DE69827814T2 - 8a-Azalide als antimikrobielle Agenten - Google Patents

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Description

  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung oder Prävention von bakteriellen Atemwegs- oder Darminfektionen beim Vieh.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die mit bakteriellen Atemwegs- und Darminfektionen beim Vieh verbundene Morbidität und Mortalität stellen einen großen wirtschaftlichen Verlust für die Tierhaltungsindustrie dar. Bei Rindern, insbesondere bei jüngeren Tieren, kann Streß als Folge von Entwöhnung, Transport, Dehydratisierung, Veränderung oder Entzug des Futters dazu führen, daß die Tiere für bakterielle Atemwegsinfektionen stark anfällig werden, insbesondere wenn die Tiere in überfüllten oder schlecht belüfteten Unterkünften gehalten werden. Die Haupt-Krankheitserreger, die Atemwegsinfektionen bei Rindern hervorrufen, sind Pasteurella haemolytica, P. multocida, Haemophilus somnus und Mycoplasma spp. Bei Schweinen werden Atemwegsinfektionen durch Pasteurella multocida oder Actinobacillus pleuropneumoniae hervorgerufen, und Mycoplasma spp. stehen in Zusammenhang mit beträchtlichen Verlusten in einigen Herden. Die häufigsten Erreger für Darmerkrankungen bei Rindern und Schweinen sind Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae und Salmonella spp.
  • Die derzeitigen therapeutischen antimikrobiellen Produkte gegen Atemwegs- und Darminfektionen beim Vieh umfassen eine verschiedenartige Gruppe älterer Produkte, die gegen ein breites Spektrum an Infektionserregern wirksam sind, wobei in dieser Gruppe die Tetracycline besonders hervorzuheben sind, und eine Gruppe von kürzlich eingeführten Produkten, die hauptsächlich zur Behandlung von Atemwegserkrankung bei Rindern indiziert sind, wie z. B. Chinolone (Danofloxacin, Enrofloxacin), Cephalosporine (Cefquinom, Ceftiofur), Makrolide (Tilmicosin) und Florfenicol. Hier hat sich eine Resistenz gegen die älteren antimikrobiellen Mittel entwickelt. Obwohl eine Resistenz gegen die neueren Produkte noch kein Problem darstellt, ist bekannt, daß die übermäßige Verwendung die Ausbildung einer Resistenz mit der Zeit begünstigt, die Erhöhung der Anzahl an Arzneistoff-Familien und dadurch der Wirkmechanismen kann jedoch bei der Anwendung die Wahrscheinlichkeit der Ausbildung einer Resistenz gegen eine beliebige einzelne Verbindung verringern. Daher besteht ein fortwährender Bedarf an der Entdeckung antimikrobieller Verbindungen, die sich zur Verwendung in der Tiermedizin eignen; vorzugsweise werden solche Verbindungen zu einem anderen Chemotyp gehören wie die derzeit bei der Tier- oder Humanmedizin verwendeten antimikrobiellen Mittel. Andere wünschenswerte Eigenschaften eines neuen antimikrobiellen Produkts für die tierärztliche Verwendung sind u. a. eine hohe Wirksamkeit gegen Zielorganismen, eine hohe Zielgewebekonzentration und eine lange Gewebe- und Plasmahalbwertszeit.
  • 8a-Azalide sind Antibiotika, die durch einen 15gliedrigen Lactonring mit einem Ring-Stickstoffatom gekennzeichnet sind. Eine Gruppe von 8a-Azalid-Verbindungen ist in der Europäi schen Patentanmeldung 508 699 offenbart und es wird angegeben, daß diese ein ähnliches antibakterielles Spektrum besitzen wie das von Erythromycin, und daß sie in vitro gegen grampositive und gramnegative Bakterien, einschließlich E. coli und E. influenzae, wirksam sind. Die EP 508 699 offenbart jedoch nicht die Verwendung von 8a-Azalid-Verbindungen zur Behandlung und Prävention bakterieller Atemwegs- oder Darminfektionen beim Vieh. Darüber hinaus wird nicht erwähnt, daß die 8a-Azalide antibakterielle Wirkung gegen die verbreiteten Erreger von bakteriellen Atemwegs- und Darminfektionen bei Rindern und Schweinen besitzen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines 8a-Azalids zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer bakteriellen Infektion der Atemwege beim Rind oder Schwein, hervorgerufen durch Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus oder Mycoplasma spp., zur Verfügung.
  • Ebenfalls zur Verfügung gestellt wird die Verwendung eines 8a-Azalids zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer bakteriellen Darminfektion beim Rind oder Schwein, hervorgerufen zum Beispiel durch E. coli, Treponema hyodysenteriae oder eine Salmonelle spp.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform besitzt das 8a-Azalid die Formel I:
    Figure 00020001
    oder ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Metallkomplex davon, und der Metallkomplex ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kupfer, Zink, Cobalt, Nickel und Cadmium, wobei
    R1 Wasserstoff,
    Hydroxy,
    C1-4-Alkoxy,
    Formyl,
    C1-10-Alkylcarbonyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Aralkoxycarbonyl, C1-10-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, wobei die C1-10-Alkylgruppe durch 1-3 Halogen- (F, Cl, Br), Hydroxy-, Amino-, C1-5-Acylamino- oder C1-4-Alkylgruppen substituiert ist, oder
    unsubstituiertes oder substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkinyl ist, wobei in die Alkylkette, wenn ihre Länge mehr als 2 Kohlenstoffe beträgt, 1 bis 2 Oxa, Thia oder Aza der Formel -NR-, wobei R Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, eingefügt sein können und wobei die Substituenten unabhängig 1-3 von
    (a) Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Halogen (F, Cl, Br, I), C1-4-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino oder Hydroxy,
    (b) Heterocyclyl, unsubstituiert oder substituiert durch Hydroxy, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylcarbonyloxy oder C1-4-Alkylcarbonylamino,
    (c) Halogen (F, Cl, Br oder I),
    (d) Hydroxy, nichtacyliert oder acyliert durch eine Gruppe RaC(=O) oder RbS(O)2, wobei Ra Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist und Rb C1-6-Alkyl oder Aryl ist,
    (e) C1-10-Alkoxy,
    (f) Aryloxy oder Heteroaryloxy, unsubstituiert oder substituiert durch 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylgruppen,
    (g) Amino oder C1-10-Alkylamino, nichtacyliert oder acyliert durch eine Gruppe RaC(=O), RaOC(=O) oder RbSO2, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind,
    (h) Di(C1-10-alkyl)amino,
    (i) Arylamino, Heteroarylamino, Aralkylamino oder Heteroarylalkylamino, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder C1-C4-Alkylgruppen,
    (j) Mercapto,
    (k) C1-10-Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfinyl oder Arylsulfonyl, wobei die genannte Arylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylgruppen,
    (l) Formyl,
    (m) C1-10-Alkylcarbonyl,
    (n) Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aralkylcarbonyl oder Heteroarylalkylcarbonyl, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylgruppen,
    (o) Carboxy,
    (p) C1-10-Alkoxycarbonyl,
    (q) Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder Heteroarylalkoxycarbonyl, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylgruppen,
    (r) Carbamoyl oder Sulfamoyl, wobei das N-Atom unsubstituiert oder substituiert ist durch 1-2 C1-6-Alkylgruppen oder durch eine C4-6-Alkylenkette,
    (s) Cyano,
    (t) Isonitrilo,
    (u) Nitro,
    (v) Azido,
    (w) Iminomethyl, unsubstituiert oder am Stickstoff oder Kohlenstoff mit C1-10-Alkyl substituiert,
    (x) Oxo oder
    (y) Thiono sind,
    R2 und R3 unabhängig
    Wasserstoff,
    C1-10-Alkyl,
    Aryl sind oder
    R2 und R3 zusammen Oxo oder Thiono sind,
    R4 und R5 unabhängig Wasserstoff oder Alkylcarbonyl sind oder
    R4 und R5 zusammen Carbonyl sind oder
    R4 und R1 zusammen C1-C3-Alkylen sind, unsubstituiert oder substituiert durch eine Oxo-Gruppe,
    R6 und R7 beide Wasserstoff sind oder
    einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff ist und der andere ist
    Hydroxy,
    ein Acyloxyderivat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formyloxy, C1-10-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy und Aralkylcarbonyloxy, oder
    -NHR12, wobei R12 ist Wasserstoff, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1-3 Halogen- oder C1-3-Alkylgruppen, Alkylsulfonyl oder -C(=O)-X-A-R13, wobei X eine verbindende Bindung, O oder NH ist, A eine verbindende Bindung oder C1-C3 Alkylen ist, R13 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-C7-Cycloalkyl ist, wobei jede dieser R13-Gruppen, wenn sie anders als Wasserstoff ist, durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxyl, C1-C3-Alkoxy, Cyano, Isonitrilo, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)alkylamino, Mercapto, C1-C3-Alkylthio, C1-C3-Alkylsulfinyl, C1-C3-Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Sulfamoyl, Arylsulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C3-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder R6 und R7 zusammen Oxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Aralkoxyimino oder Aminoimino sind,
    R8 Methyl,
    Aralkoxycarbonyl oder
    Arylsulfonyl ist,
    R9 Wasserstoff,
    Formyl,
    C1-10-Alkylcarbonyl,
    C1-10-Alkoxycarbonyl oder
    Arylalkoxycarbonyl ist,
    R10 Wasserstoff ist oder
    R10 und R1 zusammen C1-C3-Alkylen sind, unsubstituiert oder substituiert durch eine Oxo-Gruppe,
    m und n unabhängig null oder eins sind.
  • Besonders bevorzugt besitzt das 8a-Azalid die Formel I, wobei
    n und m null sind,
    R1 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder Arylsulfonyl ist, wobei das Alkyl und Alkenyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-10-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-10-Alkylamino, Di(C1-10-alkylamino), Aryl oder Aralkoxycarbonyl,
    R2, R3, R4, R5, R9 und R10 jeweils Wasserstoff sind,
    einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff ist und der andere ausgewählt ist aus Hydroxyl, C1-10-Alkylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Amino, durch C1-10-Alkylcarbonyl substituiertes Amino, Arylcarbonyl, Aryl-C1-10-alkylcarbonyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-10-alkoxycarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylalkylcarbonyl oder Arylsulfonyl,
    R8 Methyl ist.
  • Ganz besonders bevorzugt sind 8a-Azalide der Formel I, wobei
    n und m null sind,
    R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Propargyl, 2-Cyanoethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Benzyloxycarbonylethyl, Cyanomethyl, 2-Aminoethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-Fluorethyl, 2-Fluorallyl, Benzyl oder Oxiranylmethyl ist,
    R2, R3, R4, R5, R9 und R10 Wasserstoff sind,
    einer der Reste R6 oder R7 Wasserstoff ist und der andere Hydroxy oder Amino ist,
    R8 Methyl ist. Die bevorzugtesten R1-Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, 2-Methoxycarbonylethyl oder 2-(Dimethylamino)ethyl.
  • Ebenfalls offenbart wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von bakteriellen Atemwegsinfektionen beim Rind oder Schwein, wobei der Erreger ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Pasteurella spp., einem Actinobacillus spp., Haemophilus somnus und Mycoplasma spp., das die Verabreichung einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge eines 8a-Azalids an ein Rind oder Schwein, das eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, umfaßt. Bevorzugt besitzt das 8a-Azalid die Formel I, und besonders bevorzugt sind 8a-Azalide der Formel I, bei denen R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Propargyl, 2-Cyanoethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Benzyloxycarbonylethyl, Cyanomethyl, 2-Aminoethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-Fluorethyl, 2-Fluorallyl, Benzyl oder Oxiranylmethyl ist; R2, R3, R4, R5, R9 und R10 Wasserstoff sind;
    einer der Reste R6 oder R7 Wasserstoff ist und der andere Hydroxy oder Amino ist;
    R8 Methyl ist. Die bevorzugtesten R1-Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, 2-Methoxycarbonylethyl oder 2-(Dimethylamino)ethyl.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von bakteriellen Darminfektionen beim Rind oder Schwein, wobei der Erreger ausgewählt ist aus Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae und Salmonella spp., das die Verabreichung einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge eines 8a-Azalids an ein Rind oder Schwein, das eine solche Behandlung oder Prävention benötigt, umfaßt. Bevorzugt besitzt das 8a-Azalid die Formel I, und besonders bevorzugt sind 8a-Azalide der Formel I, bei denen R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Propargyl, 2-Cyanoethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Benzyloxycarbonylethyl, Cyanomethyl, 2-Aminoethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-Fluorethyl, 2-Fluorallyl, Benzyl oder Oxiranylmethyl ist; R2, R3, R4, R5, R9 und R10 Wasserstoff sind;
    einer der Reste R6 oder R7 Wasserstoff ist und der andere Hydroxy oder Amino ist;
    R8 Methyl ist. Die bevorzugtesten R1-Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, 2-Methoxycarbonylethyl oder 2-(Dimethylamino)ethyl.
  • So wie hier verwendet, bedeutet "8a-Azalid" eine Verbindung mit der folgenden Kernstruktur, wobei die Sternchen Substitutionsstellen anzeigen:
  • Figure 00060001
  • Die 8a-Azalide werden hierin als Derivate von Erythromycin A, nämlich als Derivate von 9-Desoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A, benannt.
  • Die Bezeichnung "therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge" bedeutet die Menge eines 8a-Azalids, die einen antibakteriellen Wirkungsgrad am Zielort der Infektion zur Verfügung stellen wird, welcher ausreicht, um die Bakterien in einer Weise zu inhibieren, die es ermöglicht, daß das Wirttier die Infektion übersteht oder vor der Infektion geschützt wird.
  • "Behandlung oder Prävention" bedeutet die Verwendung von 8-Azalid nachdem oder bevor Zeichen und Symptome sichtbar werden, die auf eine Bakterieninfektion schließen lassen, damit das Wirttier die Infektion übersteht oder vor der Infektion geschützt wird.
  • "Bakterielle Atemwegs- oder Darminfektionen" bedeutet Infektionen des Atemwegs- oder Darmtraktes, bei denen der Erreger oder der wahrscheinliche Erreger auf 8a-Azalid reagiert. Solche Organismen sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Pasteurella-Arten (z. B. P. haemolytica, P. multocida), Haemophilus somnus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma spp., E. coli, Treponema hyodysenteriae und Salmonella spp. (z. B. S. typhimurium, S. dublin).
  • Die bei der Definition der variablen Gruppen von Formel I verwendeten Bezeichnungen (z. B. Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, substituiert usw.) haben die gleichen Bedeutungen wie diejenigen, die in der EP 508 699 angegeben sind.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeu tisch annehmbaren nichttoxischen Säuren hergestellt sind, einschließlich anorganischer Säuren und organischer Säuren. Solche Säuren sind u. a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäuren.
  • 8a-Azalide sind entweder bekannte Verbindungen, wie z. B. diejenigen, die in der Europäischen Anmeldung 508 699 offenbart sind, oder sie können durch Anwendung bekannter Verfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Repräsentative 8a-Azalide sind wie folgt:
    9-Desoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-ethyl-8a-homoerythromycin A,
    8a-(3-Phenylpropyl)-8a-aza-9-desoxo-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-allyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(prop-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(prop-1-yloxy)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2-oxoeth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2-hydroxyeth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((2,3-epoxy)prop-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(11-azetidinyl)-2-eth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((1-pyrrolidinyl)-2-eth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((N-piperidinyl)-2-eth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((4-morpholinyl)-2-eth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((2-fluoreth-1-yl)-2-aminoeth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    8a-(2-Chlorallyl)-8a-aza-9-desoxo-8a-homoerythromycin A,
    8a-(2-Fluorallyl)-8a-aza-9-desoxo-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((2-cyano)eth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((3-amino)prop-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(((N,N-dimethyl)-3-amino)prop-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((2-cyanoethyl)-3-aminoprop-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((3,4-dihydroxybenzyl)-3-aminoprop-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(3-acetoxyprop-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(3-hydroxyprop-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    (3-Methoxy-3-oxopropyl)-8a-homoerythromycin A,
    8a-(3-Octyloxy-3-oxopropyl)-9-desoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A,
    8a-(3-(2-Methoxyethoxy)-3-oxopropyl)-9-desoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A,
    8a-(3-Isopropoxy-3-oxopropyl)-9-desoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A,
    8a-(3-Benzyloxy-3-oxopropyl)-9-desoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A,
    8a-(2-Carboxyethyl)-9-desoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-cyanomethyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2-aminoethyl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2-dimethylaminoethyl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(N-L-leucyl-2-aminoethyl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-carboxymethyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-methoxycarbonylmethyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-3'-N-desmethyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-3'-desmethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2-fluoreth-1-yl)-3'-N-desmethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2-fluoreth-1-yl)-3'-N-desmethyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2-fluoreth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(3-fluorprop-1-yl)-3'-N-desmethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(3-fluorprop-1-yl)-3'-N-desmethyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(3-fluorprop-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((4,4,4-trifluor)but-1-yl)-3'-N-desmethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((4,4,4-trifluor)but-1-yl)-3'-N-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-((4,4,4-trifluor)but-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(benzyl)-3'-N-desmethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(benzyl)-3'-N-desmethyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(benzyl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(4-methoxybenzyl)-3'-N-desmethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(4-methoxybenzyl)-3'-N-desmethyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(4-methoxybenzyl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2-(2-ethoxyethoxy)eth-1-yl)-3'-N-desmethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2-(2-ethoxyethoxy)eth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoreth-1-yl)-3'-N-desmethyl-3'-N-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoreth-1-yl)-3'-N-desmethyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoreth-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-hydroxy-8a-homoerythromycin A und
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(prop-1-yl)-8a-(prop-1-yl)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-acetyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-glycyl-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-(Leu-Gly)-8a-homoerythromycin A,
    9-Desoxo-8a-aza-8a-phenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A,
    2'-O-Acetyl-9-desoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A,
    (11-O,12-O-Oxomethylen)-9-desoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A,
    4''-O-Phenylacetyl-8a-aza-8a-methyl-9-desoxo-8a-homoerythromycin A von 8a-Aza,
    4''-O-(4-Methoxyphenyl)acetyl-8a-aza-8a-methyl-9-desoxo-8a-homoerythromycin A,
    2'-O-Acetyl-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Epi-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(S)-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(R)-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxo-4''-(S)-acetylamino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxo-4''-(R)-acetylamino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-(4-Methoxyphenylacetyl)amino-4''-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(L-alanyl)amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(L-valyl)amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(L-leucyl)amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(L-phenylalanyl)amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(O-tert.-butyl-L-tyrosyl)amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(L-propyl)amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(L-aspartyl-b-benzylester)amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(L-aspartyl)amino-9a-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(L-pyroglutamyl)amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-(L-glutamyl)amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A,
    2''-O-Acetyl-9-desoxo-8a-aza-8a-allyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-allyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-propyl-8a-homoerythromycin A,
    2''-O-Acetyl-9-desoxo-8a-aza-8a-methoxycarbonethyl-8a-homoerythromycin A,
    4''-Desoxy-4''-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-(3-methoxy-3-oxopropyl)-8a-homoerythromycin A,
    2'-O-Acetyl-8a-aza-8a-homoerythromycin und
    4''-Desoxy-4''-amino-8a-aza-8a-homoerythromycin A.
  • 8a-Azalide können einem Wirt, der eine Behandlung oder eine Prävention gegen bakterielle Atemwegs- oder Darmerkrankungen benötigt, auf eine ähnliche Weise wie diejenige, die für andere antibakterielle Mittel verwendet wird, verabreicht werden; zum Beispiel können 8a-Azalide parenteral, oral, topisch oder rektal verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis wird je nach der speziellen verwendeten Verbindung, dem betroffenen Organismus, dem speziellen Wirt, der Schwere der Erkrankung, dem physischen Zustand des Wirts und dem ausgewählten Verabreichungsweg variieren; die geeignete Dosis kann leicht von einem Fachmann ermittelt werden. Zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen kann die orale Dosis von 1 mg/kg bis 1000 mg/kg reichen, und die parenterale Dosis kann von 0,01 mg/kg bis 500 mg/kg reichen. Zur prophylaktischen Anwendung bei Tieren kann die orale Dosis von 1 mg/kg bis 1000 mg/kg reichen, und die parenterale Dosis kann von 0,01 mg/kg bis 500 mg/kg reichen. Die 8a-Azalide der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise parenteral in einem Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg verabreicht.
  • Die 8a-Azalide werden vorzugsweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, die den Wirkstoff und einen inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein 8a-Azalid als einen Wirkstoff und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Formulierungen enthalten Zusammensetzungen, die sich zur oralen, rektalen, topischen und parenteralen (einschließlich der subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung eignen, obwohl der geeignetste Verabreichungsweg in jedem Fall von dem speziellen Wirt und von der Beschaffenheit und Schwere der Zustände, für die der Wirkstoff verabreicht wird, abhängen wird. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargeboten und durch ein beliebiges im Stand der pharmazeutischen Technik bekanntes Verfahren hergestellt werden.
  • Bei der praktischen Verwendung kann das 8a-Azalid als der Wirkstoff in inniger Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierungsverfahren vereint werden. Der Träger kann eine breite Vielfalt von Formen einnehmen, in Abhängigkeit von der zur Verabreichung erwünschten Herstellungsform, z. B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös, intramuskulär und subkutan); im allgemeinen ist die parenterale Verabreichung bevorzugt.
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für die orale Dosisform kann irgendeines der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. Zum Beispiel können im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen verwendet werden; oder im Falle von oralen festen Präparaten, wie z. B. Pulver, Kapseln und Tabletten, können Träger, wie z. B. Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen, enthalten sein. Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei in diesem Falle, was naheliegend ist, feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls erwünscht, können Tabletten durch wäßrige oder nichtwäßrige Standardverfahren überzogen werden. Zusätzlich zu den üblichen oben angegebenen Dosisformen können 8a-Azalide auch durch Mittel zur gesteuerten Freisetzung und/oder durch Trägermittel verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als getrennte Einheiten, wie z. B. als Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten, als Pulver oder Granulate oder als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, einer nichtwäßrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion, dargeboten werden. Solche Zusammensetzungen können durch irgendeines der pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, alle Verfahren umfassen jedoch den Schritt des Inverbindungbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der aus ein oder mehreren notwendigen Bestandteilen besteht. Im allgemeinen werden die Zusammensetzung durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Träger oder beiden und, falls nötig, anschließendes Formen des Produkts zur erwünschten Darreichungsform hergestellt.
  • Zum Beispiel kann eine Tablette durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Hilfskomponenten hergestellt werden. Preßtabletten können durch Verpressen des Wirkstoffs in freifließender Form, wie z. B. eines Pulvers oder Granulats, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Tensid oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Wünschenswerterweise enthält jede Tablette etwa 1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, und jede Kapsel aus Stärkemasse oder Kapsel enthält etwa 1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, können als Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkverbindungen in Wasser, geeigneterweise vermischt mit einem Tensid, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, hergestellt werden. Dispersionen können ebenfalls in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die sich zur Verwendung zur Injektion eigenen, umfassen sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur unvorbereiteten Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß so flüssig sein, daß sie leicht in einer Spritze zu verwenden ist. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein und muß vor der kontaminierenden Wirkung von Mikroorganismen, wie z. B. Bakterien und Pilzen, geschützt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
  • Geeignete topische Formulierungen sind u. a. transdermale Vorrichtungen, Aerosole, Cremes, Salben, Lotionen, Puder und dergleichen. Diese Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren mit dem Wirkstoff hergestellt werden. Zum Beispiel wird eine Creme oder Salbe hergestellt, indem ausreichende Mengen von hydrophilem Material und Wasser, das etwa 5–10 Gew.-% der Verbindung enthält, in ausreichenden Mengen vermischt werden, um eine Creme oder Salbe mit der erwünschten Konsistenz zu erzeugen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich zur rektalen Verabreichung eignen, bei denen der Träger ein Feststoff ist, werden am bevorzugtesten als Einheitsdosiszäpfchen dargeboten. Geeignete Träger sind u. a. Kakaobutter und andere Materialien, die üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden, und die Zäpfchen können zweckmäßigerweise durch Vermischen der Kombination mit erweichtem/n oder geschmolzenem/n Träger(n), gefolgt von der Abkühlung und Formgebung, gebildet werden.
  • Man sollte verstehen, daß, zusätzlich zu den oben genannten Trägerbestandteilen, die oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen, wo passend, ein oder mehrere zusätzliche Trägerbestandteile, wie z. B. Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, Tenside, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen, und Substanzen, die beigefügt werden, um die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch zu machen, enthalten können.
  • Zusammensetzungen, die ein 8a-Azalid enthalten, können auch in Pulver- oder Flüssigkonzentratform hergestellt werden. Gemäß der tiermedizinischen Standard-Formulierungspraxis können herkömmliche wasserlösliche Hilfsstoffe, wie z. B. Lactose oder Saccharose, in die Pulver eingearbeitet werden, um deren physikalische Eigenschaften zu verbessern. Daher enthalten besonders geeignete Pulver dieser Erfindung 50 bis 100% Gew./Gew. und vorzugsweise 60 bis 80% Gew./Gew. der Kombination und 0 bis 50% Gew./Gew. und vorzugsweise 20 bis 40% Gew./Gew. herkömmliche tiermedizinische Hilfsstoffe. Diese Pulver können entweder zum Tierfutter, zum Beispiel durch eine intermediäre Vormischung, zugegeben oder im Trinkwasser des Tieres verdünnt werden.
  • Die Flüssigkonzentrate dieser Erfindung enthalten geeigneterweise eine wasserlösliche Verbindungskombination und können gegebenenfalls ein tiermedizinisch annehmbares wassermischbares Lösungsmittel, zum Beispiel Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Glycerinformal oder ein solches Lösungsmittel, vermischt mit bis zu 30% Vol./Vol. Ethanol, enthalten. Die Flüssigkonzentrate können dem Trinkwasser der Tiere beigefügt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung, die 8a-Azalid enthält, kann gegebenenfalls einen zweiten Wirkstoff, eine biologische Komponente, wie z. B. ein Antigen, oder eine Nahrungsergänzung, wie z. B. Mineralien oder Vitamine, enthalten. Wirkstoffe können u. a. Immunmodulatoren, wie z. B. Interferon, Interleukine und andere Chemokine, nichtsteroidale Antiphlogistika, wie z. B. Propionsäurederivate (z. B. Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Benoxprofen, Carprofen), Essigsäurederivate (z. B. Acemetacin, Alclofenac, Clidanac, Diclofenac, Fenclofenac, Fenclozinsäure, Fentiazac, Furofenac, Ibufenac, Isoxepac, Oxpinac, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin und Zomepirac), Fenaminsäurederivate (z. B. Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure), Biphenylcarbonsäuren (z. B. Diflufenisal, Flufenisal) und Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren), und Antiparasitika, wie z. B. Avermectin, Ivermectine, Milbemycine, Levamisol, Benzimidazole, Pyrantel/Morantel, sein. Biologische Komponenten können Impfstoffe sein, die üblicherweise in der Viehindustrie gegen Infektiöse Bovine Rhinotracheitis, Bovine Virus Diarrhö, Respiratory-Syncythial-Virus, Parainfluenza, übertragbare Gastroenteritis, Porcines Reproduktives und Respiratorisches Syndrom, Rotavirus und Coronavirus verwendet werden. Nahrungsergänzungen können Vitamine, Eisen, Selen und dergleichen sein.
  • Die folgenden Beispiele sind angegeben, um die vorliegende Erfindung vollständiger zu veranschaulichen, und sie sollen nicht als den Umfang der Ansprüche in irgendeiner Weise einschränkend aufgefaßt werden.
  • IN-VITRO-AKTIVITÄT VON 8a-AZALIDEN
  • Die antibakterielle Wirkung repräsentativer 8a-Azalide gegen eine Reihe von tiermedizinischen Krankheitserregern wurde durch das Verfahren der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) ermittelt, das im Stand der Technik gut bekannt ist. Dies geschieht durch Herstellung einer Reihe von Kulturröhrchen, die jeweils ein Medium mit einer unterschiedlichen Wirkstoffkonzentration enthalten, und durch Beimpfen aller Röhrchen mit dem gleichen Organismus. Die niedrigste Wirkstoffkonzentration, die das Auftreten einer Trübung vollständig verhindert, wird notiert, und diese Konzentration wird MIC bezeichnet.
  • Der Bereich der antibakteriellen Wirkung von 4''-Desoxy-4''-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A, 4''-Desoxy-4'(R)-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A, 4''-Desoxy-4''(S)-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A und 4''-Desoxy-4''-amino-9-desoxo-8a-aza-8a-allyl-8a-homoerythromycin A gegen wichtige tiermedizinische Organismen ist nachstehend zusammengefaßt:
    Organismus MIC-Bereich (μg/ml)
    P. haemolytica 0,125–0,5
    P. multocida 0,125–0,5
    H. somnus 0,125–0,250
    A. pleuropneumoniae 0,062–0,125
    E. coli 0,5–2
    Salmonella spp. 0,5–4

Claims (7)

  1. Die Verwendung eines 8a-Azalids zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer bakteriellen Infektion der Atemwege beim Rind oder Schwein, hervorgerufen durch Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus oder Mycoplasma spp.
  2. Die Verwendung eines 8a-Azalids zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer bakteriellen Darminfektion beim Rind oder Schwein.
  3. Die wie in Anspruch 2 beanspruchte Verwendung, wobei die Darminfektion durch E. coli, Treponema hyodysenteriae oder eine Salmonella spp. hervorgerufen wird.
  4. Die wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beanspruchte Verwendung, wobei das 8a-Azalid die Formel I hat:
    Figure 00140001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein pharma zeutisch annehmbarer Metallkomplex davon ist und der Metallkomplex ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Kupfer, Zink, Cobalt, Nickel und Cadmium, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Formyl, C1-10-Alkylcarbonyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Aralkoxycarbonyl, C1-10-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, wobei die C1-10-Alkylgruppe durch 1-3 Halogen- (F, Cl, Br), Hydroxy-, Amino-, C1-5-Acylamino- oder C1-4-Alkylgruppen substituiert ist, oder unsubstituiertes oder substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkinyl ist, wobei in die Alkylkette, wenn ihre Länge mehr als 2 Kohlenstoffe beträgt, 1 bis 2 Oxa, Thia oder Aza der Formel -NR-, wobei R Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, eingefügt sein können und wobei die Substituenten unabhängig 1-3 von (a) Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Halogen (F, Cl, Br, I), C1-4-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino oder Hydroxy, (b) Heterocyclyl, unsubstituiert oder substituiert durch Hydroxy, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylcarbonyloxy oder C1-4-Alkylcarbonylamino, (c) Halogen (F, Cl, Br oder I), (d) Hydroxy, nichtacyliert oder acyliert durch eine Gruppe RaC(=O) oder RbS(O)2, wobei Ra Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist und Rb C1-6-Alkyl oder Aryl ist, (e) C1-10-Alkoxy, (f) Aryloxy oder Heteroaryloxy, unsubstituiert oder substituiert durch 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylgruppen, (g) Amino oder C1-10-Alkylamino, nichtacyliert oder acyliert durch eine Gruppe RaC(=O), RaOC(=O) oder RbSO2, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, (h) Di(C1-10-alkyl)amino, (i) Arylamino, Heteroarylamino, Aralkylamino oder Heteroarylalkylamino, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe unsub stituiert oder substituiert ist durch 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder C1-C4-Alkylgruppen, (j) Mercapto, (k) C1-10-Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfinyl oder Arylsulfonyl, wobei die genannte Arylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylgruppen, (l) Formyl, (m) C1-10-Alkylcarbonyl, (n) Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aralkylcarbonyl oder Heteroarylalkylcarbonyl, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder C-4-Alkylgruppen, (o) Carboxy, (p) C1-10-Alkoxycarbonyl, (q) Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder Heteroarylalkoxycarbonyl, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch 1-3 Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylgruppen, (r) Carbamoyl oder Sulfamoyl, wobei das N-Atom unsubstituiert oder substituiert ist durch 1-2 C1-6-Alkylgruppen oder durch eine C4-6-Alkylenkette, (s) Cyano, (t) Isonitrilo, (u) Nitro, (v) Azido, (w) Iminomethyl, unsubstituiert oder am Stickstoff oder Kohlenstoff mit C1-10-Alkyl substituiert, (x) Oxo oder (y) Thiono sind, R2 und R3 unabhängig Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Aryl sind oder R2 und R3 zusammen Oxo oder Thiono sind, R4 und R5 unabhängig Wasserstoff oder Alkylcarbonyl sind oder R4 und R5 zusammen Carbonyl sind oder R4 und R1 zusammen C1-C3-Alkylen sind, unsubstituiert oder sub stituiert durch eine Oxo-Gruppe, R6 und R7 beide Wasserstoff sind oder einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff ist und der andere ist Hydroxy, ein Acyloxyderivat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formyloxy, C1-10-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy und Aralkylcarbonyloxy, oder -NHR12, wobei R12 ist Wasserstoff, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1-3 Halogen- oder C1-3-Alkylgruppen, Alkylsulfonyl oder -C(=O)-X-A-R13, wobei X eine verbindende Bindung, O oder NH ist, A eine verbindende Bindung oder C1-C3-Alkylen ist, R13 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-C7-Cycloalkyl ist, wobei jede dieser R13-Gruppen, wenn sie anders als Wasserstoff ist, durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxyl, C1-C3-Alkoxy, Cyano, Isonitrilo, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)alkylamino, Mercapto, C1-C3-Alkylthio, C1-C3-Alkylsulfinyl, C1-C3-Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Sulfamoyl, Arylsulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C3-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder R6 und R7 zusammen Oxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Aralkoxyimino oder Aminoimino sind, R8 Methyl, Aralkoxycarbonyl oder Arylsulfonyl ist, R9 Wasserstoff, Formyl, C1-10-Alkylcarbonyl, C1-10-Alkoxycarbonyl oder Arylalkoxycarbonyl ist, R10 Wasserstoff ist oder R10 und R1 zusammen C1-C3-Alkylen sind, unsubstituiert oder substituiert durch eine Oxo-Gruppe, m und n unabhängig null oder eins sind.
  5. Die wie in Anspruch 4 beanspruchte Verwendung, wobei das 8a-Azalid die Formel I hat, wobei n und m null sind, R1 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder Arylsulfonyl ist, wobei das Alkyl und Alkenyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-10-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-10-Alkylamino, Di(C1-10-alkylamino), Aryl oder Aralkoxycarbonyl, R2, R3, R4, R5, R9 und R10 jeweils Wasserstoff sind, einer der Reste R6 und R7 Wasserstoff ist und der andere ausgewählt ist aus Hydroxyl, C1-10-Alkylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Amino, durch C1-10-Alkylcarbonyl substituiertes Amino, Arylcarbonyl, Aryl-C1-10-alkylcarbonyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-10-alkoxycarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylalkylcarbonyl oder Arylsulfonyl, R8 Methyl ist.
  6. Die wie in Anspruch 4 beanspruchte Verwendung, wobei das 8a-Azalid die Formel I besitzt, wobei n und m null sind, R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Propargyl, 2-Cyanoethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Benzyloxycarbonylethyl, Cyanomethyl, 2-Aminoethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-Fluorethyl, 2-Fluorallyl, Benzyl oder Oxiranylmethyl ist, R2, R3, R4, R5, R9 und R10 Wasserstoff sind, einer der Reste R6 oder R7 Wasserstoff ist und der andere Hydroxy oder Amino ist, R8 Methyl ist.
  7. Die wie in Anspruch 6 beanspruchte Verwendung, wobei R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, 2-Methoxycarbonylethyl oder 2-(Dimethylamino)ethyl ist.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353096B1 (en) 1999-04-01 2002-03-05 Merial Process of use in converting the 4″(S)-OH functional group of the cladinose unit of an azamacrolide to 4″(R)-NH2
FR2788524B1 (fr) * 1999-01-18 2002-04-26 Merial Sas Procede utile pour transformer la fonction 4"(s)-oh du motif cladinose d'un aza macrolide en 4"(r)-nh2
GB0025688D0 (en) * 2000-10-19 2000-12-06 Glaxo Group Ltd Macrolides
US20060141054A1 (en) 2004-10-25 2006-06-29 Thomas Piccariello Metal coordinated compositions
US7799937B2 (en) 2004-10-25 2010-09-21 Synthonics, Inc. Metal coordinated compositions
US8779175B2 (en) 2004-10-25 2014-07-15 Synthonics, Inc. Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients
WO2006120545A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. 4' amino linked macrolides useful for the treatment of microbial infections

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281518A (en) * 1986-05-01 1994-01-25 Washington Research Foundation Detection of a unique chlamydia strain associated with acute respiratory disease
GB8726384D0 (en) * 1987-11-11 1987-12-16 Coopers Animal Health Veterinary treatment
US4956294A (en) * 1988-03-07 1990-09-11 Merck & Co., Inc. Culture of Streptoverticillium synroense for producing an antibacterial
CA2064634C (en) * 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
US5202434A (en) * 1991-04-05 1993-04-13 Merck & Co., Inc. 8a-aza-8a-homoerythromycin lactams
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
EP0549040A1 (de) * 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Verfahren zur Herstellung von 4"-Derivaten von 9-Deoxo-8a-Aza-8a-Alkyl-8a-Homoerythromycin A

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Publication number Publication date
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