ES2232964T3 - 8a-azalidas utiles como agentes antimicrobianos veterinarios. - Google Patents
8a-azalidas utiles como agentes antimicrobianos veterinarios.Info
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Abstract
El uso de una 8a-azalida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección respiratoria bacteriana bovina o porcina causada por Pasteurella spp.-Actinobacillus spp.-Haemophilus somnus o Mycoplasma spp.
Description
8a-azalidas útiles como agentes
antimicrobianos veterinarios.
La presente invención provee métodos para el
tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas respiratorias
o entéricas en el ganado.
La morbilidad y mortalidad asociadas a
infecciones bacterianas respiratorias y entéricas en los animales
representan una pérdida económica importante en la industria
ganadera. El estrés como resultado del destete, el transporte, la
deshidratación y la alteración o deprivación de la dieta pueden
causar que el ganado, especialmente los animales jóvenes se vuelvan
altamente susceptibles a las infecciones respiratorias bacterianas,
especialmente si los animales están alojados en condiciones de
hacinamiento o en establos pobremente ventilados. Los principales
patógenos bacterianos causantes de infecciones respiratorias bovinas
son Pasteurella haemolytica, P. multocida, Haemophilus somnus
y Mycoplasma spp. En los cerdos, las infecciones
respiratorias causadas por Pasteurella multocida o Actinobacillus
pleuropneumoniae, y Mycoplasma spp. están asociadas a pérdidas
considerables en algunas piaras. Los organismos más comunes
causantes de enfermedades entéricas en bovinos y porcinos son
Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae y Salmonella
spp.
Los productos antimicrobianos corrientes usados
contra las infecciones respiratorias y entéricas en ganadería
incluyen un diverso grupo de productos antiguos efectivos contra un
amplio espectro de agentes infecciosos, los más notables entre este
grupo son las tetraciclinas; y un grupo de productos recientemente
introducidos indicados primariamente para el tratamiento de
enfermedad respiratoria bovina, como las quinolonas (danofloxacina,
enrofloxacina), cefalosporinas (cefquinoma, ceftiofur), macrólidos
(tilmicosin), y florfenicol. La resistencia a los viejos agentes
antimicrobianos se ha desarrollado en el campo. A pesar de que la
resistencia a los productos más nuevos no es aún un problema, es
sabido que un uso excesivo favorece la aparición de resistencia con
el correr del tiempo, pero incrementando el número de familias de
fármacos y de este modo los mecanismos de acción, su uso puede
disminuir la probabilidad de desarrollo de resistencia a cualquier
compuesto individual. De este modo, existe una necesidad continua de
descubrir compuestos antimicrobianos que se adapten al uso en
medicina veterinaria; preferentemente, tales compuestos deben
pertenecer a quemiotipos diferentes a los de los agentes
antimicrobianos corrientemente usados en medicina animal o humana.
Otras características deseables de un producto antimicrobiano nuevo
para uso en veterinaria incluyen que tenga alta potencia contra el
organismo blanco, alta concentración en el tejido blanco, y vida
media larga en tejido y plasma.
Las 8a-Azalidas son antibióticos
caracterizados por un anillo lactona de 15 miembros conteniendo un
átomo de nitrógeno en el anillo. En la Solicitud de Patente Europea
508,699, se desvela un grupo de 8a-azalidas con un
espectro antibacterial similar al de la eritromicina, y con
actividad in vitro contra bacterias gram positivas y gram
negativas, incluyendo E. coli, y H. influenzae. No
obstante, PE 508,699 no describe el uso de
8a-azalidas en el tratamiento y prevención de
infecciones respiratorias o entéricas bacterianas en ganadería.
Además no hay sugerencias de que las 8a-azalidas
tengan actividad antibacteriana contra los organismos comúnmente
causantes de infecciones respiratorias y entéricas en ganado bovino
y porcino.
La presente invención provee el uso de una
8a-azalida para la elaboración de un medicamento
para el tratamiento o prevención de infecciones respiratorias en
ganado bovino o porcino, causadas por Pasteurella spp.,
Actinobacillus spp., Haemophilus somnus o Mycoplasma
spp.
También se provee el uso de una
8a-azalida para la manufactura de un medicamento
para el tratamiento o prevención de infecciones entéricas
bacterianas en ganado bovino o porcino causadas por, por ejemplo,
E. coli, Treponema hyodysenteriae o Salmonella
spp.
En una forma de realización de preferencia la
8a-azalida tiene la fórmula
o una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, o un complejo metálico de la misma aceptable
farmacéuticamente, y dicho complejo metálico es tomado del grupo
consistente en cobre, zinc, cobalto, niquel y cadmio;
donde
R^{1} es hidrógeno;
hidroxi;
alcoxi C_{1-4};
formilo;
alquil C_{1-10} carbonilo,
alcoxi C_{1-10} carbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxi C_{1-10} carbonilo, alquil
C_{1-10} sulfonilo, o arilsulfonilo en donde dicho
grupo alquilo C_{1-10} es sustituido por
1-3 grupos halo (F,Cl,Br), hidroxi, amino, acilamino
C_{1-5} o alquilo C_{1-4}; o
alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10} o alquinilo C_{2-10}
insustituidos o sustituidos donde dicha cadena alquilo, si tiene más
de 2 carbonos de longitud, puede tener insertos dentro 1 a 2 de oxa,
tia o aza de la fórmula -NR- donde R es
hidrógeno o alquilo C_{1-3}, y donde dichos
sustituyentes son independientemente 1-3 de
(a) arilo o heteroarilo sustituidos opcionalmente
por 1-3 halo (F, Cl, Br, I), alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, amino,
alquilamino C_{1-4}, di(alquil
C_{1-4}) amino o hidroxi,
(b) heterociclilo insustituido o sustituido por
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-4},
di(alquil C_{1-4}) amino, alquilcarboniloxi
C_{1-4} o alquilcarbonilamino
C_{1-4},
(c) halo (F, Cl, Br o I),
(d) hidroxi no acilado o acilado por un grupo
R^{a}C(=O) o R^{b}S(O)_{2} en el que R^{a} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo,
aralquilo, o heteroaralquilo y R^{b} es alquilo
C_{1-6} o arilo,
(e) alcoxi C_{1-10},
(f) ariloxi o heteroariloxi insustituido o
sustituido por 1-3 grupos halo, hidroxi, amino o
alquilo C_{1-4},
(g) amino o alquilamino
C_{1-10} no acilado o acilado por un grupo
R^{a}C(=O), R^{a}OC(=O), o R^{b}S(O)_{2}, en
el que R^{a} y R^{b} son como se han definido arriba;
(h) di(alquil C_{1-10})
amino,
(i) arilamino, heteroarilamino, aralquilamino o
heteroarilalquilamino en el que dicho grupo arilo o heteroarilo es
insustituido o sustituido por 1-3 grupos halo,
hidroxi, amino o alquilo C_{1}-C_{4},
(j) mercapto,
(k) alquiltio C_{1-10},
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo o
arilsulfonilo donde dicho grupo arilo es insustituido o sustituido
por 1-3 grupos halo, hidroxi, amino o alquilo
C_{1-4},
(l) formilo,
(m) alquil C_{1-10}
carbonilo,
(n) arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo,
aralquilcarbonilo o heteroarilalquilcarbonilo donde dicho grupo
arilo o heteroarilo es insustituido o sustituido por
1-3 grupos halo, hidroxi, amino o alquilo
C-_{1-4},
(o) carboxi,
(p) alcoxi C_{1-10}
carbonilo,
(q) ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo o heteroarilalcoxicarbonilo donde dicho grupo
arilo o heteroarilo es insustituido o sustituido por
1-3 grupos halo, hidroxi, amino o alquilo
C_{1-4},
(r) carbamoilo o sulfamoilo donde el átomo de N
es insustituido o sustituido por 1-2 grupos alquilo
C_{1-6} o por una cadena alquileno
C_{4-6},
(s) ciano,
(t) isonitrilo,
(u) nitro,
(v) azido,
(w) iminometilo insustituido o sustituido en
nitrógeno o carbono con alquilo C_{1-10},
(x) oxo o
(y) tiono;
R^{2} y R^{3} son independientemente entre
si
hidrógeno,
alquilo C_{1-10},
arilo; o
R^{2} y R^{3} juntos son oxo o tiono;
R^{4} y R^{5} son independientemente entre
si, hidrógeno o alquilcarbonilo; o
R^{4} y R^{5} son juntos carbonilo; o
R^{4} y R^{1} juntos son alquileno
C_{1}-C_{3} insustituido o sustituido por un
grupo oxo;
R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno, o
uno de entre R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el
otro es
hidroxi,
un derivado aciloxi tomado del grupo consistente
en formiloxi, alquilcarboniloxi C_{1-10},
arilcarboniloxi y aralquilcarboniloxi, o
-NHR^{12} donde R^{12} es hidrógeno,
arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo insustituido o sustituido por
1-3 grupos halo o alquilo C_{1-3},
alquilsulfonilo o
-C(=O)-X-A-R^{13}
donde X es un enlace, O o NH, A es un enlace o alquileno
C_{1}-C_{3}, R^{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heterociclilo, o cicloalquilo C_{3}-C_{7},
cualquiera de los grupos R^{13} diferentes de hidrógeno pueden ser
sustituidos por uno o más de halógeno, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, ciano, isonitrilo, nitro, amino,
mono- o di alquilamino
(C_{1}-C_{3}), mercapto, alquiltio
C_{1}-C_{3}, alquil
C_{1}-C_{3} sulfinilo,
alquil-C_{1}-C_{3} sulfonilo,
ariltio, arilsulfinilo, sulfamoilo, arilsulfonilo, carboxi,
carbamoilo, alquil C_{1}-C_{3} carbonilo, o
alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo; o
R^{6} y R^{7} son juntos oxo, hidroximino,
alcoximino, aralcoximino o aminoimino;
R^{8} es metilo,
aralcoxicarbonilo, o
arilsulfonilo;
R^{9} es hidrógeno,
formilo,
alquil C_{1-10} carbonilo,
alcoxi C_{1-10} carbonilo,
o
arilalcoxicarbonilo;
R^{10} es hidrógeno; o
R^{10} y R^{1} juntos son alquileno
C_{1}-C_{3} insustituido o sustituido por un
grupo oxo;
m y n son independientemente entre si, cero o
uno.
Más preferentemente, la
8a-azalida tiene la fórmula I donde n y m son
cero;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10} o arilsulfonilo, donde dichos
alquilo y alquenilo son opcionalmente sustituidos con halo, hidroxi,
ciano, alcoxi C_{1-10} carbonilo, amino,
alquilamino C_{1-10}, di(alquilamino
C_{1-10}), arilo o aralcoxicarbonilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9} y
R^{10} son cada uno hidrógeno;
uno ente R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro
es seleccionado de hidroxilo, alquil carboniloxi
C_{1-10}, aralquilcarboniloxi, amino, amino
sustituido por alquil C_{1-10} carbonilo,
arilcarbonilo, arilo alquil C_{1-10} carbonilo,
alcoxi C_{1-10} carbonilo, arilo alcoxi
C_{1-10} carbonilo, heteroarilcarbonilo,
heteroarilalquilcarbonilo o arilsulfonilo;
R^{8} es metilo.
Aún más de preferencia son las
8a-azalidas de fórmula I donde
n y m son cero;
R^{1} es metilo, etilo, propilo, alilo,
propargilo, 2-cianoetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-metoxicarboniletilo,
2-benciloxicarboniletilo, cianometilo,
2-aminoetilo, 2-(dimetilamino)etilo,
2-fluoroetilo, 2-fluoroalilo,
bencilo u oxiranilmetilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9} y
R^{10} son hidrógeno;
uno de entre R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el
otro es hidroxi o amino;
R^{8} es metilo. Los grupos R^{1} de más
preferencia son metilo, etilo, propilo, alilo,
2-metoxicarboniletilo o
2-(dimetilamino)etilo.
También está descrito un método para tratamiento
o prevención de infecciones bacterianas respiratorias en bovinos o
porcinos en el que el organismo causante es seleccionado de un grupo
consistente en Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus
somnus y Mycoplasma spp., que comprende la administración a un
bovino o porcino que necesite ese tratamiento o la prevención, de
una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de
8a-azalida. Más preferentemente, la
8a-azalida es de fórmula I; y particularmente son de
preferencia las 8a-azalidas de fórmula I en las que
R^{1} es metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo,
2-cianoetilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-metoxicarboniletilo,
2-benciloxicarboniletilo, cianometilo,
2-aminoetilo, 2-(dimetilamino)etilo,
2-fluoroetilo, 2-fluoroalilo,
bencilo u oxiranilmetilo; R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{9} y R^{10} son hidrógeno;
uno de entre R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el
otro es hidroxi o amino;
R^{8} es metilo. Los grupos R^{1} de más
preferencia son metilo, etilo, propilo, alilo,
2-metoxicarboniletilo o
2-(dimetilamino)etilo.
También está descrito un método para tratamiento
o prevención de infecciones bacterianas entéricas en bovinos o
porcinos en el que el organismo causante es seleccionado de
Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae, y Salmonella
spp., que comprende la administración a un bovino o porcino que
necesite ese tratamiento o la prevención, de una cantidad
terapéutica o profilácticamente efectiva de
8a-azalida. Más preferentemente, la
8a-azalida es de fórmula I; y particularmente son de
preferencia las 8a-azalidas de fórmula I en las que
R^{1} es metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo,
2-cianoetilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-metoxicarboniletilo,
2-benciloxicarboniletilo, cianometilo,
2-aminoetilo, 2-(dimetilamino)etilo,
2-fluoroetilo, 2-fluoroalilo,
bencilo u oxiranilmetilo; R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{9} y R^{10} son hidrógeno;
uno de entre R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el
otro es hidroxi o amino;
R^{8} es metilo. Los grupos R^{1} de más
preferencia son metilo, etilo, propilo, alilo,
2-metoxicarboniletilo o
2-(dimetilamino)etilo.
"8a-azalida" como es usado
en este documento se refiere a un compuesto que tiene la siguiente
estructura en su núcleo en el que los asteriscos indican sitios para
sustitución:
Las 8a-azalidas son nombradas en
este documento como derivados de la eritromicina A, a saber como
derivados de
9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina
A.
El término "cantidad terapéutica o
profilácticamente efectiva" significa la cantidad de
8a-azalida que proporcionará un nivel de actividad
antibacterial en el sitio blanco de la infección que sea suficiente
para inhibir a la bacteria de manera tal que permita al animal
superar o estar protegido de la infección.
"Tratamiento o prevención" significa uso de
8a-azalida a continuación o previo a la
manifestación de signos y síntomas sugerentes de infección
bacteriana para permitir al animal superar o estar protegido de la
infección.
"Infecciones bacterianas respiratorias o
entéricas" significa infecciones del tracto respiratorio o
digestivo para las que el organismo causante o el probable organismo
causante es susceptible a la 8a-azalida.
Dichos organismos incluyen, pero no se limitan a,
especies de Pasteurella (por ejemplo P. haemolytica, P.
multocida), Haemophilus somnus, Actinobacillus
pleuropneumoniae, Mycoplasma spp., E. coli, Treponema
hyodysenteriae, y Salmonella spp. (por ejemplo S.
typhimurium, S. dublin).
Los términos usados para definir los grupos
variables de la fórmula I (por ejemplo alquilo, arilo,
heterociclilo, sustituido, etc) tienen el mismo significado que
aquellos expuestos en PE 508,699.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no
tóxicos aceptables farmacéuticamente incluyendo ácidos inorgánicos y
ácidos orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético,
bencensulfónico, benzóico, camporsulfónico, cítrico, etansulfónico,
fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, hidroclórico,
isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metansulfónico,
múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico,
sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y
similares. Particularmente preferidos son los ácidos cítrico,
hidrobrómico, hidroclórico, maléico, fosfórico, sulfúrico y
tartárico.
Las 8a-azalidas son compuestos ya
conocidos, como aquellos descritos en la Solicitud Europea 508,699,
o pueden ser preparados usando métodos conocidos a partir de
materiales ya listos disponibles.
8a-azalidas representativas son
las siguientes:
9-Deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-etil-8a-homoeritromicina
A;
8a-(3-fenilpropil)-8a-aza-9-deoxo-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-alil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(prop-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(prop-1-ilixi)-8a-homoeritromicina
A:
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2oxoet-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2-hidroxiet-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-((2,3-epoxi)prop-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-((11-azetidinil)-2-et-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-((1-pirrolidinil)-2-et-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-((-N-piperidinil)-2
et-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-((4-morfolinil)-2-et-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-((2-fluoroet-1-il)-2-aminoet-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
8a-(2-cloroalil)-8a-aza-9-deoxo-8a-homoeritromicina
A;
8a-(2-fluoroalil)-8a-aza-9-deoxo-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-((2-ciano)et-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-((3-amino(prop-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(((N,N-dimetil)-3-amino)prop-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-((2-cianoetil)-3-aminoprop-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-((3,4-dihidroxibencil)-3-aminoprop-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(3-acetoxiprop-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(3-hidroxiprop-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
(3-metoxi-oxopropil)-8a-homoeritromicina
A;
8a-(3-octiloxi-3-oxopropil)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
8a-(3-(2-metoxietoxi)-3-oxopropil)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
8a-(3-isopropoxi-3-oxopropil)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
8a-(3-benciloxo-3-oxopropil)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
8a-(2-carboxietil)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-cianometil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2-aminoetil)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2-dimetilamino
etil)-8a-homoeritromicina A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(N-L-leucil-2-aminoetil)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-carboximetil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-metoxicarbonilmetil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-3'-N-demetil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-3'-N-demetil-3'-N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2-fluoroet-1-il)-3'-N-demetil-3'-N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2-fluoroet-1-il)-3'-N-demetil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2-fluoroet-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(3-fluoroprop-1-il)-3'-N-demetil-3'-N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(3-fluoroprop-1-il)-3'-N-demetil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(3-fluoroprop-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(((4,4,4-trifluoro)-but-1-il)-3'-N-demetil-3'-N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(((4,4,4-trifluoro)-but-1-il)-3'-N-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(((4,4,4-trifluoro)-but-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(bencil)-3'-N-demetil-3'-N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(bencil)-3'-N-demetil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(bencil)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(4-metoxibencil)-3'-Ndemetil-3'-Nfenilsulfonil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(4-metoxibencil)-3'-N-demetil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(4-metoxibencil)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2-(2-etoxietoxi)et-1-il)-3'-Ndemetil-3'-N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2-(2-etoxietoxi)et-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoroet-1-il)-3'-N-demetil-3'-N-fenilsulfonil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoroet-1-il)-3'-N-demetil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoroet-1-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-hidroxi-8a-homoeritromicina
A y
9-Deoxo-8a-aza-8a-(prop-il)-8a-(prop-il)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-acetil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-glicil-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-(Leu-Gli)-8a-homoeritromicina
A;
9-Deoxo-8a-aza-8a-fenilsulfonil-8a-homoeritromicina
A;
2'-O-Acetil-9-deoxo-8a-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
(11-O,12-O-Oxometileno)-9-deoxo-8a-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-fenilacetil-8a-aza-8a-metil-9-deoxo-8a-homoeritromicina
A de 8a-aza;
4''-O-(4-metoxifenil)-acetil-8a-aza-8a-metil-9-deoxo-8a-homoeritromicina
A;
2'-O-Acetil-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-epi-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(S)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(R)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxo-4''(S)-acetilamino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxo-4''(R)-acetilamino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-(4-metoxifenilacetil)amino-4''-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(L-alanil)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(L-valil)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(L-leucil)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(L-fenilalanil)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(O-tert-butil-L-tirosil)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(L-propil)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(L-aspartil-b-bencil
ester)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(L-aspartil)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(L-piroglutamil)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-(L-glutamil)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A;
2''-O-Acetil-9-deoxo-8a-aza-8a-alil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-alil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-propil-8a-homoeritromicina
A;
2''-O-Acetil-9-deoxo-8a-aza-8a-metoxicarbonetil-8a-homoeritromicina
A;
4''-Deoxi-4''-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-(3-metoxi-3-oxopropil)-8a-homoeritromicina
A;
2'-O-Acetil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A; y
4''-Deoxi-4''-amino-8a-aza-8a-homoeritromicina
A.
Las 8a-Azalidas pueden ser
administradas a un huésped que necesite tratamiento o prevención de
enfermedades entérica o respiratoria bacterianas de modo similar a
aquellos usados para otros agentes antibacterianos; por ejemplo, las
8a-azalidas pueden ser administradas por vía
parenteral, oral, tópica o rectal. La dosis a administrar variará de
acuerdo con el compuesto en particular utilizado, el organismo
infeccioso involucrado, el huésped en particular, la severidad de la
enfermedad, la condición física del huésped, y la vía de
administración seleccionada; la dosis apropiada puede ser
determinada por una persona experta en la materia. Para el
tratamiento de enfermedades bacterianas, la dosis oral puede oscilar
en el intervalo de 1 mg/kg a 1000 mg/kg; y la dosis parenteral puede
oscilar desde 0.01 mg/kg a 500 mg/kg. Para el uso profiláctico en
animales, la dosis oral puede oscilar desde 1 mg/kg hasta 1000
mg/kg; y la dosis parenteral puede oscilar desde 0.01 mg/kg hasta
500 mg/kg. Las 8a-azalidas de la presente invención
son preferentemente administradas por vía parenteral en una
dosificación con un intervalo que va desde alrededor de 0.1 hasta
alrededor de 10 mg/kg.
Las 8a-azalidas son
preferentemente utilizadas en una composición farmacéutica que
comprende el ingrediente activo y un transportador inerte aceptable
farmacéuticamente. La composición farmacéutica de la presente
invención comprende una 8a-azalida como ingrediente
activo, y puede también contener un transportador farmacéuticamente
aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Las
formulaciones incluyen composiciones apropiadas para administración
oral, rectal, tópica, y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, e intravenosa), aunque la vía más apropiada en cada
caso dependerá del huésped en particular, y la naturaleza y
severidad de las condiciones para las que el ingrediente activo esté
siendo administrado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser
presentadas convenientemente en forma de dosis únicas y preparadas
por cualquiera de los métodos bien conocidos en la materia
farmacéutica.
En la práctica, las 8a-azalidas
pueden ser combinadas como el ingrediente activo en mezclas con un
transportador de acuerdo con las técnicas de compuestos
farmacéuticos convencionales.
El transportador puede tomar una amplia variedad
de formas dependiendo de la vía de administración deseada, por
ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular, y
subcutánea); generalmente es preferida la administración
parenteral.
En la preparación de las composiciones para la
forma de dosificación por vía oral, cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales pueden ser usados. Por ejemplo, en el caso de
preparaciones líquidas orales como suspensiones, elixires y
soluciones, pueden ser usados agua, glicoles, aceites, alcoholes,
agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares;
o en el caso de preparaciones orales sólidas como polvos, cápsulas y
tabletas, pueden ser incluidos transportadores tales como almidones,
azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes,
lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes, y similares. Debido a
la facilidad en su administración, las tabletas y cápsulas
representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa en
cuyo caso obviamente son empleados transportadores farmacéuticos
sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con
técnicas estándar acuosas o no acuosas. Además de las formas comunes
de dosificación expuestas antes, las 8a-azalidas
pueden ser también administradas por medios o artificios de
liberación controlada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención apropiadas para la administración por vía oral pueden ser
presentadas como unidades discretas tales como cápsulas, píldoras o
comprimidos, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del
ingrediente activo, como polvo o gránulos o como una solución o
suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión
de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Dichas
composiciones pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos
usados en farmacia pero todos los métodos incluyen el paso de
asociar el ingrediente activo con el transportador que constituye
uno o más de los ingredientes necesarios. En general, las
composiciones son preparadas por la mezcla íntima y uniforme del
ingrediente activo con los transportadores líquidos o con los
transportadores sólidos finamente divididos o con ambos, y luego, si
es necesario, dándole al producto el formato deseado para la
presentación. Por ejemplo, un comprimido puede ser preparado por
compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes
accesorios.
Los comprimidos comprimidos pueden ser preparados
comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una
forma fluida como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un
ligante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivos o agentes
dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden ser hechas por el
moldeo de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un
diluyente líquido inerte en una máquina moldeadora adecuada. De
manera deseable, cada comprimido contiene desde alrededor de 1 mg
hasta alrededor de 500 mg del ingrediente activo y cada píldora o
cápsula contiene desde alrededor de 1 hasta alrededor de 500 mg del
ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para la administración por vía parenteral pueden
ser preparadas como soluciones o suspensiones de estos compuestos
activos en agua mezclados adecuadamente con un surfactante tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden también ser
preparadas en glicerol, polietilen glicoles líquidos, y mezclas de
ellos en aceites. En condiciones normales de uso y almacenamiento,
estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el
crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida para permitir ser inyectada
fácilmente. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y
almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante
de los microorganismos como bacterias y hongos. El transportador
puede ser un solvente o un medio de dispersión conteniendo, por
ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilen glicol
y polietilen glicol líquido), mezclas adecuadas de ellos, y aceites
vegetales.
Las formulaciones tópicas adecuadas incluyen
dispositivos transdermales, aerosoles, cremas, bálsamos, lociones,
polvos volátiles y similares.
Estas formulaciones pueden ser preparadas por
métodos convencionales conteniendo el ingrediente activo. Para
ilustrar, una crema o bálsamo es preparado mezclando cantidades
suficientes de material hidrofílico y agua, conteniendo alrededor de
5-10% en peso del compuesto, en cantidades
suficientes para producir una crema o bálsamo con la consistencia
deseada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración por vía rectal en las cuales el transportador es un
sólido son preferentemente presentadas como supositorios de dosis
unitarias. Los transportadores adecuados incluyen manteca de cacao y
otros materiales comúnmente usados en la materia. Los supositorios
pueden ser elaborados por el mezclado de la combinación con el
transportador/es ablandado/s o derretido/s seguido de enfriado y
moldeado de su forma.
Debería ser entendido que además de los
ingredientes transportadores antes mencionados, las formulaciones
farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, si es
apropiado, uno o más ingredientes transportadores como diluyentes,
tampones, agentes saborizantes, ligantes, agentes tensioactivos,
espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo anti oxidantes) y
similares, y sustancias incluidas con la finalidad de brindar a la
formulación isotonía con la sangre del receptor en cuestión.
Las composiciones conteniendo
8a-azalidas pueden también ser preparadas en forma
concentrada como líquido o polvo. De acuerdo con la práctica
estándar de formulación veterinaria, los excipientes convencionales
solubles en agua, como lactosa o sucrosa, pueden ser incorporados en
el polvo para mejorar sus propiedades físicas. Por ello los polvos
particularmente adecuados de esta invención comprenden 50 a 100%
p/p, y de preferencia 60 a 80% p/p de la combinación y 0 a 50% p/p y
de preferencia 20 a 40% p/p de excipientes veterinarios
convencionales. Estos polvos pueden ser adicionados al alimento de
los animales, por ejemplo realizando una premezcla intermedia con
los mismos, o diluido en el agua que beben los animales.
Los concentrados líquidos de esta invención
contienen adecuadamente una combinación hidro soluble del compuesto
y puede opcionalmente incluir un solvente miscible en agua aceptable
en veterinaria, por ejemplo polietilen glicol, propilen glicol,
glicerol, formal glicerol o uno de tales solventes mezclado con
hasta 30% v/v de etanol. Los concentrados líquidos pueden ser
administrados con el agua de bebida de los animales.
La composición farmacéutica conteniendo
8a-azalida puede contener opcionalmente un segundo
ingrediente activo, un componente biológico como un antígeno, o un
suplemento dietario como minerales o vitaminas. Los ingredientes
activos pueden incluir inmunomoduladores como el interferón,
interleuquinas y otras quimioquinas, antiinflamatorios no
esteroidales como los derivados del ácido propiónico (por ejemplo
ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, benoxprofeno, carprofeno),
derivados del ácido acético (por ejemplo acemetacina, alclofenac,
clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac,
furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac,
tolmetina, zidometacina, y zomepirac), derivados del ácido fenámico
(por ejemplo ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido
mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), ácidos
bifenilcarboxílicos (por ejemplo diflufenisal, flufenisal), e
inhibidores de ciclooxigenasa-2
(COX-2), y agentes antiparasitarios como
avermectina, ivermectinas, milbemicinas, levamisol, bencimidazoles,
pirantel/morantel. Los componentes biológicos pueden ser vacunas
comúnmente usadas en la industria ganadera contra infecciones como
rinotraqueítis bovina, virus de la diarrea bovina, virus
respiratorio sincitial, parainfluenza, gastroenteritis transmisible,
síndrome reproductivo y respiratorio porcino, rotavirus y
coronavirus. Los suplementos dietarios pueden ser vitaminas,
hierro, selenio, y similares.
Los siguientes ejemplos son presentados para
ilustrar más completamente esta invención, y no deben ser
interpretados limitando el alcance de las reivindicaciones de
ninguna manera.
Se determinó la actividad antibacteriana de
8a-azalidas representativas contra un panel de
patógenos veterinarios por el método bien conocido en la materia de
la concentración inhibitoria mínima (CIM). Esto se hace preparando
una serie de tubos de cultivo, cada uno conteniendo un medio con una
concentración diferente de agente antimicrobiano, e inoculando todos
los tubos con el mismo organismo. Se toma nota de la concentración
más baja del agente que previene completamente la aparición de
turbidez, y ésta es la concentración llamada CIM.
El intervalo de actividad antibacteriana de
4''-deoxi-4''-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A,
4''-deoxi-4''-(R)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A,
4''-deoxi-4''-(S)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina
A, y
4''-deoxi-4''-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-alil-8a-homoeritromicina
A, contra organismos veterinarios claves es resumida a continuación
:
\newpage
| Organismo | Intervalo CIM (\mug/ml) |
| P. haemolytica | 0.125 - 0.5 |
| P. multocyda | 0.125 - 0.5 |
| H. somnus | 0.125 - 0.250 |
| A. pleuropneumoniae | 0.062 - 0.125 |
| E. coli | 0.5 - 2 |
| Salmonella spp. | 0.5 - 4 |
Claims (7)
1. El uso de una 8a-azalida en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
una infección respiratoria bacteriana bovina o porcina causada por
Pasteurella spp.-Actinobacillus spp.-Haemophilus somnus o
Mycoplasma spp.
2. El uso de una 8a-azalida en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
una infección bacteriana entérica bovina o porcina.
3. El uso según la reivindicación 2 en el que
dicha infección entérica es causada por E. coli, Treponema
hyodysenteriae o Salmonella spp.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que la 8a-azalida
tiene la fórmula I:
o una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, o un complejo metálico de la misma aceptable
framacéuticamente, y dicho complejo metálico es tomado del grupo
consistente en cobre, zinc, cobalto, níquel y cadmio; en la
que
R^{1} es hidrógeno;
hidroxi;
alcoxi C_{1-4};
formilo;
alquil C_{1-10} carbonilo,
alcoxi C_{1-10} carbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxi C_{1-10} carbonilo, alquil
C_{1-10} sulfonilo, o arilsulfonilo en el que
dicho grupo alquilo C_{1-10} es sustituido por
1-3 grupos halo (F, Cl, Br) hidroxi, amino,
acilamino C_{1-5} o alquilo
C_{1-4}; o
alquilo C_{1-10} sustituido o
insustituido, alquenilo C_{2-10} o alquinilo
C_{2-10} en los que dicha cadena alquilo, si tiene
más de 2 carbonos de longitud, pueden tener insertos dentro 1 a 2
de oxa, tia o aza de la fórmula -NR- donde
la R es hidrógeno o alquilo C_{1-3}, y donde
dichos sustituyentes son independientemente 1-3
de
(a) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido
por 1-3 halo (F, Cl, Br, I), alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, amino,
alquilamino C_{1-4}, di(alquil
C_{1-4}) amino o hidroxi,
\newpage
(b) heterociclilo sustituido o insustituido por
hidroxi, amino, alquilamino C_{1-4},
di(alquil C_{1-4}) amino, alquilcarboniloxi
C_{1-4} o alquil C_{1-4}
carbonilamino,
(c) halo (F, Cl, Br o I),
(d) hidroxi no-acilado o acilado
por un grupo R^{a}C(=O) o R^{b}S(O)_{2} en el
que R^{a} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo y R^{b} es alquilo
C_{1-6} o arilo,
(e) alcoxi C_{1-10},
(f) ariloxi o heteroariloxi insustituido o
sustituido por 1-3 grupos halo, hidroxi, amino o
alquilo C_{1-4},
(g) amino o C_{1-10}
alquilamino no-acilado o acilado por un grupo
R^{a}C(=O), R^{a}OC(=O) o R^{b}SO_{2}, donde R^{a} y
R^{b} son como se han definido arriba;
(h) di(alquil C_{1-10})
amino,
(i) arilamino, heteroarilamino, aralquilamino o
heteroarilalquilamino en el que dicho grupo arilo o heteroarilo es
insustituido o sustituido por 1-3 grupos halo,
hidroxi, amino o alquilo C_{1}-C_{4},
(j) mercapto,
(k) alquiltio C_{1-10},
alquilsulfinilo o aquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo o
arilsulfonilo en el que dicho grupo arilo es insustituido o
sustituido por 1-3 grupos halo, hidroxi, amino o
alquilo C_{1-4},
(l) formilo,
(m) alquil C_{1-10}
carbonilo,
(n) arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo,
aralquilcarbonilo o heteroarilalquilcarbonilo en el que dicho grupo
arilo o heteroarilo es insustituido o sustituido por
1-3 grupos halo, hidroxi, amino o alquilo
C_{1-4},
(o) carboxi,
(p) alcoxi C_{1-10}
carbonilo,
(q) ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo o heteroarilalcoxicarbonilo en el que dicho grupo
arilo o heteroarilo es insustituido o sustituido por
1-3 grupos halo, hidroxi, amino o alquilo
C_{1}-C_{4},
(r) carbamoilo o sulfamoilo en el que el átomo N
es insustituido o sustituido por 1-2 grupos alquilo
C_{1-6} o por una cadena alquileno
C_{4-6},
(s) ciano,
(t) isonitrilo,
(u) nitro,
(v) azido,
(w) iminometil insustituido o sustituido en
nitrógeno o carbono con alquilo C_{1-10},
(x) oxo o
(y) tiono;
R^{2} y R^{3} son independientemente entre
si,
hidrógeno,
alquilo C_{1-10},
arilo; o
R^{2} y R^{3} juntos son oxo o tiono;
R^{4} y R^{5} son independientemente entre
si, hidrógeno o alquilcarbonilo; o
R^{4} y R^{5} son juntos carbonilo; o
R^{4} y R^{1} juntos son alquileno
C_{1}-C_{3} insustituido o sustituido por un
grupo oxo;
R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno, o
uno de entre R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el
otro es
hidroxi,
un derivado aciloxi extraído del grupo
consistente en formiloxi, alquilcarboniloxi
C_{1-10}, arilcarboniloxi y aralquilcarboniloxi,
o
-NHR^{12} en el que R^{12} es hidrógeno,
arilsolfonilo o heteroarilsulfonido insustituido o sustituido por
1-3 grupos halo o alquilo C_{1-3},
alquilsulfonido o
-C(=O)-X-A-R^{13}
donde X es un enlace, O o NH, A es un enlace o alquileno
C_{1}-C_{3}, R^{13} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heterociclilo, o cicloalquilo C_{3}-C_{7},
cualquiera de los grupos R^{13} diferente de hidrógeno puede ser
sustituido por uno o más de halógeno, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, ciano, isonitrilo, nitro, amino,
mono- o di-
alquilamino(C_{1}-C_{3}), mercapto,
alquiltio C_{1}-C_{3}, alquil
C_{1}-C_{3} sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{3} sulfonilo, ariltio, arilsulfinilo,
sulfamoilo, arilsulfonilo, carboxi, carbamoilo, alquil
C_{1}-C_{3} carbonilo, o alcoxi
C_{1}-C_{3} carbonilo; o
R^{6} y R^{7} son juntos oxo, hidroxinino,
alcoxinino, aralcoxinino o aminoimino;
R^{8} es metilo,
aralcoxicarbonilo, o
arilsulfonilo;
R^{9} es hidrógeno,
formilo,
alquil C_{1-10} carbonilo,
alcoxi C_{1-10} carbonilo,
o
arilalcoxicarbonilo;
R^{10} es hidrógeno; o
R^{10} y R^{1} juntos son
C_{1}-C_{3} alquileno insustituido o sustituido
por un grupo oxo;
m y n son independientemente entre si, cero o
uno.
5. El uso según la reivindicación 4 en el que la
8a-azalida tiene la fórmula I en la que
n y m son cero;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10} o arilsulfonilo, en el que
dichos alquilo y alquenilo son opcionalmente sustituidos con halo,
hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-10} carbonilo, amino,
alquilamino C_{1-10}, di(alquilamino
C_{1-10}), arilo o aralcoxicarbonilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9} y
R^{10} son cada uno, hidrógeno;
uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro
es seleccionado de hidroxilo, alquilcarboniloxi
C_{1-10}, aralquilcarboniloxi, amino, amino
sustituido por alquil C_{1-10} carbonilo,
arilcarbonilo, arilo alquil C_{1-10} carbonilo,
alcoxi C_{1-10} carbonilo, arilo alcoxi
C_{1-10} carbonilo, heteroarilcarbonilo,
heteroarilalquilcarbonilo o arilsulfonido;
R^{8} es metilo.
6. El uso según la reivindicación 4 en el que la
8a-azalida tiene la fórmula I en la que
n y m son cero;
R^{1} es metilo, etilo, propilo, alilo,
propargilo, 2-cianoetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-metoxicarboniletilo,
2-benciloxicarboniletilo, cianometilo,
2-aminoetilo, 2-(dimetilamino) etilo,
2-fluoroetilo, 2-fluoroalilo,
bencilo u oxiraniletilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9} y
R^{10} son hidrógeno;
uno de entre R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el
otro es hidroxi o amino;
R^{8} es metilo.
7. El uso según la reivindicación 6 en el que
R^{1} es metilo, etilo, propilo, alilo,
2-metoxicarboniletilo o
2-(dimetilamino)etilo.
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