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Diese
Erfindung betrifft die Herstellung von Polyorganophosphazenen aus
Polydichlorphosphazen. In genaueren Worten betrifft diese Erfindung
die Herstellung von Polyorganophosphazenen mit erwünschten
Molekulargewichten durch Umsetzen von Polydichlorphosphazen mit
mindestens einem nukleophilen Reagenz in spezifizierten Molverhältnissen
des mindestens einen nukleophilen Reagenz zu dem Polydichlorphosphazen.
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Polyorganophosphazene
sind Polymere mit Grundgerüsten,
die aus alternierenden Phosphor- und Stickstoffatomen bestehen,
welche durch alternierende Einfach- und Doppelbindungen (-N=P-)
getrennt sind. Jedes Phosphoratom ist kovalent an zwei organische
Seitengruppen wie etwa beispielsweise Alkoxy, Aryloxy oder Alkylamino
gebunden. Die Vielseitigkeit an Seitengruppen liefert Polyorganophosphazene
mit einem Spektrum an Eigenschaften, welche Polyorganophosphazene
für eine
Reihe von Anwendungen, umfassend flammhemmende und leitfähige Materialien,
Elastomere und Biomaterialien, geeignet machen (Allcock, Inorganic
Polymers, Hrsg. Mark et al., Prentice Hall, New Jersey, Seiten 61-139
(1992)).
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Wasserlösliche Polyphosphazene
und deren Hydrogele sind geeignet als Biomaterialien, Membranen und
Systeme mit kontrollierter Freisetzung und Systeme zur Ablieferung
von Arzneimitteln. Poly[di(carboxylatophenoxy)phosphazen], oder
PCPP, ist ein potentes Immunadjuvans und ein hervorragendes Material
zur Mikroeinkapselung, wie in den US Patenten Nr. 5,494,673, erteilt
an Andrianov et al., und 5,529,777, erteilt an Andrianov et al.,
beschrieben. Das Molekulargewicht eines PCPP-Polymers kann einen
direkten Einfluss auf seine biologische Aktivität haben. Es ist daher wichtig,
PCPP-Polymere mit Molekulargewichten zu erhalten, bei denen die
biologische Aktivität
des PCPP-Polymers optimiert ist.
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Polyorganophosphazene
können
durch makromolekulare Substitution von Polydichlorphosphazen mit nukleophilen
Reagenzien hergestellt werden. Dieses Verfahren ermöglicht die
umfassende Manipulation der Molekularstruktur und von physikochemischen
Eigenschaften von Polyorganophosphazenen. Das Molekulargewicht des
Polyorganophosphazens wird jedoch durch das Molekulargewicht von
Polydichlorphosphazen bestimmt, das instabil und schwierig zu handhaben
ist. Da es während
der Synthese von Polydichlorphosphazen nur eine begrenzte oder gar
keine Steuerung über
das Molekulargewicht gibt, wurden Verfahren zur Behandlung von Polydichlorphosphazen
nach der Synthese mit verschiedenen Reagenzien entwickelt. Solche
Verfahren sind jedoch kompliziert und erfordern die Verwendung von
korrodierenden Reaktanten. Beispielsweise beschreibt US Patent Nr.
3,917,802, erteilt an Allcock et al., die Verwendung von Phosphorpentachlorid,
um das Grundgerüst
von Polydichlorphosphazen zu spalten. US Patent Nr. 4,225,567, erteilt
an de Jaeger, offenbart eine Steuerung des Molekulargewichts von
Polydichlorphosphazen durch Erwärmen
von Polydichlorphosphazen in der Gegenwart von Phosphoroxychlorid.
Es wurden jedoch keine Verfahren beschrieben, welche es ermöglichen,
das Molekulargewicht von Polyphosphazenen während der makromolekularen
Substitutionsreaktion zu kontrollieren.
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Es
ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur
Herstellung von Polyorganophosphazenen mit einem erwünschten
Gewichtsmittel des Molekulargewichts, ohne das Erfordernis für eine zusätzliche
Behandlung von Polydichlorphosphazen, bereitzustellen.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Polyorganophosphazens mit
einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von mindestens 1.000
bereitgestellt. Das Verfahren umfasst das Umsetzen von Polydichlorphosphazen
und mindestens einem nukleophilen Reagenz in einem Molverhältnis des
mindestens einen nukleophilen Reagenz zu dem Polydichlorphosphazen
von 2:1 bis 70:1, um ein substituiertes Polyorganophosphazen herzustellen.
Danach wird Wasser zu dem substituierten Polyorganophosphazen zugegeben,
um das Polyorganophosphazen mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts
von mindestens 1.000 herzustellen. In einer Ausführungsform hat das Polyorganophosphazen
ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 1.000 bis 1.200.000.
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In
einer anderen Ausführungsform
werden das Polydichlorphosphazen und das mindestens eine nukleophile
Reagenz in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt. Organische
Lösungsmittel, welche
verwendet werden können,
umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Benzol und Diglyme, sind
aber nicht darauf beschränkt.
In einer Ausführungsform
ist das organische Lösungsmittel
Diglyme.
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Polyorganophosphazene,
welche gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt werden können,
umfassen wasserlösliche
Polyorganophosphazene, sind aber nicht darauf beschränkt. Wasserlösliche Polyorganophosphazene
sind im Allgemeinen Polyorganophosphazene, die hydrophile Seitengruppen
enthalten und homogene Lösungen
bilden, wenn sie in Wasser oder wässrigen Lösungen von Säuren, Basen
und/oder Salzen dispergiert werden. Beispiele von wasserlöslichen
Polyorganophosphazenen umfassen Poly[bis(methylamino)phosphazen],
Poly[bis(methoxyethoxyethoxy)phosphazen] und Polyorganophosphazene
mit Glucosyl- und Glycerylseitengruppen und Copolymere davon, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Beispiele derartiger wasserlöslicher
Polyorganophosphazene sind beschrieben in Allcock, Hydrophilic Polymers:
Performance with Environmental Acceptance, Hrsg. Glass, American
Chemical Society, Adv. Chem. Series, Seiten 3-29 (1996).
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Andere
Beispiele von Polyorganophosphazenen umfassen wasserlösliche Polyphosphazenpolyelektrolyte.
Polyphosphazenpolyelektrolyte sind Polyphosphazene, die ionisierte
oder ionsierbare Seitengruppen enthalten, welche das Polyphosphazen
anionisch, kationisch oder amphiphil machen. Die ionischen Gruppen können in
Form einer Säure,
Base oder eines Salzes vorliegen, die bzw. das mindestens teilweise
dissoziiert ist oder dissoziiert werden kann. Jedes Ion kann als
ein Gegenion des Salzes verwendet werden. Derartige Ionen umfassen
Natrium, Kalium, Ammonium, Chlorid und Bromid, sind aber nicht darauf
beschränkt.
Die wasserlöslichen
Polyphosphazenpolyelektrolyte können
auch nicht-ionische Seitengruppen enthalten.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist das wasserlösliche
Polyorganophosphazen ein Polyanion und enthält Seitengruppen, die Carbonsäure oder
Sulfonsäure
enthalten. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das wasserlösliche Polyorganophosphazen
Poly[di(carboxylatophenoxy)phosphazen], oder PCPP.
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Im
Allgemeinen können
wasserlösliche
Polyorganophosphazene, einschließlich PCPP, hergestellt werden
durch eine makromolekulare nukleophile Substitutionsreaktion von
Polydichlorphosphazen mit einem breiten Spektrum an chemischen Reagenzien
oder Reagenziengemischen, gemäß Verfahren,
die dem Fachmann bekannt sind. In einer Ausführungsform wird das wasserlösliche Polyorganophosphazen
hergestellt durch Umsetzen von Polydichlorphosphazen mit einem Gruppe
I-Metallalkoxid oder Gruppe I-Metallaryloxid, bevorzugt einem Natriumalkoxid
oder Natriumaryloxid. Beispiele derartiger nukleophiler Reagenzien
umfassen Propyl-p-hydroxybenzoat (Propylparaben), Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat (Natriumpropylparaben), Natrim-ethylhydroxybenzoat,
Natriumethylsalicylat, Natrium-2-methoxyethanolat und Natrium-methoxyethoxyethanolat
und Gemische davon, sind aber nicht darauf beschränkt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst das mindestens eine nukleophile Reagenz ein Gemisch aus
Propyl-p-hydroxybenzoat (Propylparaben) und Natriumpropyl-p-hydroxybenzoat
(Natriumpropylparaben). Bevorzugt wird das Polydichlorphosphazen
mit dem Gemisch aus Propyl-p-hydroxybenzoat und Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat
in einem Molverhältnis
des Gemisches von Propylp-hydroxybenzoat und Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat
zu dem Polydichlorphosphazen von etwa 2:1 bis etwa 70:1, bevorzugt
von etwa 5:1 bis etwa 35:1 umgesetzt. In einer anderen Ausführungsform
liegen das Propyl-p-hydroxybenzoat
und das Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat in dem Gemisch in einem
Molverhältnis
von etwa 1:1 vor.
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Nach
Vollendung der Substitutionsreaktion kann Wasser zu dem substituierten
Polyorganophosphazen zugegeben werden. Alternativ kann das substituierte
wasserlösliche
Polyphosphazen in Wasser oder in wässrigen Lösungen, Säuren, Basen oder Salzen, oder
in Gemischen von Wasser mit organischen Lösungsmitteln aufgelöst werden.
In einer Ausführungsform
wird das substituierte Polyorganophosphazen mit einer Base umgesetzt,
in der Gegenwart von Wasser, wobei eine Polyphosphazenpolysäure oder
ein Polyphosphazenpolysäuresalz
erzeugt wird. Wenn Polydichlorphosphazen mit Propylparaben und Natriumpropylparaben umgesetzt
wird, um ein substituiertes Polyorganophosphazen herzustellen, wird
nach der Herstellung des substituierten Polyorganophosphazens die
Esterfunktion des mit Propylparaben substituierten Polyphosphazens mit
Base hydrolysiert, um Poly[di(carboxylatophenoxy)phosphazen], oder
PCPP, zu erzeugen. Es ist während dieses
Schritts, dass Wasser zugegeben werden kann.
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Die
Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die Zeichnung beschrieben,
worin:
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1 ein
Graph des log des Molekulargewichts von PCPP ist, das mit unterschiedlichen
Molverhältnissen
eines Gemisches von Propylparaben und Natriumpropylparaben zu Polydichlorphosphazen
hergestellt wurde.
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Die
Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele
beschrieben, der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung soll jedoch
dadurch nicht eingeschränkt
werden.
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Beispiele 1-4
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Ein
Gemisch von Natriumpropylparaben und Propylparaben (Molverhältnis 1:1)
wurde in der Gegenwart von 210 ml Diglyme hergestellt, in den Mengen,
welche nachstehend in Tabelle 1 gezeigt sind.
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Dieses
Gemisch wurde zu einem Reaktionskolben zugegeben, in dem 130 g Polydichlorphosphazen-Lösung in
Diglyme (0,2 M) unter Stickstoff vorgelegt worden waren. Das Reaktionsgemisch
wurde 8 Stunden unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlung
auf 95°C
wurde 16 N Kaliumhydroxidlösung
in den Mengen, welche nachstehend in Tabelle 1 gezeigt sind, zu
dem Reaktionskolben zugetropft. Danach wurden 5 bis 20 ml Wasser
zu den Reaktionsgemischen zugegeben. Das PCPP-Präzipitat
wurde absetzen gelassen, und die Lösung, die das organische Lösungsmittel
enthielt, wurde dekantiert.
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Das
PCPP wurde in 1 Liter entionisiertem Wasser aufgelöst und danach
mit 500 ml 15% wässriger Natriumchloridlösung oder
Salzsäure
(für Proben
mit niedrigerem Molekulargewicht, wie in Tabelle 1, Einträge 1 und
2, gezeigt) präzipitiert.
Nachdem das Wasser dekantiert worden war, wurde das PCPP erneut
in 150 ml entionisiertem Wasser aufgelöst und danach mit 150 ml Ethanol
präzipitiert.
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Gewichtsmittel
des Molekulargewichts wurden gemessen durch Gelpermeationschromatographie (GPC)
mit einem Mehrwinkel-Laserstreulicht-Detektor in Phosphat-gepufferter Lösung, wie
beschrieben in Andrianov et al., J. App. Pol. Sci., Vol. 60, Seiten
2289-2295 (1996). Konzentrationen von Polydichlorphosphazen wurden
mittels
31P NMR-Spektrometrie gemessen (Brucker
Spektrometer AM360 mit Oxford-Magnet). Die Ergebnisse sind in
1 und
nachstehend in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle
1
- * Propylparaben wurde berechnet als die
Summe von Mol Natriumpropylparaben und Mol Propylparaben.
- ** Bestimmt mittels GPC unter Verwendung von UV-Detektion und
spezifischem PCPP-Standard.
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Es
ist jedoch zu verstehen, dass der Schutzumfang der vorliegenden
Erfindung nicht auf die spezifischen, vorstehend beschriebenen Ausführungsformen
beschränkt
sein soll. Die Erfindung kann auf andere Weise wie spezifisch beschrieben
praktiziert werden und immer noch unter den Schutzumfang der beigefügten Ansprüche fallen.
