlich nicht für Frauen empfohlen, die noch keine Kinder hatten oder die denken, daß sie in der Zukunft Kinder haben werden. Normalerweise sind die empfängnisverhütenden Wirkungen bei Entfernung der Vorrichtung reversibel.
Barrieren, wie Diaphragmen und Schwämme, werden gewöhnlich in Kombination mit spermiziden Cremen, Schäumen oder Gels verwendet. Die Wirksamkeit solcher Vorrichtungen ist zwischen etwa 90 und 95 %. Der Verwender kann sie solange wie eine Anzahl von Stunden vor dem Geschlechtsverkehr einführen, und die Wirkungen sind temporär; wenn eine Schwangerschaft anschließend gewünscht wird, kann die Frau ihre Verwendung mit einer begleitenden Rückkehr der Fruchtbarkeit beenden.
Mit Ausnahme der chirurgischen Sterilisation und der Verwendung von Kondomen beeinflussen alle der gewöhnlich verwendeten Verfahren die weibliche Fruchtbarkeit ohne Wirkung auf die männliche Fruchtbarkeit. Wie oben erwähnt ist das erstere dieser Verfahren irreversibel und das letztere ist weder inhärent so wirksam wie andere Verfahren noch ist die Compliance so hoch. Ein empfängnisverhütendes Mittel für Männer, von dem nicht verlangt wird, daß es unmittelbar vor dem Geschlechtsverkehr angewandt wird, würde eine empfängnisverhütende Alternative zu den traditionellen Verfahren der Empfängnisverhütung bereitstellen.
Eine Anzahl an Zusammensetzungen wurden zur Verwendung als empfängnisverhütendes Mittel für Männer vorgeschlagen. So beschreibt US-Patent Nr. 5,501,855, von Talwar et al., die Anwendung von Neemöl (Azadirachta indica) durch Injektion in den Samenleiter in einer Menge, die wirksam ist, um die Fruchtbarkeit des Manns durch Unterbrechung der Spermatogenese zu blockieren. Von einer einzelnen Injektion wurde berichtet, daß sie wirksam ist, um die Fruchtbarkeit über den 9-Monatszeitraum der Beobachtung, berichtet in dem '855-Patent zu blockieren.
US-Patent 4,677,193 und die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 94/19370, beide von Rivier et al., beschreiben ein Peptidhormon aus dem Hypothalamus (genannt GnRH), das als Trigger für die Freisetzung von gonadotropen Hormonen, wie dem luteinisierenden Hormon (LH) und dem Follikel-stimulierenden Hormon (FSH) bei der Frau wirkt. Diese Druckschriften erwähnen auch, daß Antagonisten von GnRH wirksam sind, um die Spermatogenese bei männlichen Säugern zu unterbrechen. Diese Behandlung verlangt offensichtlich, daß zusätzliches Testosteron mit der Behandlung bereitgestellt wird, um die Libido zu erhalten.
US-Patent Nr. 5,744,448 von Kelton et al., beschreibt das Klonieren, die Expression und die Reinigung von menschlichem FSH-Rezeptor oder dessen Mutanten oder Fragmente, die die Fähigkeit behalten, FSH zu bilden. Eine mögliche Verwendung des FSH-Rezeptors wird als ein Verfahren zur Verhinderung der Spermatogenese bei einem männlichen Patienten beschrieben.
US-Patent Nr. 4,182,891 von Metcalf et al. und 4,134,918 von Bey et al. beschreiben Verbindungen, von denen gesagt wird, daß sie zur Inhibierung der Spermatogenese nützlich sind. Das '891-Patent beschreibt acetylenische Derivate von Aminosäuren, und das '918-Patent beschreibt Halomethyl-Derivate von Aminen.
Die internationale Patentveröffentlichung WO 97/24901 von Bandman et al. beschreibt die Aminosäuresequenz eines Polypeptids, genannt Lungenwachstumsfaktorvariante (Lung Growth Factor Variant, LGFV), von dem gesagt wird, daß es in verschiedenen physiologischen Prozessen, einschließlich der Spermatogenese, eine Rolle spielt.
US-Patent Nr. 5,753,231 von Herr et al. beschreibt einen weiblichen empfängnisverhütenden Impfstoff, hergestellt aus Antikörpern, gebildet gegen ein rekombinates acrosomales Spermienantigen von Primaten. Der Impfstoff ruft eine Immunantwort gegen Spermien hervor, was zu einer Inhibierung der Fruchtbarkeit führt. Auch sind empfängnisverhütende Zusammensetzungen, enthaltend so einen Antikörper in einem Träger zur vaginalen Anwendung beschrieben.
Von keiner der hierin zitierten Druckschriften wird in irgendeiner Weise zugegeben, daß sie gegenüber der vorliegenden Anmeldung Stand der Technik ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung, daß bestimmte Mittel in der Lage sind, die Bindung von Retinoesäure (RA) oder anderen RAR-Liganden an RAR-Rezeptoren zu blockieren und dadurch die Aktivierung von RARs zu verhindern, und die auch in der Lage sind, die Spermatogenese in einem männlichen Säuger zu inhibieren.
Es war seit einiger Zeit bekannt, daß unter den verschiedenen Folgen eines schweren Vitamin A (Retinol)-Mangels bei Säugern Sterilität und Blindheit sind. Vergleiche Eskild, W. & Hansson, V., Vitamin A Functions in the Reproductive Organs in Vitamin A in Health and Disease, 531 (Blomhoff R., Hrsg., 1994) (nachfolgend Eskild). Ein vollständiger Mangel an Retinoiden ist tödlich. Die Verabreichung von Retinoesäure in Abwesenheit von Retinol kann viele Symptome des Vitamin A-Mangels lindern, was zu blinden und sterilen Tieren führt, die sonst gesund bleiben.
Forscher haben auch festgestellt, daß die Behandlung von Vitamin A-defizienten Ratten (bei denen es eine vollständige Unterbrechung der Spermatogenese gab) mit einem Vitamin A-Ersatz zur Wiederherstellung der normalen Spermatogenese führt; der Wiederbeginn der Spermatogenese tritt bei Ratten innerhalb von 24 bis 48 Stunden folgend auf den Vitamin A-Ersatz auf. Huang, et al., 112 Endocrinology 1163-71 (1983).
Eine breite Vielfalt von spezifischen metabolischen, Entwicklungs- und katabolischen Prozessen scheinen direkt oder indirekt in vivo durch relativ kleine Moleküle, wie Steroide, Retinoide und Schilddrüsenhormone, reguliert zu werden. Der Mechanismus, wodurch eine einzige solche Verbindung zu der Regulation von zahlreichen unterschiedlichen zellulären Vorgängen beitragen kann, war bis relativ kürzlich, als herausgefunden wurde, daß diese Verbindungen jeweils die Fähigkeit teilen, an transkriptional aktive proteinförmige Rezeptoren zu binden, das Thema von vielen Spekulationen. Diese Proteinrezeptoren wiederum sind in der Lage, spezifische cis-wirkende Nukleinsäureregulatorische Sequenzregionen, bezeichnet als Antwortelemente (response elements) oder REs, die aufwärts von der codierenden Sequenz von bestimmten Genen angeordnet sind, zu binden und die Transkription dieser Gene zu aktivieren. Daher können diese proteinförmigen Rezeptoren als spezifische, Liganden-abhängige Regulatoren der Gentranskription und -expression dienen.
Von den Aminosäuresequenzen dieser verschiedenen Rezeptoren wurde schnell herausgefunden, daß sie Regionen der Homologie teilen, was jeden solchen Rezeptor zu einem Mitglied der Familie von ligandenmodulierten Rezeptormolekülen macht. Diese Familie wurde die Steroidsuperfamilie von Nuklearhormonrezeptoren genannt; nuklear, da die Rezeptoren gewöhnlich in hohen Konzentrationen im Kern der Zelle gefunden werden, obwohl es nicht klar ist, daß dies jeweils die einzigen relevanten Bereiche sind, in denen diese Rezeptoren gefunden werden, oder daß die transkriptionale Aktivierung die einzige Aktivität ist, die diese Rezeptoren besitzen.
Weitere Studien der strukturellen und funktionellen Beziehung zwischen den Nuklearhormonrezeptoren haben bestimmte Eigenschaften gezeigt, die diesen zusätzlich zur Sequenzhomologie gemeinsam sind. Vergleiche z.B. Evans et al., Science 240:889-895 (1988). Wie oben gesagt, sind die Nuklearhormonrezeptoren in der Lage cis-wirkende regulatorische Elemente, die in den Promotoren der Zielgene vorhanden sind, zu binden. Von den Glucocorticoid-, Estrogen-, Androgen-, Progestin- und Mineralcorticoid-Rezeptoren wurde gefunden, daß sie als Homodimere an spezifische Antwortelemente, die als invertierte Wiederholungen organisiert sind, binden. Eine andere Klasse von Nuklearhormonrezeptoren, die den Retinoidrepeztor RAR (Retinoesäurerezeptor), den Schilddrüsenhormonrezeptor, den Vitamin D-Rezeptor, den Peroxisomproliferatorrezeptor, und den Insektenecdysonrezeptor einschließen, bindet ihre Antwortelemente als Heterodimer zusammen mit dem Retinoid X-Rezeptor (RXR), der wiederum durch 9-cis-Retinoesäure positiv aktiviert wird. Vergleiche Mangelsdorf et al., The Retinoid Receptors in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine Kapitel 8 (Sporn et al., Hrsg., 2. Auflage, Raven Press, Ltd. 1994); Nagpal und Chandraratna, Current Pharm. Design 2:295-316 (1996), die beide durch den Bezug hierin eingeschlossen sind. Die Retinoidrezeptoren RAR und RXR kommen, wie viele Nuklearrezeptoren, als Anzahl von Subtypen (RARα, RARβ, RARγ und RXRα, RXRβ und RXRγ) vor. Zusätzlich kann jeder Subtyp in verschiedenen Isoformen vorkommen.
Die hiesigen Anmelder haben überraschend entdeckt, daß die Verabreichung eines RAR-Antagonisten oder inversen RAR-Agonisten zur Unterbrechung der Spermatogenese in männlichen Säugern führt. "Antagonist" meint, daß ein Mittel in der Lage ist, an die Retinoesäure-Bindungsstelle eines RARs zu binden, wodurch die Bindung von Retinoesäure an und die Aktivierung des RAR blockiert werden. "Inverser Agonist" meint, daß ein Mittel in der Lage ist, das Basalniveau der RAR-Aktivität (die Homo- oder Heterodimerisierung und trans-wirkende transkriptionale Kontrolle von verschiedenen Genen, deren Regulation normalerweise für RAR-Modulierung empfänglich ist) zu unterdrücken. Eine Verbindung wird normalerweise ein RAR-Antagonist sein, wenn sie ein inverser Agonist ist, aber das Gegenteil ist nicht notwendigerweise wahr.
Die Unterbrechung der Spermatogenese, die aus der Behandlung eines männlichen Säugers mit einer wirksamen Menge eines RAR-Antagonisten oder inversen Agonisten resultiert, wird nicht von den meisten anderen Symptomen von Hypovitaminose A, wie Blindheit, abnormalem Wachstum oder Empfänglichkeit für infektiöse Krankheiten, begleitet. Die Testosteronspiegel scheinen normal zu bleiben; daher beeinflussen die bevorzugten Mittel die männliche Libido und Sexualität nicht signifikant.
Einige Beispiele von Strukturen und Verfahren zur Herstellung und Verwendung bevorzugter RAR-Antagonisten und inverser Agonisten sind in US-Patent Nr. 5,776,99 bereitgestellt. Viele der folgenden Verbindungen sind in einer oder mehrere dieser Anmeldungen eingeschlossen.
Eine Klasse bevorzugter Verbindungen hat die Struktur:
worin
X S, O oder NR' ist, worin R' H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen ist, oder
X ist [C(R₁)₂]_n, worin R₁ unabhängig H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen ist, und n ist eine ganze Zahl zwischen und einschließlich 0 und 2; und
R₂ ist unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen; und
R₃ ist unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen oder F; und
m ist eine ganze Zahl von 0-3; und
o ist eine ganze Zahl von 0-3; und
Z ist -C≡C-,
-N=N-,
-N=CR₁-,
-CR₁=N-,
-(CR₁=CR₁)_n'-, worin n' eine ganze Zahl
von 0-5 ist,
-CO-NR₁-,
-CS-NR₁-,
-NR₁-CO,
-NR₁-CS,
-COO-,
-OCO-,
-CSO-,
-OCS-;
Y ist eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen sind gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert, oder
wenn Z -(CR₁=CR₁)_n'- und n' 3, 4 oder 5 ist, dann ist Y eine direkte Valenzbindung zwischen der (CR₂=CR₂)_n'-Gruppe und B;
A ist (CH₂)_q, worin q 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Dreifachbindungen;
B ist Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Tri(niederalkyl)silyl, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkyl-Gruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen; und
R₁₄ ist (R₁₅)_r-Phenyl, (R₁₅)_r-Naphthyl oder (R₁₅)_r-Heteroaryl, worin die Heteroaryl-Gruppe 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, aufweist, und r ist eine ganze Zahl von 0-5; und
R₁₅ ist unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, N(R₈)COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxy-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppen unabhängig voneinander 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Eine andere bevorzugte Klasse an Verbindungen hat die Struktur:
worin
X S, O oder NR' ist, worin R' H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder
X ist [C(R₁)₂]_n, worin R₁ unabhängig H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, und n ist eine ganze Zahl zwischen und einschließlich 0 und 2; und
R₂ ist Wasserstoff Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und
R₃ ist Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder F; und
m ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2 oder 3; und
o ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2 oder 3; und
Y ist eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen sind gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert; und
A ist (CH₂)_q, worin q 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Dreifachbindungen; und
B ist Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Tri(niederalkyl)silyl, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkyl-Gruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen; und
R₁₄ ist (R₁₅)_r-Phenyl, (R₁₅)_r-Naphthyl oder (R₁₅)_r-Heteroaryl, worin die Heteroaryl-Gruppe 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, aufweist, und r ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; und
R₁₅ ist unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, N(R₈)COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxy-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppen unabhängig voneinander 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und
R₁₆ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und
R₁₇ ist H, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH oder OCOR₁₁; und
p ist 0 oder 1, mit der Massgabe daß, wenn p 1 ist, keine R₁₇-Substituenten-Gruppe vorhanden ist und m eine ganze Zahl zwischen und einschließlich 0 und 2 ist.
Eine weitere bevorzugte Klasse an Verbindungen ist die Klasse der Struktur:
worin
X C(R₁)₂ oder O ist; und
R₁ ist H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und
R₂ ist Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und
m ist eine ganze Zahl von 0-3; und
R₃ ist Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder F; und
o ist eine ganze Zahl von 0-3; und
s ist eine ganze Zahl von 1-3; und
R₈ ist eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkyl-Gruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl; und
R₁₅ ist unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxy-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppen unabhängig voneinander 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und
t ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; und
die CONH-Gruppe befindet sich in der 6- oder 7-Position des Benzopyran-, und in der 2- oder 3-Position des Dihydronaphthalinrings;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Eine andere bevorzugte Klasse an Verbindungen ist diejenige der Struktur:
worin
X C(CH₃)₂ oder O ist; und
R₂ ist H oder Br; und
R_2' und R_2'' sind unabhängig voneinander H oder F; und
R₃ ist H oder CH₃; und
R₈ ist H, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Eine weitere bevorzugte Klasse solcher Verbindungen hat die Struktur:
worin
X₁ S oder O ist;
X₂ ist CH oder N;
R₂ ist H, F, CF₃ oder Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen;
R₂* ist H, F oder CF₃;
R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen;
R₁₄ ist unsubstituiertes Phenyl, Tienyl oder Pyridyl oder Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, das mit 1-3 R₁₅-Gruppen substituiert ist, worin R₁₅ Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cl, CF₃ oder Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
In noch einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform hat die Verbindung die Struktur:
worin
X₂ CH oder N ist; und
R₂ ist H, F oder OCH₃; und
R₂* ist H oder F; und
R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und
R₁₄ ist ausgewählt aus Phenyl, 4-(Niederalkyl)phenyl, 5-(Niederalkyl)-2-thienyl und 6-(Niederalkyl)-3-pyridyl, worin die Niederalkyl-Gruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Eine weitere bevorzugte Klasse solcher Verbindungen hat die Struktur:
worin
X₁ S oder O ist;
X₂ ist CH oder N;
R₂ ist H, F, CF₃ oder Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen;
R₂* ist H, F oder CF₃;
R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen;
R₁₄ ist unsubstituiertes Phenyl, Tienyl oder Pyridyl oder Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, das mit 1-3 R₁₅-Gruppen substituiert ist, worin R₁₅ Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cl, CF₃ oder Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung hat die Verbindung die Struktur:
worin
X₂ CH oder N ist; und
R₂ ist H, F oder OCH₃; und
R₂* ist H oder F; und
R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und
R₁₄ ist ausgewählt aus Phenyl, 4-(Niederalkyl)phenyl, 5-(Niederalkyl)-2-thienyl und 6-(Niederalkyl)-3-pyridyl, worin die Niederalkyl-Gruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Eine andere Klasse von Verbindungen zur Verwendung in einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform hat die folgende Struktur:
worin
R₂* H oder F ist; und
R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und
R₁₄ ist ausgewählt aus Phenyl und 4-(Niederalkyl)phenyl, worin die Niederalkyl-Gruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse hat die folgende Struktur:
worin R₈ H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung. Noch eine andere bevorzugte Verbindung ist eine mit der folgenden Struktur:
worin R₈ H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung. Wenn R₈ H ist, wird diese Verbindung AGN 193109 genannt.
Noch eine andere Klasse an Verbindungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung beabsichtigt sind, ist die mit der Struktur:
worin
X₁ -C(R₁)₂-, -C(R₁)₂-C(R₁)₂-, -S-,-O-, -NR₁-, -C(R₁)₂-O-, -C(R₁)₂-S- oder C(R₁)₂-NR₁- ist; und
R₁ ist unabhängig H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und
R₂ ist optional und ist definiert als Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und
m ist eine ganze Zahl zwischen und einschließlich 0 und 4; und
n ist eine ganze Zahl zwischen und einschließlich 0 und 2; und
o ist eine ganze Zahl zwischen und einschließlich 0 und 3; und
R₃ ist H, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder I; und
R₄ ist (R₅)_p-Phenyl, (R₅)_p-Naphthyl oder (R₅)_p-Heteroaryl, worin die Heteroaryl-Gruppe 5- oder 6-gliedrig ist und 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, aufweist; und
p ist eine ganze Zahl zwischen und einschließlich 0 und 5; und
R₅ ist optional und unabhängig definiert als F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, N(R₈)COR₈, N(R₈)CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, COOH, COOR₈, eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine (Trialkyl)silyl- oder (Trialkyl)silyloxy-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppen unabhängig 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und
Y ist eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen sind gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert, oder Y ist -(CR₃=CR₃)_r-; und
r ist eine ganze Zahl zwischen und einschließlich 1 und 3; und
A ist (CH2)_q, worin q eine ganze Zahl von 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Dreifachbindungen, unter der Vorausstzung, daß, wenn Y -(CR₃=CR₃)_r ist; A (CH₂)_q und q 0 ist; und
B ist H, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Si(C_1-6-Alkyl)₃, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl, worin die Alkyl-Gruppen 1-10 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig H, eine Niederalkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen. Eine nicht exklusive Liste an Verbindungen, die in diese Beschreibung fallen, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungklasse sind in US-Patent Nr. 5,728,846 von Vuligonda et al. offenbart.
Auch nützlich in der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel: Y₃(R₄)-X-Y₁(R₁R₂)-Z-Y₂(R₂)-A-B worin
Y₁ Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroaryl-Gruppen sind mit einer R₁-Gruppe und ferner mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert oder nicht;
R₁ ist C_1-10-Alkyl, 1-Adamantyl, 2-Tetrahydropyranoxy, Trialkylsilanyloxy, worin die Alkyl-Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist, OH, Alkoxy, worin die Alkyl-Gruppe bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylthio, worin die Alkyl-Gruppe bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweist, oder OCH₂O(C_1-6-Alkyl);
R₂ ist Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂CF₃, OH, OR₃, NO₂, N(R₃)₂, CN, N₃, COR₃, NHCOR₃, COOH oder COOR₃;
X ist C(R₃)₂, S, SO, SO₂, O oder NR₃;
Z ist -C≡C-,
-N=N-,
-N(O)=N-,
-N=N(O)-,
-N=CR₃-
-CR₃=N,
-(CR₃=CR₃)_n-, worin n eine ganze Zahl von 0-5 ist,
-CO-NR₃-,
-CS-NR₃-,
-NR₃-CO,
-NR₃-CS,
-COO-,
-OCO-,
-CSO-,
-OCS- oder
-CO-CR₃=R₃-O
R₃ ist unabhängig H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen;
Y₂ ist eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroaryl-Gruppen sind unsubstituiert oder mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert, oder
wenn Z -(CR₃=CR₃)_n- und n 3, 4 oder 5 ist, dann ist Y₂ eine direkte Valenzbindung zwischen der -(CR₃=CR₃)_n-Gruppe und B;
Y₃ ist Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroaryl-Gruppen sind unsubstituiert oder mit ein bis drei R₄-Gruppen substituiert, worin R₄ Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen, F, Cl, Br, I, NO₂, CN, NR₃, N₃, COOH, COO(C_1-6-Alkyl), OH, SH, OC_1-6-Alkyl und SC_1-6-Alkyl ist;
A ist (CH₂)_q, worin q 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1-2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1-2 Dreifachbindungen; und
B ist Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁2)₂, CR₇OR₁₃O oder Si(C_1-6-Alkyl)₃, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl,
worin die Alkyl-Gruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Außerdem sind Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen Verfahren nützlich sind, in der internationalen Anmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 94/14777 von Yoshimura et al. offenbart. Diese letztere Anmeldung offenbart RAR-Antagonisten. Eine nicht-exklusive Liste der Strukturen einiger bevorzugter darin offenbarter Verbindungen kann in 1 davon gefunden werden.
Außerdem sind die Strukturen von zusätzlichen Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, unten offenbart.
worin n eine ganze Zahl von 1-10 ist.
worin n eine ganze Zahl von 1-10 ist.
Eine besonders bevorzugte Untergruppe von RAR-Antagonisten oder inversen Agonisten ist der Satz derjeniger RAR-Antagonisten oder inverser Agonisten, denen die Antagonisten- oder inverse Agonisten-Aktivität an einer oder mehreren Unterklassen von RARs, wie den RARα, RARβ oder RARγ-Rezeptoren fehlt; solch eine "Unterklassen-spezifische" Aktivität kann zur Minimierung der Toxizität des Arzneimittels führen. Solche Verbindungen können Aktivität nur an den RARα-, RARβ- oder RARγ-Rezeptoren haben oder an jeder Kombination von diesen (außer als an allen von ihnen).
Die hierin offenbarten Verbindungen schlagen eindeutig die Synthese und Verwendung von anderen mit diesen strukturell ähnlichen Verbindungen zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren vor. Zusätzlich zu den hierin genannten Verbindungen wird auch von anderen Mitteln, die Aktivität als RAR-Antagonist und/oder inverser Agonist haben, angenommen, daß sie die Spermatogenese in Säugern unterbrechen und daher als männliche empfängnisverhütende Mittel in der Erfindung der vorliegenden Anmeldung nützlich sind.
Die erfindungsgemäßen wirksamen Mittel können oral bereitgestellt werden, wie in einer Flüssigkeit, einem Sirup, einer Suspension, Tablette, Kapsel, Gelatine-beschichteten Formulierung oder ähnlichen. Zusätzlich wurde von den erfindungsgemäßen empfängnisverhütenden Mitteln gezeigt, daß sie wirksam sind, wenn sie topisch angewandt werden. Topische Verabreichungsmittel schließen Cremes, Gels, Lotionen, Emulsionen, Suspension, Hautpflaster und ähnliche ein. Zusätzliche Verabreichungsmittel können Inhalatoren, Zäpfchen und Nasensprays einschließen. Formulierungen zur Freisetzung über die Zeit können entweder zur oralen oder topischen Verabreichung hergestellt werden.
Für Anwendungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Antagonisten-Verbindungen in pharmazeutische Zusammensetzungen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Cremes, Salben, Gels, Salben, Lotionen und ähnliche, unter Verwendung solcher pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten und Vehikel, die per se im Fachgebiet gutbekannt sind, eingeschlossen. Zum Beispiel ist die Herstellung von topischen Formulierungen gut in Remington's Pharmaceutical Science, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, beschrieben. Für die topische Anwendung könnten die RAR-Antagonisten oder inverse Agonisten-Verbindungen auch als Pulver oder Spray, insbesondere in Aerosolform, verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel systemisch verabreicht werden soll, kann es als Pulver, Pille, Tablette oder ähnliche oder als Sirup oder Elixier, geeignet zur oralen Verabreichung hergestellt werden. Zur intravenösen oder intraperitonealen Verabreichung wird die Wirkstoffverbindung als Lösung oder Suspension, die in der Lage ist, als Injektion verabreicht zu werden, hergestellt. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, die Antagonisten-Verbindung als Injektion zu formulieren. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, die Antagonisten-Verbindung in Zäpfchenform oder als Formulierung zur verzögerten Freisetzung als Depot unter die Haut oder als intramuskuläre Injektion zu formulieren.
Die Antagonisten- oder inversen Agonisten-Verbindungen werden erfindungsgemäß in einer therapeutisch wirksamen Dosis verabreicht. Eine therapeutische Konzentration wird die Konzentration sein, die wirksam ist eine Verringerung oder Beendigung der Spermatogenese in den Hoden des männlichen Säugers hervorzurufen. Es wird derzeit angenommen, daß eine Formulierung, die zwischen etwa 0,5 und etwa 0,001 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter zwischen etwa 0,3 mg/kg und 0,005 mg/kg, noch bevorzugter zwischen etwa 0,075 mg/kg Körpergewicht und etwa 0,01 mg/kg Körpergewicht enthält, eine therapeutisch wirksame Konzentration zur oralen Verabreichung darstellt, wobei Routineexperimente, wenn nötig, Änderungen an diesen Konzentrationen für andere Verabreichungswege bereitstellen.
Folglich umfaßt die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform ein Verfahren zur Inhibierung der Spermatogenese bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines RAR-Antagonisten oder inversen RAR-Agonisten in Zeitintervallen umfaßt, die ausreichen um die Spermatogenese zu inhibieren oder zu unterbrechen. Bevorzugt ist der Säuger ein Mensch. In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird der RAR-Antagonist oder der inverse RAR-Agonist aus der Gruppe bestehend aus AGN 194310 (detaillierter oben beschrieben) und AGN 193109, speziell oben identifiziert, ausgewählt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der RAR-Antagonist oder inverse RAR-Agonist oral durch die Verwendung einer Flüssigkeit, eines Sirups, einer Suspension, einer Tablette, einer Kapsel oder einer Gelatine beschichteten Formulierung verabreicht. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird der RAR-Antagonist oder inverse RAR-Agonist topisch durch die Verwendung von Mitteln einschließlich eines Pflasters, einer Creme, einer Lotion, einer Emulsion oder eines Gels verabreicht. In noch einer anderen Ausführungsform wird der RAR-Antagonist oder inverse RAR-Agonist in einem Inhalationsmittel, Zäpfchen oder Nasenspray formuliert.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren für die prophylaktische Verhinderung von Schwangerschaften durch die Inhibierung oder Unterbrechung der Spermatogenese in männlichen Säugern. Die Spermatogenese findet in den Samenleiterröhrchen der Hoden von sexuell reifen männlichen Säugern statt. Diese Röhrchen bestehen aus einer Basalmembran, die Intratubenlumen umgibt. Spezialisierte Zylinderzellen, genannt Sertolizellen liegen gegen die Basalmembran und dringen in das Lumen ein; die Keimzellen bleiben nah mit den Sertolizellen während der Spermatogenese assoziiert.
Spermatogonien, männliche Gameten-Stammzellen, liegen zwischen den Sertolizellen und der Basalmembran. Die Mitose eines Spermatogoniums ergibt zwei Tochterzellen; eine kann nahe der Basalmembran als Spermatogonium bleiben, und die andere kann sich durch anschließende Runden der Mitose in eine primäre Spermatozyte entwickeln. Mit ihrer Entwicklung scharen sich die Zellen, die diploide Spermatozyten werden, näher um das Tubenlumen.
Die primäre Spermatozyte beginnt dann die Meiose und ergibt haploide Spermatiden. Diese Spermatiden bleiben nahe mit den Sertolizellen assoziiert, nun an einer Stelle nahe dem Lumen und durchlaufen eine Metamorphose, die teilweise durch die Sertolizellen mediiert wird, wodurch sie zu Spermatozoen reifen. Diese Zellen werden dann in das Lumen des Samenleiterröhrchen freigesetzt.
Die Samenkanälchen sind in den Hoden nahe zusammengepackt, wobei sie durch Bindegewebe, enthaltend Fibrozyten und Gefäße getrennt sind. Ein Bewohner des Raums zwischen den Röhrchen ist eine steroidogene somatische Zelle, genannt die Leydigzelle. Diese Zelle synthetisiert das Steroidhormon Testosteron, das ein wichtiger Stimulus für die Differenzierung der Geschlechtszellen ist; dieses Hormon diffundiert in die Samenleiterröhrchen, wo es die Spermatogenese stimuliert.
Der Zeitauflauf der vollständigen Spermatogenese ist lang; ungefähr 64 Tage bei Menschen und 54 Tage bei Ratten. Dieser Zeitablauf kann in 4 Stufen unterteilt werden. In der ersten Stufe, der Spermatozytogenese, teilen sich die Spermatogonien und ergeben primäre Spermatozyten. In der zweiten Stufe durchlaufen die primären Spermatozyten die Meiose und ergeben Spermatiden. In der dritten Stufe, der Spermiogenese, wandeln sich die Spermatoiden durch Metamorphose in Spermatozoen um. In der letzten Stufe, der Reifung, reifen die Spermatozoen und werden in die Samenleiterröhrchen freigesetzt. Die Spermatozoen durchlaufen die endgültige Reifung in der Epiphyse. Zellen in jeder dieser vier Stufen können als "Schichten" in normalen Samenleiterröhrchen gesehen werden, wobei die am wenigsten reifen Zellen näher der Basalmembran und die reifsten Zellen nahe dem Lumen sind. Die Abwesenheit von Zellen von einer oder mehr Stufen zeigt ein Ereignis an, das eine Stufe der Spermatogenese blockiert oder unterbricht.
Obwohl der exakte Mechanismus, der der hormonalen und Genregulierung, die bei der Spermatogenese auftritt, zugrunde liegt, nicht präzis bekannt ist, und die vorliegende Erfindung nicht durch die Theorie beschränkt ist, wird angenommen, daß die Testosteronproduktion durch das Hypophysenhinterlappenhormon, luteinisierendes Hormon (LH), reguliert wird. Ein anderes Hypophysenhinterlappenhormon, das Follikel-stimulierende Hormon (FSH), ist auch in die Regulierung der Spermatogenese mit einbezogen, wobei die Haupthormonrezeptoren auf den Sertolizellen vorhanden sind. Ein Effekt von FSH auf Sertolizellen ist es, die Produktion des Androgen-bindenden Proteins (ABP) zu stimulieren, das eine hohe Bindungsaffinität für Testosteron hat und dabei hilft, das Steroid innerhalb der Samenleiterröhrchen zu halten und seine Wirkung auf die Spermatogenese aufrechtzuerhalten.
Von einem anderen Peptid, genannt Inhibin, wird angenommen, daß es durch Sertolizellen in Antwort auf die Bindung von FSH sekretiert wird. Inhibin wiederum scheint auf die Zielzellen innerhalb des Hypophysenhinterlappens zu wirken, um dadurch die FSH-Sekretion zu inhibieren. Daher kann Inhibin als negativer Feedbackregulator für die Freisetzung von FSH und daher die Produktion von ABP wirken, wobei eine Konsequenz die Verhinderung der Überstimulierung durch Testosteron ist. Die Überproduktion von Inhibin könnte dazu dienen, die Konzentration von Testosteron innerhalb der Samenleiterröhrchen zu erniedrigen.
Daher scheint die Regulierung der Spermatogenese die Regulierung der Genexpression und Synthese einer Anzahl von Faktoren einzuschließen, die entweder selbst als Peptidhormone wirken oder in die Sequestration oder Regulation von Hormonen, die bei der Spermatogenese wichtig sind, mit einbezogen sind. Von Retinoidnuklearrezeptoren (Retinoesäurerezeptoren (RAR) und Retinoid-X-Rezeptoren (RXR)) ist bekannt, daß sie in die Liganden-mediierte transkriptionale Regulierung von verschieden Genen mit eingezogen sind, was einige dieser Faktoren einschließen kann.
Die folgenden Beispiele sind dazu vorgesehen, weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu illustrieren.
Beispiel 1: Orale Behandlung von Spraque-Dawley Ratten mit AGN 194310
98 männliche und 98 weibliche Sprague-Dawley (Crl:CD^® (SD) IGS BR) Charles River, Hollister, CA 95023)-Ratten ungefähr 8 bis 10 Wochen alt, wurden für die Untersuchung verwendet. Die Ratten wurden in die folgenden Gruppen eingeteilt: nicht-behandelte Kontrolle, Vehikelkontrolle, 0,005 mg/kg/Tag, 0,015 mg/kg/Tag und 0,15 mg/kg/Tag AGN 194310. AGN 194310 hat die folgende chemische Struktur:
Diese Verbindung 4-[[4-(4-Ethylphenyl)-2,2-dimethyl-(2H)-thiochromen-6-yl]-ethinyl]-benzoesäure kann unter Verwendung herkömmlicher organischer Synthesemittel synthetisiert werden. Das folgende Reaktionsschema ist die derzeit durch die Anmelderin bevorzugte Methode zur Herstellung dieser Verbindung.
Schritt 1: Ein Rohr mit Schraubkappe und starker Wand wurde mit 3-Methyl-2-butensäure (13,86 g, 138,4 mmol), 4-Methoxy-thiophenol (20,0 g, 138,4 mmol) und Piperidin (3,45 g, 41,6 mmol) befüllt. Diese Mischung wurde 32 Stunden auf 105°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und in EtOAc (700 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 1M wäßriger HCl, H₂O und gesättigter wäßriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na₂SO₄ getrocknet wurde. Die Konzentration der trockenen Lösung unter reduziertem Druck lieferte ein Öl, das nach Stehen im Gefrierschrank einen kristallinen Feststoff lieferte. 3-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-buttersäure wurde als schwachgelbe Kristalle durch Waschen des kristallinen Feststoffs mit Pentan isoliert. (27,33 g, 82 %).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,48 (2H, d, J=9,0Hz), 6,89 (2H, d, J=8, 9Hz), 3, 83 (3H, s), 2, 54 (2H, s), 1, 40 (6H, s).
Schritt 2: Zu einer Lösung von 3-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-3-methyl-buttersäure (20,0 g, 83,2 mmol) in 250 ml Benzol bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Oxalylchlorid (15,84 g, 124,8 mmol) in 10 ml Benzol über 30 Minuten hinzugegeben. Nach 4 Stunden wurde die Lösung mit eiskaltem 5%igem NaOH gewaschen (VORSICHT: ein großes Volumen an Gas wird während dieses Vorgangs freigesetzt), gefolgt von eiskaltem H₂O und schließlich gesättigter wäßriger NaCl. Die Lösung wurde getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein klares gelbes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,45 (2H, d, J=8,8Hz), 6,90 (2H, d, J=8, 8Hz), 3,84 (3H, s), 3,12 (2H, s), 1,41 (6H, s).
Schritt 3: Zu einer Lösung von dem Acylchlorid-Produkt aus Schritt 2 (21,5 g, 83,2 mmol) in 250 ml CH₂Cl₂ bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von SnCl₄ (21,7 g, 83,2 mmol) in 30 ml CH₂Cl₂ zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion durch langsame Zugabe von 150 ml H₂O gequencht. Die organische Schicht wurde mit 1M wäßriger HCl, 5 % wäßriger NaOH, H₂O und schließlich gesättigter wäßriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO₄ getrocknet wurde. Die Konzentration unter reduziertem Druck und Vakuumdestillation des restlichen Öls (Kolben-zu-Kolben, 125-135°C, 5 mmHg) lieferte 14,48 g (78 %) 6-Methoxy-2,2-dimethyl-thiochroman-4-on als schwachgelbes Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,62 (1H, d, J=2,9Hz), 7,14 (1H, d, J=8, 6Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,8, 8,3Hz), 3,83 (3H, s), 2,87 (2H, s), 1,46 (6H, s).
Schritt 4: Zu einer Lösung von 6-Methoxy-2,2-dimethyl-thiochroman-4-on (6,0 g, 27 mmol) in 50 ml CH₂Cl₂, gekühlt auf –23°C, wurde BBr₃(20,0 g, 80,0 mmol; 80,0 ml einer 1M-Lösung in CH₂Cl₂) über eine 20-minütige Zeitspanne zugegeben.
Nach 5 Stunden Rühren bei –23°C wurde die Lösung auf –78°C gekühlt und durch die langsame Zugabe von 50 ml H₂O gequencht. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde die wäßrige Schicht mit CH₂Cl₂ extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wäßriger NaHCO₃, H₂O und gesättigter wäßriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO₄ getrocknet wurden. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck ergab einen grünbraunen Feststoff, der nach Umkristallisierung (Et₂0/Hexan) 2,25 g (40 %) 6-Hydroxy-2,2-dimethylthiochroman-4-on als leichtbraunen Feststoff lieferte.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,63 (1H, d, J=2,8Hz), 7,15 (1H, d, J=8, 5Hz), 7,01 (1H, dd, J=2,8, 8,5Hz), 2,87 (2H, s), 1,46 (6H, s).
Schritt 5: Zu einer Lösung von 6-Hydroxy-2,2-dimethylthiochroman-4-on (165,0 mg, 0,79 mmol) in 5,0 ml wasserfreiem Pyridin bei 0°C wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (245,0 mg, 0,87 mmol) zugegeben. Nach 4 Stunden bei 0°C wurde die Lösung konzentriert, und das restliche in Et₂O gelöste Öl mit H₂O, gefolgt von gesättigtem wäßrigen NaCl gewaschen, und über MgSO₄ getrocknet. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (5 % EtOAc/Hexan) lieferte 126,0 mg (47 %) 2,2-Dimethyl-4-oxo-thiochroman-6-yl-trifluormethansulfonat als farblosen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,97 (1H, s), 7,32 (2H, s), 2,90 (2H, s), 1,49 (6H, s).
Schritt 6: Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-4-oxo-thiochroman-6-yltrifluormethansulfonat (2,88 g, 8,50 mmol) in 10 ml Et₃N und 20,00 ml DMF wurde mit Argon 10 Minuten gespült. Zu dieser Lösung wurden Trimethylsilylacetylen (4,15 g, 42,0 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (298,0 mg, 0,425 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden auf 95°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit H₂O verdünnt. Extraktion mit EtOAc wurde von Waschen der vereinigten organischen Schichten mit H₂O und gesättigter wäßriger NaCl und Trocknen über MgSO₄ gefolgt. Die Konzentration der trockenen Lösung unter reduziertem Druck und die Isolierung des Produkts durch Säulenchromatographie (3 % EtOAc/Hexan) lieferte 2,23 g (91 %) 2,2-Dimethyl-6-trimethylsilanylethinyl-thiochroman-4-on als oranges Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,18 (1H, d, J=1,9Hz), 7,34 (1H, dd, J=1,9, 8,1Hz), 7,15 (1H, d, J=8,1Hz), 2,85 (2H, s), 1,45 (6H, s), 0,23 (9H, s).
Schritt 7: Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6-trimethylsilanylethinyl-thiochroman-4-on (110,0 mg, 0,38 mmol) und K₂CO₃(40,0 mg, 0,29 mmol) in 10,0 mol MeOH wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit H₂O verdünnt und mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H₂O und gesättigtem wäßrigen NaCl gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte 81 mg (99 %) 6-Ethinyl-2,2-dimethylthiochroman-4-on als ein oranges Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,20 (1H, d, J=1,9Hz), 7,46 (1H, dd, J=1,9, 8,1Hz), 7,18 (1H, d, J=8,1Hz), 3,08 (1H, s), 2,86 (2H, s), 1,46 (6H, s).
Schritt 8: Eine Lösung von 6-Ethinyl-2,2-dimethylthiochroman-4-on (82,0 mg, 0,38 mmol) und Ethyl-4-iodobenzoat (104,9 mg, 0,38 mmol) in 5,0 ml Et₃N wurde mit Argon 10 Minuten gespült. Zu dieser Lösung wurden Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (88,0 mg, 0,12 mmol) und Kupfer(I)-iodid (22,9 mg, 0,12 mmol) zugegeben. Nach zusätzlichen 5 Minuten Spülen mit Argon wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite-Pad unter Verwendung einer Et₂O-Waschflüssigkeit filtriert. Die Konzentration des Filtrats unter reduziertem Druck, gefolgt von Säulenchromatographie des restlichen Feststoffs lieferte 100 mg (72 %) Ethyl-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-thiochroman-6-yl)ethinyl]-benzoat als einen gelben Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,25 (1H, d, J=1,8Hz), 8,00 (2H, d, J=8,4Hz), 7,55 (2H, d, J=8,4Hz), 7,53 (1H, dd, J=1,8, 8,2Hz), 7,21 (1H, d, J=8,2Hz), 4,37 (2H, q, J=7,1Hz), 2,88 (2H, s), 1,47 (6H, s), 1,39 (3H, t, J=7,1Hz).
Schritt 9: Eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1,12 g, 6,13 mmol) in 16,2 ml THF wurde auf –78°C gekühlt, und eine Lösung von Ethyl-4-(2,2-dimethyl-4-oxo-thiochroman-6-ylethinyl)-benzoat (1,86 g, 5,10 mmol) in 15,0 ml wurde langsam zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 2-[N,N-Bis(trifluormethansulfonyl)amino]-5-pyridin (2,40 g, 6,13 mmol) in 10 ml THF zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von gesättigtem wäßrigen NH₄Cl gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurde mit 5 % wäßrigem NaOH und H₂O gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert wurden. 1,53 g Ethyl-4-((2,2-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-(2H)-thiochromen-6-yl)ethinyl)-benzoat (61 %) wurden durch Säulenchromatographie (2 % EtOAc/Hexan) als ein gelber Feststoff isoliert.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,03 (2H, d, J=8,4Hz), 7,61 (1H, d, J=1,8Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4Hz), 7,41 (1H, dd, J=1,8, 8,1Hz), 7,29 (1H, d, J=8,1Hz), 5,91 (1H, s), 4,39 (2H, q, J=7,1Hz), 1,53 (6H, s), 1,41 (3H, t, J=7,1Hz).
Schritt 10: Eine Lösung von 4-Ethylbrombenzol (670,9 mg, 3,63 mmol) in 4,0 ml THF wurde auf –78°C gekühlt, und tert-Butyllithium (464,5 mg, 7,25 mmol, 4,26 ml einer 1,7M-Lösung in Pentan) wurden zugegeben, um eine gelbe Lösung zu ergeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von ZnCl₂ (658,7 mg, 4,83 mmol) in 8,0 ml THF langsam über eine Kanüle zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über eine Kanüle in eine Lösung von Ethyl-4-(2,2-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-(2H)-thiochromen-6-ylethinyl)-benzoat (1,20 g, 2,42 mmol) und Tetrakis(triphenylphospin)-palladium(0) (111,7 mg, 0,097 mmol) in 8,0 ml THF überführt. Diese Lösung wurde 1 Stunde auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, und die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem wäßrigen NH₄Cl gequencht. Die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H₂O und gesättigtem wäßrigen NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert wurden. Ethyl-4-[[4-(4-ethylphenyl)-2,2-dimethyl-(2H)-thiochromen-6-yl]-ethinyl]-benzoat wurde durch Säulenchromatographie (5 % EtOAc/Hexan) als ein farbloses Öl isoliert.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,99 (2H, d, J=8,2Hz), 7,52 (2H, d, J=8,4Hz), 7,40 (5H, m), 7,35 (2H, m), 5,85 (1H, s), 4,38 (2H, q, J=7,1Hz), 2,72 (2H, q, J=7,6Hz), 1,48 (6H, s), 1,40 (3H, t, J=7,1Hz), 1,30 (3H, t, J=7,6Hz).
Schritt 11: Zu einer Lösung von Ethyl-4-[[4-(4-ethylphenyl)-2,2-dimethyl-(2H)-thiochromen-6-yl]-ethinyl]-benzoat (940,0 mg, 2,08 mmol) in 10,0 ml THF und 5,0 ml EtOH wurde NaOH (416,0 mg, 10,4 mmol, 5,2 ml, einer 2M-wäßrigen Lösung) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%-iger wäßriger HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H₂O, gesättigten wäßrigen NaCl gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), bevor das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt wurde. Der restliche Feststoff wurde aus CH₃CN umkristallisiert, um 786,0 mg (89 %) 4-[[4-(4-Ethylphenyl)- 2,2-dimethyl-(2H)-thiochromen-6-yl]-ethinyl]-benzoesäure als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-Aceton) δ: 8,01 (2H, d, J=8,3Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5Hz), 7,42 (2H, m), 7,29 (2H, m), 7,22 (3H, m), 7,22 (3H, m), 5,94 (1H, s), 2,69 (2H, q, J=7,7Hz), 1,47 (6H, s), 1,25 (3H, t, J=7,7Hz)-.
Diese Verbindung, das letztlich gewünschte Produkt, wurde AGN 194310 genannt.
Die AGN 194310-Verbindung wurde wie folgt bereitgestellt: die Verbindung wurde in Caprinsäure/Caprylsäuretriglycerid (CCT) in einer Vielzahl an Dosen gelöst, entweder 0,001 % (V/V), AGN 194310, 0,003 % (V/V) AGN 194310 oder 0,01 % (V/V) AGN 194310. Kontrolltiere erhielten das CCT-Vehikel ohne den AGN 194310-Wirkstoff (AGN 194310-Vehikel). Obwohl viele Retinoide und Retinoid-Analoga lichtempfindlich sind, ist diese Verbindung gegenüber normalem Licht relativ stabil.
Neu angekommene Tiere wurden für mindestens 7 Tage vor ihrer Verwendung in der Untersuchung in Quarantäne gehalten. Alle in der Studie verwendeten Tiere schienen bei guter Gesundheit zu sein, ohne Anzeichen von Krankheit oder physischer Abnormalität.
196 Tiere wurden wie folgt in 13 Gruppen aufgeteilt: Gruppen 1-5 waren Gruppen für die Hauptstudie. Gruppen 6-9 wurden für toxikokinetische Untersuchungen verwendet. Gruppen 10-13 waren Erholungsgruppen der Hauptstudie. Die Eigenschaft jeder Gruppe sind in Tabelle 1 unten gezeigt.
Tabelle 1
Das Arzneimittel wurde unter Verwendung einer skallierten Spritze und einer 20 × 3 inch-Zuführnadel verabreicht. Das Arzneimittel wurde jedem Tier in einer Einzeldosis pro Tag gegeben. Die Tiere wurden mindestens einmal täglich während dem Verlauf der Studie auf Mortalität, allgemeine Gesundheit, Verhalten und jede offensichtliche physische oder pharmakologische Abnormalität beobachtet.
Die Tiere wurden am ersten Tag der Studie und einmal pro Woche danach gewogen, und die Körpergewichte aufgezeichnet. Die Körpergewichte wurden für die Dosisberechnung verwendet. Für alle Hauptstudien und Erholungstiere wurde die Nahrung (Purina Certifed Rodent Chow, meal form) in tarierte Glasgefäße gegeben und in den Tierkäfigen gelassen. Die Gefäße wurden einmal wöchentlich entnommen und gewogen.
Futter wurde, wenn nötig, zu den Gefäßen hinzugegeben. Der Futterverbrauch wurde für die in den toxikokinetischen Satellitenstudien verwendeten Tiere nicht aufgezeichnet.
Urin wurde für die Tiere in den Hauptstudien- und den Erholungsgruppen während der Woche 4 der Behandlungsperiode gesammelt, und von den Erholungsgruppentieren während Woche 4 der Erholungsperiode. Der Urin wurde analysiert auf: Blut (Hämoglobin und Erythrozyten), Bilirubin, Farbe, Glucose, Ketone, Leukozyten, mikroskopische Beobachtung jedes Urinsediments, Nitrat, pH, Protein, spezifische Dichte, Transparenz und Urobilinogen.
Blut wurde von Tieren, die die Hauptstudien und Erholungsgruppen darstellen, am Ende der Behandlungs- bzw. Erholungsperioden gesammelt. Vor der Blutsammlung ließ man die Tiere 16 Stunden fasten, dann wurde Blut von jedem Tier über Herzpunktion unter Anästhesie gesammelt. Die Tiere wurden danach geopfert.
Die folgenden Tests wurden unter Verwendung der gesammelten Blutproben durchgeführt: Hämatokrit (Gesamtblutzellvolumen), Gesamthämoglobin, mittleres Zellvolumen, mittleres Corpuscularhämoglobin (MCH), mittlere Corpuscularhämoglobin-Konzentration (MCHC), Plättchenzahl, Zahl der roten Blutzellen (RBC), Gesamtzahl weißer Blutzellen (WBC) und eine Differenz-WBC-Zahl für Basophile, Eosinophile, Lymphozyten, Monozyten, Neutrophile.
Die Konzentration an Arzneimittel im Blut wurde aus Blut bestimmt, das aus dem Retroorbitalsinus des rechten Auges am Tag 7 der Untersuchung wie folgt entnommen wurde: für Ratten in Gruppen 7 bis 9 (4/Geschlecht/Gruppe/Zeitpunkt, wobei man jedes Tier nicht mehr als 3-mal bluten ließ), Blut (ungefähr 1 ml) wurde vor der Verabreichung des Arzneimittels entnommen, und ungefähr 2, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach Dosierung. Den Vehikel-behandelten Ratten (Gruppe 6) wurde etwa 8 und 24 Stunden nach Dosierung Blut entnommen. Den Ratten in Gruppen 6 bis 9 wurde genauso am Tag 22 der Untersuchung Blut entnommen, dann wurden sie eingeschläfert. Alles Blut wurde in Röhrchen, enthaltend EDTA gezogen, um Koagulierung zu verhindern und vor der Analyse auf Eis gestellt. Das Blut wurde auf das Vorhandensein von AGN 194310 durch Gaschromatographie/Massenspektrometrie getestet.
Die Tiere wurden durch Inhalation von Kohlendioxid eingeschläfert. Eine vollständige Nekropsie wurde an allen Hauptstudien- und Erholungsgruppentieren, die gestorben sind oder aufgrund von moribunden Zuständen oder geplant eingeschläfert wurden, durchgeführt.
Die folgenden Organe wurden bei den nekroskopierten Tieren gewogen: Nebenniere, Eierstöcke, Nieren, Hypophyse, Leber, Milz, Herz, Hoden und Gehirn. Im Falle von Organpaaren wurde beide Organe zusammen gewogen.
Die folgenden Gewebe und Organe wurden isoliert, wenn nötig beschnitten, und in 10%igem gepufferten Formalin zur histopathologischen Bewertung konserviert: Nebennieren, Brustdrüse (mit Haut), Aorta, Eierstöcke, Knochen/Knochenmark, Pankreas, Femur (Oberschenkelknochen), Hypophyse, Tibia (Schienbein), Prostata, Kniegelenk, Speicheldrüsen, Parotis (Ohrspeicheldrüse), Gehirn, Unterkiefer, ischiatischer Halsnerv, Zwerchfell, Samenbläschen, Nebenhoden (Epididymis), Skelettmuskeln (Schenkel), Augen, Rückenmark (thorakal), Milz, Speiseröhre, Brustbein, Magen, Hoden, Zwölffingerdarm (Duodenum), Thymus, Leerdarm (Jejunum), Schilddrüse mit Nebenschilddrüsen, Krummdarm (Ileum), jedes Gewebe mit Verletzung(en), Blinddarm, Zunge, Kolon, Luftröhre, Herz, Blase, Nieren, Uterus, Leber, Harnleiter, Lungen, Harnröhre, Lymphknoten (vaginal, zervikal, mediastinal, mesenterisch).
Die Zielgewebe und Organe aus den Vehikel- (Kontroll-) und den Hochdosisgruppen wurden in Paraffin eingebettet und Gewebeschnitte gemacht. Die Schnitte wurden montiert und mit Hämatoxylin und Eosin unter Verwenden von histologischen Standardtechniken gefärbt; so eine histopathologische Bewertung wurde unter Verwendung im Fachgebiet gutbekannter Techniken durchgeführt.
Nach Durchsicht und Vergleich der am Ende der Behandlungsspanne erhaltenen histologischen Befunde bei der Nur-Vehikel-Kontrollgruppe (Gruppe 2) und der Hauptstudien-Hochdosisgruppe (0,15 mg/kg/Tag) (Gruppe 5) wurden nur diejenigen Gewebe bei den Hauptstudien-Mittel-(0,015 mg/kg/Tag) und Niederdosis (0,005 mg/kg/Tag)-Gruppen (Gruppen 3 bzw. 4) bewertet, von denen ermittelt wurde, daß sie durch das Arzneimittel bei der hohen Dosis beeinflußt werden. Nur wenn mit der Behandlung verbundene histologische Effekte bei einem gegebenen Gewebe oder einer Dosisgruppe an Tieren beobachtet wurden, wurden genauso die beeinflußten Gewebe und Dosisgruppen bei der Erholungsgruppe bewertet. Bei den Erholungsdosisgruppen, die so bewertet wurden, wurden die ausgewählten Gewebe wie zuvor dargelegt präpariert und bewertet.
Während dem Verlauf der Studie traten keine behandlungsbezogenen Todesfälle von Studientieren auf. Es gab keine statistisch signifikanten, mit der Behandlung verbundenen Wirkungen auf das Körpergewicht während den Behandlungs- oder den Erholungsperioden. Das mittlere Körpergewicht aller Tiere der Studiengruppen war während der Untersuchungsperiode vergleichbar. Noch gab es behandlungsbezogene Wirkungen auf den Nahrungsmittelverbrauch zwischen den Tieren von verschiedenen Gruppen.
Es gab keine offensichtlichen, behandlungsbezogenen Effekte zwischen Tieren verschiedener Gruppen bei allen Urinanalyseparamtern am Ende der Behandlungsperiode. Im Gegensatz zeigte die Urinanalyse der Tiere der Erholungsgruppen- am Ende der Erholungsperiode keine Spermatozoenzahl in den Urinproben der 0,15 mg/kg/Tag männlichen Ratten. Es gab keine anderen behandlungsbezogenen Effekte in allen anderen Gruppen am Ende der Erholungsperiode.
AGN 194310 wurde folgend die orale Verabreichung an Ratten systemisch absorbiert und näherte sich der Peak-Konzentration im Plasma (Cmax) bei 2 oder 6 Stunden nach Dosierung (Tmax). Ein dosisabhängiger Anstieg bei systemischer Aussetzung zu AGN 194310 wurde über die Konzentrationen von AGN 194310 beobachtet. Ähnliche Cmax und AUC_0-24h-Werte (Fläche unter der Kurve von 0 bis 24 Stunden nach Dosierung; dies mißt die Konzentration an Arzneimittel im Blut während dieser beobachteten Zeitspanne) wurden beobachtet, wenn Rattenblut zwischen zwei Sammelperioden untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Parameter sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
Tabelle II
Es gab keine bemerkbare Unterschiede zwischen den Studientieren, die während der pathologischen Postmortem-Untersuchung am Ende der Behandlungsperiode beobachtet wurden. Am Ende der Erholungsperiode zeigten die Postmortem-Untersuchungen eine offensichtliche Reduktion der Hodengröße bei allen fünf männlichen Ratten auf, die mit AGN 194310 mit einem Dosisniveau von 0,15 mg/kg/Tag behandelt wurde. Dieser Befund wurde durch eine Reduktion im Hodengewicht bei männlichen Ratten, denen die hohe Arzneimitteldosis (0,15 mg/kg/Tag) gegeben wurden, am Ende der Behandlungs- und Erholungsperioden gestützt. Männliche Ratten in den anderen Dosisgruppen zeigten keine statistisch signifikante Reduktion des Hodengewichts.
Die histologische Untersuchung von Dünnschnitten der Hoden zeigte auf, daß alle (10/10) der männlichen Ratten, denen die hohe Dosis an AGN 194310 gegeben wurde, Unterbrechung der Spermatogenese am Ende der Behandlung zeigten. Kein solcher Effekt zeigte sich bei männlichen Tieren, denen die mittlere (0,015 mg/kg/Tag) oder niedrigere (0,005 mg/kg/Tag)-Dosis des Arzneimittels gegeben wurde. Die Samenleiterröhrchen der männlichen Hochdosistiere waren mit ein bis zwei Lagen Keimzellen ausgekleidet, im Gegensatz zu den gewöhnlich vier oder mehr Lagen, die bei normalen Samenleiterröhrchen gesehen werden. Diese Veränderung spiegelt eine vollständige Blockierung der Spermatogenese wider.
Die Leydigzellen erschienen unbeeinflußt, noch gab es bei den männlichen Hochdosistieren einen Beweis einer atrophischen Veränderung, die in den sekundären Geschlechtszellen gesehen wurde, wie den Seminalvesikeln und der Prostata. Mit anderen Worten scheint das Arzneimittel auf das Samenleiterepithel zu zielen. Veränderungen der Hoden waren nicht leicht offensichtlicht, weder durch visuelle noch mikroskopische Betrachtung am Ende der Behandlungsperiode.
Den Ratten in der Erholungsgruppe wurde ungefähr eine Einmonatsperiode ohne Aussetzung gegenüber dem Arzneimittel erlaubt. Bei den männlichen Ratten der Erholungsgruppe war die Hodenatrophie offensichtlich und morphologisch durch sich fortsetzende Beendigung der Spermatogenese begleitet, die gemäß den oben erwähnten Kriterien und Methoden beobachtet wurde. Die Reversibilität einer solchen Inhibierung war jedoch auch offensichtlich, wie durch einen fokalen Anstieg der Keimzellschichten bei einzelnen Röhrchen gesehen werden konnte. Das Ausmaß dieser Erholung variierte von Tier zu Tier und innerhalb des einzelnen Hodenbereichs.
Keine der männlichen Hochdosisratten, weder in der Hauptstudiengruppe noch der Erholungsgruppe, zeigte Entzündung oder eine Schädigung der stromalen oder vaskulären Elemente der Hoden. Andere physiologische Effekte der Arzneimittelbehandlung als die mit der Spermatogeneseunterbrechung verbundenen wurden nicht beobachtet. Die Nebenhoden der Hochdosisratten zeigte einen Anstieg der abgeblätterten Zellen am Ende der Behandlung und die Abwesenheit von gelagerten Nebenhodenspermien am Ende der Erholung; dieser Veränderungen sind erwartete sekundäre Effekte der Unterbrechung der Spermatogenese.
Da der Gesamtzeitverlauf der Spermatogenese bei Ratten ungefähr 54 Tage ist, wäre die benötigte Zeitspanne, um die Reversibilität der vollständigen Unterbrechung der Spermatogenese zu beobachten, zumindestens so lang. Außerdem würde man von dieser Zeitspanne annehmen, daß sie abhängig von der Zeit, der verlangt ist, damit das Arzneimittel aus dem System des Subjekts verschwindet, zusätzlich verlängert wird. In einem separaten Experiment wurde von 88 % des Arzneimittels gezeigt, daß es innerhalb zwei Wochen folgend auf die Behandlung ausgeschieden wird. Daher liefert dieses Experiment einen Beweis des Wiederstarts der Spermatogenese bei Tieren der Erholungsgruppe.
Daher zeigt dieses Experiment, daß die tägliche orale Verabreichung des RAR-Antagonisten AGN 194310 ausreichend ist, um eine Unterbrechung der Spermatogenese bei Säugern hervorzurufen, und daß die Effekte der Unterbrechung der Spermatogenese bei behandelten Tieren folgend auf die Beendigung der AGN 194310-Behandlung umkehrt werden. Obwohl der exakte Mechanismus der Inhibierung nicht bekannt ist, und während sie nicht durch die Theorie gebunden sein wollen, nehmen die Anmelder an, daß das Arzneimittel insbesondere entweder direkt oder indirekt die primären Spermatozyten zu beeinflussen scheint. Daher werden Keimzellen, die über die primäre Spermatozytenstufe hinaus differenziert sind, wenn die Behandlung mit einem RAR-Antagonisten oder inversen Agonisten angefangen wird, weiter reifen und zu Spermatozoen differenzieren, während Spermatogonien nicht über die primäre Spermatozytenstufe hinaus zu differenzieren scheinen. Daß die 2., 3. und 4. Stufe der Spermatogenese über eine verlängerte Zeitspanne vor der Freisetzung der Spermatozoen in die Nebenhoden auftritt, ist der Grund, warum noch Spermatozen im Urin der männlichen Hauptstudienratten am Ende der Behandlung gesehen wurden (obwohl klare Unterbrechung der Spermatogenese in den Hodengewebeschnitten sichtbar ist), während die männlichen Ratten der Erholungsgruppe keine detektierten Spermatozoen in ihrem Urin haben (trotz klarer Anzeichen der erneuten Spermatogenese in den Hoden dieser Ratten).
In diesem Experiment waren daher tägliche orale Dosen des RAR-Antagonisten (inversen Agonisten), AGN 194310, von 0,15 mg/kg/Tag ausreichend, um eine reversible Unterbrechung der Spermatogenese hervorzurufen. Dadurch daß sie diese Daten zeigen, deuten die Anmelder nicht an, daß das Experiment eine optimale Dosis, Verabreichungsmethode oder Frequenz der Behandlung zeigt. Dieses Experiment zeigt jedoch klar, das unerwartete Ergebnis, daß ein RAR-Antagonist oder inverser Agonist als ein wirksames männliches Empfängnisverhütungsmittel, wie beansprucht, verwendet werden kann.
Beispiel 2: Topische Behandlung von Sprague-Dawley-Ratten mit AGN 194310
Ein Experiment wurde auf eine im wesentlichen der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Weise durchgeführt, mit den folgenden Unterschieden: 29 männliche und 29 weibliche Sprague-Dawley-Ratten, ungefähr 7 Wochen alt, wurden für die Studie verwendet. 5 Ratten/Geschlecht/Gruppe wurde als Hauptstudientiere auserwählt: (Vehikelkontrolle, 0,025 mg/kg/Tag AGN 194310, und 0,25 mg/kg/Tag AGN 194310), und 7/Geschlecht/Gruppe als toxikokinetische Satellitentiere auserwählt (0,025 mg/kg/Tag AGN 194310 und 0,25 mg/kg/Tag AGN 194310). Keine "nur Vehikel"-Kontrollgruppe wurde für die toxikokinetischen Satellitentiere gemacht. In dieser Studie gab es keine Erholungsgruppe.
Die Rücken der Tiere wurden während dem Verlauf der Studie zur Auftragung der topischen Creme geschoren gehalten. Die Tiere wurden täglich mit einer topischen Formulierung, die entweder AGN 194310-Vehikelcreme alleine, 0,01 % (G/G) AGN 194310 in der gleichen Vehikelcreme oder 0,1 % /G/G) AGN 194310 in derselben Vehikelcreme enthielt, behandelt. Die Vehikelcreme bestand aus einer Mischung der folgenden Zutaten:
Die folgende Tabelle zeigt die Ausführung des Experiments:
Tabelle III
Die täglichen Dosen wurden unter Verwendung der kürzlich erhaltenen Körpergewichte, wie unten gezeigt, berechnet. Die Test- oder Kontrollcreme wurde 28 aufeinanderfolgende Tage auf den geschorenen Rücken jedes Tiers in einer Fläche, die ungefähr gleich 35,5 cm² ist, aufgetragen. Die Auftragung wurde unter Verwendung einer Wiederholungspipettierhilfe durchgeführt, und das Arzneimittel sanft in die Haut massiert. Ein elizabethanischer Kragen wurde um den Hals jedes Tiers für eine Zeitspanne von etwa 6 Stunden folgend auf die Behandlung befestigt, um die Entfernung oder systemische Aufnahme des Arzneimittels zu verhindern.
Blut wurde am Tag 29 über Herzpunktion, wie in Beispiel 1 beschrieben, entnommen. Den Tieren wurde zuerst erlaubt, für ungefähr 16 Stunden vor der Blutsammlung zu fasten. Die Satellitentiere wurden am Tag 28 geopfert.
Die topische Auftragung von AGN 194310 auf die Haut führte zu keinen Zeichen von behandlungsbezogener Hautirritation. Es wurden keine mit der Behandlung verbundenen klinischen Beobachtungen, Unterschiede im Körpergewicht, Unterschiede im Nahrungsmittelverbrauch oder in der Gesamtpathologie beobachtet.
Die männlichen Ratten in allen Gruppen zeigten keine statistisch signifikanten hämatologischen Unterschiede gegenüber den Kontrollratten. Es gab jedoch eine dosisabhängige Reduktion der Triglyceride bei den männlichen Ratten, denen das Arzneimittel gegeben wurde. Die histopathologische Analyse ließ Atrophie der Samenleiterröhrchen mit begleitender Unterbrechung der Spermatogenese bei 0 von 5 männlichen Ratten in der 0,025 mg/kg/Tag-Gruppe und 5 von 5 männlichen Ratten in der 0,25 mg/kg/Tag-Gruppe erkennen; die Unterbrechung der Spermatogenese wurde wie in Beispiel 1 beschrieben detektiert. Zusätzlich gab es eine bemerkbare Reduktion der Keimzellen im Kopf der Nebenhoden bei der Mehrzahl an männlichen Tieren, die Spermatogeneseunterbrechung zeigten.
Beispiel 3: Reversibilität der Spermatogeneseunterbrechung
Das Experiment wurde auf eine im wesentlichen der von Beispiel 1 ähnlichen Weise durchgeführt. Gruppen von männlichen Sprague Dawley-Ratten wurden oral 4 Wochen mit entweder 0, 0,075 oder 0,150 mg/kg/Tag AGN 194310 behandelt. 3 bis 6 Tiere jeder Gruppe wurden nach 2 Wochen der Behandlung geopfert, 6 Tiere von jeder Gruppe wurden folgend auf 4 Wochen der Behandlung geopfert, und 6 Tiere jeder Gruppe wurden nach 18 bis 23 Wochen der anschließenden Erholung nach Beendigung der Behandlung geopfert. Die histologischen und pathologischen Untersuchungen wurden an den geopferten Tieren wie in Beispiel 1 gemacht. Zusätzlich wurden die Tiere der 23 Wochen-Erholungsgruppe mit normalen, unbehandelten, weiblichen Sprague Dawley-Ratten gepaart, bevor sie geopfert wurden, um die reproduktive Funktion zu bewerten.
Wie in den vorangehenden Beispielen zeigte die Kontrollgruppe der Ratten (kein Arzneimittel) keine abnormalen histologischen oder biochemischen Unterschiede während des Zeitverlaufs des Experiments, außer bei einen einzelnen Individuum, von dem heraus gefunden wurde, daß es aufgrund von segmentaler Aplasie der Nebenhoden eine bilateriale schwerwiegende Spermiengranulationsgeschwulst hat (ein angeborener Defekt).
Alle mit 0,075 mg/kg AGN 194310 behandelten Ratten zeigten nach 2 und 4 Wochen der Behandlung Anzeichen der Unterbrechung der Spermatogenese. Kein Anstieg von runder Spermatidis (Entzündung des Samenstrangs) wurde in den epididymalen Caput und Cauda dieser Tiere gesehen. Das Gewicht der Hoden und der Nebenhoden der behandelten Tiere war nach 4 Wochen der Behandlung signifikant reduziert, und dieser Gewichtsabfall bestand in einigen Grad bei Ratten, die nach 18 Wochen der Erholung geopfert wurden, fort. Die histologische Analyse zeigte, daß aktive Spermatogenese in den behandelten Tieren wieder aufgenommen wurde, aber in den Nebenhoden wurden keine reifen Spermien gesehen.
Nach 23 Wochen der Erholung hatten sich 2 der 3 Ratten vollständig erholt mit normalen Hodengewichten, einem vollständigen Spermatogenesezyklus und reifen Spermien in den Nebenhoden. Die übrigen Tiere hatten vollständige Spermatogenese im linken Hoden und unvollständige Spermatogenese im rechten Hoden und reife Spermien in beiden Nebenhoden. Interessanterweise waren die seminalen Vesikel aller behandelten Tiere normal; das seminale Vesikelgewicht ist abhängig vom Serumtestosteron. Diese Daten deuten darauf hin, daß die Serumtestosteron-Funktion während der Behandlung mit AGN 194310 normal bleibt. Alle gestesteten Tiere waren nach 23 Wochen der Erholung fruchtbar und in der Lage, gesunde Junge zu zeugen.
Unter den mit 0,150 mg/kg AGN 194310 behandelten Tieren wurden ähnliche Ergebnisse gesehen. Die Unterbrechung der Spermatogenese wurde bei allen behandelten Ratten nach 2 und 4 Wochen der Behandlung beobachtet. Nach 23 Wochen der Erholung schienen sich 4 aus 6 Ratten vollständig erholt zu haben, wobei aktive und vollständige Spermatogenese und normale Hodengewichte gesehen wurde. Diese 4 Ratten waren in der Lage, sich normal fortzupflanzen. Die restlichen zwei Tiere hatten unvollständige Spermatogenese, wobei keine reifen Spermien histologisch in den Nebenhoden gesehen wurden.
Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß die Wirkungen des Arzneimittels vollständig reversibel sind, wenn die Verabreichung von AGN 194310 beendet wird. Zusätzlich wird von den Ergebnissen angenommen, daß sie im wesentlichen ähnlich sind, egal ob das Arzneimittel oral oder topisch verabreicht wird.
Beispiel 4: Topische Verabreichung von AGN 193109
Dieses Experiment wird durchgeführt wie in Beispiel 2 angegeben, außer daß das Arzneimittel AGN 193109 anstelle von AGN 194310 ist, und die Erholungsgruppe wird wie in Beispiel 3 für eine Zeitspanne nach der Behandlung beobachtet. Die Dosis des '109-Arzneimittels ist dieselbe wie für die topische Behandlung mit dem '310-Arzneimittel.
Die Ergebnisse sind im wesentlichen den in Beispiel 3 für AGN 194310 berichteten ähnlich. Bei einer wirksamen Dosis kann Spermatogeneseunterbrechung innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung durch Untersuchung der Hoden der behandelten Tiere gesehen werden. Eine histologische Analyse der Hoden zeigt die Abwesenheit von primären Spermatozyten, Spermatiden und Spermatozoen in der Mehrzahl der Samenleiterröhrchen der Tiere. Diese Effekte sind reversibel; eine ähnliche 12 Wochen nach Verabreichung an den Hoden der männlichen Ratten durchgeführte Analyse zeigt die Wiederbevölkerung der Röhrchen mit männlichen Gameten in verschiedenen Stufen der Entwicklung.
Beispiel 5: Behandlung eines menschlichen Manns mit einem RAR-Antagonisten
Einem menschlichen männlichem Patienten wird eine tägliche Dosis von AGN 194310 mit einem Dosisniveau von bis zu 0,5 mg/kg/Tag über eine Spanne von 60 Tagen als prophylaktisches männliches empfängnisverhütendes Mittel zugeführt. Das Arzneimittel ist in einem Cremevehikel formuliert, das im wesentlichen dem in Beispiel 2 offenbarten ähnlich ist. Nach 75 Tagen Behandlung werden keine Spermatozoen in dem Urin des Patienten detektiert, und sehr niedrige Spiegel an Spermatozoen werden in dem Samen des Patienten gesehen. Die absolute oder wesentliche Abwesenheit von sichtbaren Spermatozoen im Samen des Patienten zeigt an, daß das Arzneimittel als männliches empfängnisverhütendes Mittel wirksam ist.
Am 75. Tag folgend dem Ende der Behandlung werden sowohl der Urin als auch der Samen des Patienten wieder auf die Anwesenheit von Spermatozoen untersucht. Detektierbare Mengen an Spermatozon werden im Urin des Patienten gesehen, und signifikante Zahlen werden in dem Samen des Patienten beobachtet, was die Reversibilität der Unterbrechung der Spermatogenese anzeigt.
Es wird angenommen, daß die Behandlung eines männlichen Menschen mit einer wirksamen Dosis von anderen RAR-Antagonisten oder inversen Agonisten, wie AGN 193109 oder den oben beschriebenen, sowohl in bezug auf die Unterbrechung der Spermatogenese als auch die Reversibilität ähnliche Effekte haben wird. Abhängig vom Kd des Antagonisten oder inversen Agonisten können solche Arzneimittel mit anderen Dosisleveln oder Frequenzen als den oben beschriebenen gegeben werden. Durch "Kd" ist die Bindungskonstante gemeint; definiert als die Konzentration des Arzneimittels bei der 50 % des Arzneimittels an einen RAR-Rezeptor gebunden ist. Zusätzlich beabsichtigen die Anmelder hierin keine Aussagen zu machen, die als Schilderung verstanden werden sollen, daß die hierin erwähnten Dosislevel und Dosisfrequenzen notwendigerweise optimal sind.
Die Erfindung wird nicht als durch die vorangehenden Beispiele beschränkt angesehen, die nur bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darlegen. Andere Ausführungsformen können in den Ansprüchen, die diese Beschreibung beschließen, gefunden werden.

Claims

Verfahren zur Inhibierung der Fähigkeit eines männlichen Säugers, Nachkommen zu erzeugen, das die regelmässige Gabe einer wirksamen Menge eines RAR-Antagonisten oder inversen Agonisten an den männlichen Säuger für einen Zeitraum, der zur ausreichenden Verringerung oder Eliminierung von Spermatozoen im Samen des männlichen Säugers ausreichend ist, umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin X S, O oder NR' ist, worin R' H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen ist, oder X ist [C(R₁)2]_n, worin R₁ unabhängig H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen ist, und n ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 2; und R₂ ist unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen; und R₃ ist unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen oder F; und m ist eine ganze Zahl von 0-3; und o ist eine ganze Zahl von 0-3; und Z ist -C≡C-, -N=N-, -N=CR₁-, -CR₁=N-, -(CR₁=CR₁)_n'-, worin n' eine ganze Zahl von 0-5 ist, -CO-NR₁-, -CS-NR₁-, -NR₁-CO, -NR₁-CS, -COO-, -OCO-, -CSO-, -OCS-; Y ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl- und Heteroarylgruppen sind gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert, oder wenn Z -(CR₁=CR₁)_n'- und n' 3, 4 oder 5 ist, dann ist Y eine direkte Valenzbindung zwischen der (CR₂=CR₂)_n'-Gruppe und B; A ist (CH₂)_q, worin q 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Dreifachbindungen; B ist Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH2OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Tri(niederalkyl)silyl, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen; und R₁₄ ist (R₁₅)_r-Phenyl, (R₁₅)_r-Naphthyl oder (R₁₅)_r-Heteroaryl, worin die Heteroarylgruppe 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, aufweist, und r ist eine ganze Zahl von 0-5; und R₁₅ ist unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, N(R₈)COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxygruppe, worin die Alkylgruppen unabhängig voneinander 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin X S, O oder NR' ist, worin R' H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder X ist [C(R₁)₂]_n, worin R₁ unabhängig H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, und n ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 2; und R₂ ist unabhängig Wasserstoff Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₃ ist unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder F; und m ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2 oder 3; und o ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2 oder 3; und Y ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl- und Heteroarylgruppen sind gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert; und A ist (CH₂)_q, worin q 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Dreifachbindungen; und B ist Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Tri(niederalkyl)silyl, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen; und R₁₄ ist (R₁₅)_r-Phenyl, (R₁₅)_r-Naphthyl oder (R₁₅)_r-Heteroaryl, worin die Heteroarylgruppe 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, aufweist, und r ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; und R₁₅ ist unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, N(R₈)COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxygruppe, worin die Alkylgruppen unabhängig voneinander 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und R₁₆ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₁₇ ist H, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH oder OCOR₁₁; und p ist 0 oder 1, mit der Massgabe dass, wenn p 1 ist, keine R₁₇-Substituentengruppe vorhanden ist und m eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 2 ist.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin X C(R₁)₂ oder O ist; und R₁ ist H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₂ ist unabhängig Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und m ist eine ganze Zahl von 0-3; und R₃ ist unabhängig Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder F; und o ist eine ganze Zahl von 0-3; und s ist eine ganze Zahl von 1-3; und R₈ ist eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl; und R₁₅ ist unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxygruppe, worin die Alkylgruppen unabhängig voneinander 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und t ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; und die CONH-Gruppe befindet sich in der 6- oder 7-Position des Benzopyran-, und in der 2- oder 3-Position des Dihydronaphthalinrings; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin X C(CH₃)₂ oder O ist; und R₂ ist H oder Br; und R_2' und R_2'' sind unabhängig voneinander H oder F; und R₃ ist H oder CH₃; und R₈ ist H, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin X₁ -C(R₁)₂-, -C(R₁)₂-C(R₁)₂-, -5-,-O-, -NR₁-, -C(R₁)₂-O-, -C(R₁)₂-S- oder C(R₁)₂-NR₁- ist; und R₁ ist unabhängig H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₂ ist optional und ist unabhängig definiert als Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und m ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 4; und n ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 2; und o ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslichlich 0 und 3; und R₃ ist H, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder I; und R₄ ist (R₅)_p-Phenyl, (R₅)_p-Naphthyl oder (R₅)_p-Heteroaryl, worin die Heteroarylgruppe 5- oder 6-gliedrig ist und 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, aufweist; und p ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 5; und R₅ ist optional und unabhängig definiert als F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, N(R₈)COR₈, N(R₈)CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, COOH, COOR₈, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine (Trialkyl)silyl- oder (Trialkyl)silyloxygruppe, worin die Alkylgruppen unabhängig 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und Y ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl- und Heteroarylgruppen sind gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert, oder Y ist -(CR₃=CR₃)_r-; und r ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 1 und 3; und A ist (CH₂)_q, worin q eine ganze Zahl von 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Dreifachbindungen, unter der Vorausstzung, dass, wenn Y -(CR₃=CR₃)_r ist, A (CH₂)_q und q 0 ist; und B ist H, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Si(C_1-6-Alkyl)₃, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl, worin die Alkylgruppen 1-10 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig H, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin X₁ S oder O ist; X₂ ist CH oder N; R₂ ist H, F, CF₃ oder Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen; R₂* ist H, F oder CF₃; R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; R₁₄ ist unsubstituiertes Phenyl, Tienyl oder Pyridyl oder Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, das mit R₁₅-Gruppen substituiert ist, worin R₁₅ Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cl, CF₃ oder Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin X₂ CH oder N ist; und R₂ ist H, F oder OCH₃; und R₂* ist H oder F; und R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₁₄ ist ausgewählt aus Phenyl, 4-(Niederalkyl)phenyl, 5-(Niederalkyl)-2-thienyl und 6-(Niederalkyl)-3-pyridyl, worin die Niederalkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin R₂* H oder F ist; und R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₁₄ ist ausgewählt aus Phenyl und 4-(Niederalkyl)phenyl, worin die Niederalkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin R₈ H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin R₈ H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist: Y₃(R₄)-X-Y₁(R₁R₂)-Z-Y₂(R₂)-A-B worin Y₁ Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen sind mit einer R₁-Gruppe und ferner gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert; R₁ ist C_1-10-Alkyl, 1-Adamantyl, 2-Tetrahydropyranoxy, Trialkylsilanyloxy, worin die Alkylgruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist, OH, Alkoxy, worin die Alkylgruppe bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylthio, worin die Alkylgruppe bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweist, oder OCH₂O(C_1-6-Alkyl); R₂ ist Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂CF₃, OH, OR₃, NO₂, N(R₃)₂, CN, N₃, COR₃, NHCOR₃, COOH oder COOR₃; X ist C(R₃)₂, S, SO, SO₂, O oder NR₃; Z ist -C≡C-, -N=N-, -N(O)=N-, -N=N(O)-, -N=CR₃- -CR₃=N, -(CR₃=CR₃)n-, worin n eine ganze Zahl von 0-5 ist, -CO-NR₃-, -CS-NR₃-, -NR₃-CO, -NR₃-CS, -COO-, -OCO-, -CSO-, -OCS- oder -CO-CR₃=R₃-O R₃ ist unabhängig H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; Y₂ ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen sind unsubstituiert oder mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert, oder wenn Z -(CR₃=CR₃)_n- und n 3, 4 oder 5 ist, dann ist Y₂ eine direkte Valenzbindung zwischen der -(CR₃=CR₃)_n-Gruppe und B; Y₃ ist Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen sind unsubstituiert oder mit ein bis drei R₄-Gruppen substituiert, worin R₄ Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen, F, Cl, Br, I, NO₂, CN, NR₃, N₃, COOH, COO(C_1-6-Alkyl), OH, SH, OC_1-6-Alkyl und SC_1-6-Alkyl ist; A ist (CH₂)_q, worin q 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1-2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1-2 Dreifachbindungen; und B ist Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Si(C_1-6-Alkyl)₃, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin n eine ganze Zahl von 1-10 ist.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
worin n eine ganze Zahl von 1-10 ist.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende chemische Struktur aufweist:
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der Säuger ein Mensch ist.
Verfahren gemäss Anspruch 18, worin der Zeitraum 30 Tage oder mehr beträgt.
Verfahren gemäss Anspruch 18, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist täglich verabreicht wird.
Verfahren gemäss Anspruch 18, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist oral verabreicht wird.
Verfahren gemäss Anspruch 18, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist topisch verabreicht wird.
Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die Transkribierungsaktivierung von zwei oder weniger Retinoesäurerezeptoren inhibiert, ausgewählt aus (a) einem RARα-Rezeptor; (b) einem RARβ-Rezeptor und (c) einem RARγ-Rezeptor.
Verfahren zur Inhibierung der Spermatogenese bei einem männlichen Säuger, das die Gabe einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die einen RAR-Antagonisten oder inversen Agonisten umfasst, an den männlichen Säuger für einen Zeitraum umfasst, der zur ausreichenden Inhibierung der Spermatogenese wirksam ist.
Verwendung eines RAR-Antagonisten oder inversen Agonisten zur Inhibierung der Fähigkeit eines männlichen Säugers Nachkommen zu zeugen.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
worin X S, O oder NR' ist, worin R' H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen ist, oder X ist [C(R₁)₂]_n, worin R₁ unabhängig H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen ist, und n ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 2; und R₂ ist unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen; und R₃ ist unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomatomen oder F; und m ist eine ganze Zahl von 0-3; und o ist eine ganze Zahl von 0-3; und Z ist -C≡C-, -N=N-, -N=CR₁-, -CR₁=N-, -(CR₁=CR₁)_n'-, worin n' eine ganze Zahl von 0-5 ist, -CO-NR₁-, -CS-NR₁-, -NR₁-CO, -NR₁-CS, -COO-, -OCO-, -CSO-, -OCS-; Y ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl- und Heteroarylgruppen sind gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert, oder wenn Z -(CR₁=CR₁)_n'- und n' 3, 4 oder 5 ist, dann ist Y eine direkte Valenzbindung zwischen der (CR₂=CR₂)_n'-Gruppe und B; A ist (CH₂)_q, worin q 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Dreifachbindungen; B ist Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Tri(niederalkyl)silyl, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen; und R₁₄ ist (R₁₅)_r-Phenyl, (R₁₅)_r-Naphthyl oder (R₁₅)_r-Heteroaryl, worin die Heteroarylgruppe 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, aufweist, und r ist eine ganze Zahl von 0-5; und R₁₅ ist unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, N(R₈)COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxygruppe, worin die Alkylgruppen unabhängig voneinander 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
worin X S, O oder NR' ist, worin R' H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder X ist [C(R₁)₂]_n, worin R₁ unabhängig H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, und n ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 2; und R₂ ist unabhängig Wasserstoff Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₃ ist unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder F; und m ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2 oder 3; und o ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2 oder 3; und Y ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl- und Heteroarylgruppen sind gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert; und A ist (CH₂)_q, worin q 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Dreifachbindungen; und B ist Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Tri(niederalkyl)silyl, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen; und R₁₄ ist (R₁₅)_r-Phenyl, (R₁₅)_r-Naphthyl oder (R₁₅)_r-Heteroaryl, worin die Heteroarylgruppe 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, aufweist, und r ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; und R₁₅ ist unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, N(R₈)COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxygruppe, worin die Alkylgruppen unabhängig voneinander 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und R₁₆ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₁₇ ist H, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH oder OCOR₁₁; und p ist 0 oder 1, mit der Massgabe dass, wenn p 1 ist, keine R₁₇-Substituentengruppe vorhanden ist und m eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 2 ist.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
worin X C(R₁)₂ oder O ist; und R₁ ist H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₂ ist unabhängig Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und m ist eine ganze Zahl von 0-3; und R₃ ist unabhängig Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder F; und o ist eine ganze Zahl von 0-3; und s ist eine ganze Zahl von 1-3; und R₈ ist eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl; und R₁₅ ist unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, COR₈, NR₈CON(R₈)₂, OCOR₈, OR₈, CN, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxygruppe, worin die Alkylgruppen unabhängig voneinander 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und t ist eine ganze Zahl von 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; und die CONH-Gruppe befindet sich in der 6- oder 7-Position des Benzopyran-, und in der 2- oder 3-Position des Dihydronaphthalinrings; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
worin X C(CH₃)₂ oder O ist; und R₂ ist H oder Br; und R_2' und R_2'' sind unabhängig H oder F; und R₃ ist H oder CH₃; und R₈ ist H, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und
worin X₁ -C(R₁)₂-, -C(R₁)₂-C(R₁)₂-, -5-,-O-, -NR₁-, -C(R₁)₂-O-, -C(R₁)₂-S- oder C(R₁)₂-NR₁- ist; und R₁ ist unabhängig H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₂ ist optional und ist unabhängig definiert als Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, OH SH, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und m ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 4; und n ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 2; und o ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslichlich 0 und 3; und R₃ ist H, Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F; Cl, Br oder I; und R₄ ist (R₅)_p-Phenyl, (R₅)_p-Naphthyl oder (R₅)_p-Heteroaryl, worin die Heteroarylgruppe 5- oder 6-gliedrig ist und 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, aufweist; und p ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 0 und 5; und R₅ ist optional und unabhängig definiert als F, Cl, Br, I, NO₂, N(R₈)₂, N(R₈)COR₈, N(R₈)CON(R₈)₂, OH, OCOR₈, OR₈, CN, COOH, COOR₈, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Doppelbindungen, eine Alkinylgruppe mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen oder eine (Trialkyl)silyl- oder (Trialkyl)silyloxygruppe, worin die Alkylgruppen unabhängig 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; und Y ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl- und Heteroarylgruppen sind gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert, oder Y ist -(CR₃=CR₃)_r-; und r ist eine ganze Zahl zwischen und einschliesslich 1 und 3; und A ist (CH₂)_q, worin q eine ganze Zahl von 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Dreifachbindungen, unter der Vorausstzung, dass, wenn Y -(CR₃=CR₃)_r ist, A (CH₂)_q und q 0 ist; und B ist H, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Si(C_1-6-Alkyl)₃, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl, worin die Alkylgruppen 1-10 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig H, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
worin X₁ S oder O ist; X₂ ist CH oder N; R₂ ist H, F, CF₃ oder Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen; R₂* ist H, F oder CF₃; R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; R₁₄ ist unsubstituiertes Phenyl, Tienyl oder Pyridyl oder Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, das mit 1-3 R₁₅-Gruppen substituiert ist, worin R₁₅ Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cl, CF₃ oder Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung; und
worin X₂ CH oder N ist; und R₂ ist H, F oder OCH₃; und R₂* ist H oder F; und R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₁₄ ist ausgewählt aus Phenyl, 4-(Niederalkyl)phenyl, 5-(Niederalkyl)-2-thienyl und 6-(Niederalkyl)-3-pyridyl, worin die Niederalkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und
worin R₂* H oder F ist; und R₈ ist H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; und R₁₄ ist ausgewählt aus Phenyl und 4-(Niederalkyl)phenyl, worin die Niederalkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
worin R₈ H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
worin R₈ H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist: Y₃(R₄)-X-Y₁(R₁R₂)-Z-Y₂(R₂)-A-B worin worin Y₁ Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen sind mit einer R₁-Gruppe und ferner gegebenenfalls mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert; R₁ ist C_1-10-Alkyl, 1-Adamantyl, 2-Tetrahydropyranoxy, Trialkylsilanyloxy, worin die Alkylgruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist, OH, Alkoxy, worin die Alkylgruppe bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylthio, worin die Alkylgruppe bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweist, oder OCH₂O(C_1-6-Alkyl); R₂ ist Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂CF₃, OH, OR₃, NO₂, N(R₃)₂, CN, N₃, COR₃, NHCOR₃, COOH oder COOR₃; X ist C(R₃)₂, S, SO, SO₂, Ooder NR₃; Z ist -C≡C-, -N=N-, -N(O)=N-, -N=N(O)-, -N=CR₃- -CR₃=N, -(CR₃=CR₃)_n-, worin n eine ganze Zahl von 0-5 ist, -CO-NR₃-, -CS-NR₃-, -NR₃-CO, -NR₃-CS, -COO-, -OCO-, -CSO-, -OCS- oder -CO-CR₃=R₃-O R₃ ist unabhängig H oder Niederalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; Y₂ ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen sind unsubstituiert oder mit ein oder zwei R₂-Gruppen substituiert, oder wenn Z -(CR₃=CR₃)_n- und n 3, 4 oder 5 ist, dann ist Y₂ eine direkte Valenzbindung zwischen der -(CR₃=CR₃)_n-Gruppe und B; Y₃ ist Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl, die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen sind unsubstituiert oder mit ein bis drei R₄-Gruppen substituiert, worin R₄ Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen mit 1-3 Dreifachbindungen, F, Cl, Br, I, NO₂, CN, NR₃, N₃, COOH, COO(C_1-6-Alkyl), OH, SH, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkylthio ist; A ist (CH₂)_q, worin q 0-5 ist, verzweigtes Niederalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1-2 Doppelbindungen oder Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen mit 1-2 Dreifachbindungen; und B ist Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, COOR₈, CONR₉R₁₀, -CH₂OH, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O oder Si(C_1-6-Alkyl)₃, worin R₇ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, R₈ ist eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, oder R₈ ist Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₉ und R₁₀ sind unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₁ ist Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl, R₁₂ ist Niederalkyl, und R₁₃ ist ein divalentes Alkylradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
worin n eine ganze Zahl von 1-10 ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
worin n eine ganze Zahl von 1-10 ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist die folgende Struktur aufweist:
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin das Streckmittel für die epidermale Zuführung optimiert ist.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin der RAR-Antagonist oder inverse Agonist in einer Triglyceridzubereitung aufgelöst ist.
Verwendung gemäss Anspruch 39, worin das Streckmittel eine Emulsion umfasst, die Benzylalkohol, mittelkettige Triglyceride, Carbomer 1342, Sorbitanmonooleat, Carbomer 934P und EDTA umfasst.
Verwendung gemäss Anspruch 25, worin das Streckmittel für die systemische Zuführung optimiert ist.
Verwendung gemäss Anspruch 40, worin das Streckmittel für die orale Zuführung optimiert ist.