CZ289868B6 - Farmaceutický prostředek s obsahem 8a-azalidu - Google Patents
Farmaceutický prostředek s obsahem 8a-azalidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289868B6 CZ289868B6 CZ2000896A CZ2000896A CZ289868B6 CZ 289868 B6 CZ289868 B6 CZ 289868B6 CZ 2000896 A CZ2000896 A CZ 2000896A CZ 2000896 A CZ2000896 A CZ 2000896A CZ 289868 B6 CZ289868 B6 CZ 289868B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deoxo
- aza
- homoerythromycin
- methyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Pou it 8a-azalidu obecn ho vzorce I pro v²robu farmaceutick ho prost°edku pro l en a prevenci bakteri ln ch respira n ch a st°evn ch infekc u hospod °sk²ch zv °at, hlavn hov z ho dobytka a vep° .\
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález poskytuje použití 8a-azalidu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci bakteriálních respiračních nebo střevních infekcí u hospodářských zvířat.
Dosavadní stav techniky
Nemocnost a úmrtnost spojená s bakteriálními respiračními a střevními infekcemi u domácích zvířat je hlavní ekonomickou ztrátou při průmyslovém chovu zvířat. U dobytka, zvláště u mladších zvířat, může stres spojený s odstavením, dopravou, dehydratací, změnou výživy nebo nedostatečnou výživou způsobit vysokou vnímavost vůči bakteriálním respiračním infekcím, zvláště pokud jsou zvířata ustájena ve špatně větraných prostorách. Hlavními bakteriálními patogeny způsobujícími respirační infekce hovězího dobytka jsou Pasteurella haemolytica, P. multocida, Hoemophilu somnus a Mycoplasma spp. U vepřů způsobují respirační infekce Pasteurella multocida nebo Actinobacillus pleuropneumonie a Mycoplasma spp. u některých stád podstatné ztráty. Nejběžnějším organismem způsobujícím střevní onemocnění u hovězího a vepřového dobytka jsou Escherichia coli, Treponema hyodysenterie a Salmonella spp.
V současnosti používané léčebné antimikrobiální výrobky proti respiračním a střevním infekcím u hospodářských zvířat zahrnují širokou skupinu starších výrobků účinných proti širokému spektru mikroorganismů vyvolávajících infekce, přičemž nej významnější v této skupině jsou tetracykliny; a skupinu nedávno zavedených produktů určených především pro léčení respiračních onemocnění hovězího dobytka, jako jsou chinolony (danofloxacin, enrofloxacin), cefalosporiny (cefchinom, ceftiofur), makrolidy (tilmicosin) a florfenicol. Na starší antimikrobiální prostředky již došlo k vytvoření rezistence. Ačkoliv rezistence na novější prostředky nezpůsobuje dosud problémy, je známo, že nepřiměřené používání podporuje v průběhu času vytváření rezistence, avšak zvyšování počtu skupin léčiv a tím i mechanismů působení může snižovat pravděpodobnost vyvinutí rezistence na jakoukoliv jednotlivou sloučeninu. Proto je trvalá potřeba objevovat antimikrobiální sloučeniny vhodné pro použití ve veterinárním lékařství; tyto sloučeniny budou s výhodou patřit do různých chemických skupin antimikrobiálních prostředků běžně používaných ve veterinárním nebo humánním lékařství. Mezi další požadované vlastnosti nových antimikrobiálních výrobků pro veterinární použití patří vysoký účinek proti cílovým organismům, vysoká koncentrace v cílové tkáni a dlouhý poločas ve tkáni a plazmě.
8a-azalidy jsou antibiotika charakterizovaná 15členným laktonovým kruhem obsahujícím v kruhu atom dusíku. Skupina 8a-azalidů se popisuje v evropské patentové přihlášce EP 508 699, kde se uvádí, že tyto látky mají antibakteriální spektrum podobné erythromycinu, a že působí in vitro proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím, včetně E. coli a H. influenzae. EP 508 699 však nepopisuje použití 8a-azalidů pro léčení a prevenci bakteriálních respiračních nebo střevních infekcí u hospodářských zvířat. Navíc se nikde neuvádí, že 8a-azalidy mají antibakteriální účinnost proti běžným organismům způsobujícím bakteriální respirační a střevní infekce u hovězího dobytka a vepřů.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje použití 8a-azalidu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci bakteriálních respiračních nebo střevních infekcí u hospodářských zvířat. Léčení nebo prevence se mohou provádět podáváním terapeuticky nebo preventivně účinného množství 8a-azalidu hospodářskému zvířeti v případě takového léčení nebo prevence.
-1 CZ 289868 B6
8a-Azalid má obecný vzorec I:
(I) nebo může být ve formě farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelných kovových komplexů této sloučeniny, kde uvedený kovový komplex je zvolen ze skupiny komplexů mědi, zinku, kobaltu, niklu a kadmia;
kde n amjsou nula;
R1 je atom vodíku, Ci_io alkyl, C2_io alkenyl, C2_io alkinyl nebo C6-8 arylsulfonyl, kde uvedené skupiny alkyl a alkenyl jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy halogenu ze skupiny fluor, chlor, brom a jod, 1 až 3 skupinami hydroxy, kyano, Ci_io alkoxykarbonyl, amino, Ci_io alkylamino, diCi_i0 alkyl-amino, C^s aryl nebo CQg aryl C]_i0 alkoxykarbonyl;
R2, R3, R4, R5, R9 a R10 jsou všechny atom vodíku;
jedna ze skupin R6 a R7 je atom vodíku a druhá je zvolena ze skupiny hydroxy, C2_io alkylkarbonyloxy, Cí-s aryl Ci_io alkyl-karbonyloxy, amino, amino substituované skupinou C]_io alkylkarbonylovou, C6..8 arylkarbonylovou, C6 8 aryl Ci_io alkylkarbonylovou, Ci_io alkoxykarbonylovou, Có_8 aryl Ci_i0 alkoxykarbonylovou, heteroarylkarbonylovou a heteroarylalkylkarbonylovou, kde heteroarylový kruh má 5 až 6 atomů a obsahuje 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, O a S, nebo C6 8 arylsulfonovou,
R8 je methyl.
Ještě výhodnější jsou 8a-azalidy vzorce I, kde n a m jsou nula;
R1 je methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, 2-kyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2-benzyloxykarbonylethyl, kyanomethyl, 2-aminoethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-fluorethyl, 2-fluorallyl, benzyl nebo oxiranylmethyl;
R2, R3, R4, R9 a R10 jsou atomy vodíku;
jedna ze skupin R6 nebo R7 je atom vodíku a druhá je skupina hydroxy nebo amino;
R8 je methyl.
Nejvýhodnější skupiny R1 jsou methyl, ethyl, propyl, allyl, 2-methoxykarbonylethyl nebo 2-(dimethylamino)ethyl.
V dalším výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález použití 8a-azalidu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci bakteriálních respiračních infekcí hovězího nebo vepřového dobytka, kde organismus způsobující onemocnění pochází ze skupiny Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus a Mycoplasma spp., přičemž léčení nebo prevence se mohou provádět podáváním terapeuticky nebo preventivně účinného množství 8a-azalidu hovězímu nebo vepřovému dobytku v případě takového léčení nebo prevence. Výhodněji má 8a-azalid vzorec I; a zvláště výhodné jsou 8a—azalidy vzorce I, kde R1 je methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, 2-kyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2-benzyloxykarbonylethyl, kyanomethyl, 2-aminoethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-fluorethyl, 2-fluorallyl, benzyl nebo oxiranylmethyl; R2, R3, R4, R5, R9 a R10 jsou atomy vodíku;
jedna ze skupin R6 nebo R7 je atom vodíku a druhá je skupina hydroxy nebo amino;
R8 je methyl.
Nejvýhodnější skupiny R1 jsou methyl, ethyl, propyl, allyl, 2-methoxykarbonylethyl nebo 2-(dimethy lamino)ethy 1.
Jak se zde užívá, termín „8a-azalid“ znamená sloučeninu, která má následující strukturu jádra, a ve které hvězdičky označují místa substituce.
-3CZ 289868 B6
8a-azalidy jsou zde nazývány deriváty erythromycinu A, totiž deriváty 9-deoxo-8a-aza-8ahomoerythromycinu A.
Termín „terapeuticky nebo preventivně účinné množství“ znamená množství 8a-azalidu, které poskytne takovou míru antibakteriální účinnosti v cílovém místě infekce, která postačuje pro inhibici bakterií takovým způsobem, který umožní zvířeti zdolat infekci nebo být před ní chráněno.
„Léčení nebo prevence“ znamená použití 8a-azalidu po nebo před projevem známek a příznaků ukazujících na bakteriální infekci které umožní zvířeti zdolat infekci nebo být před ní chráněno.
„Bakteriální respirační nebo střevní infekce“ jsou infekce respiračního nebo zažívacího traktu, u kteiých je vyvolávající organismus nebo pravděpodobný vyvolávající organismus citlivý na 8a-azalid. Mezi tyto organismy patří bez omezení: Pasteurella species (např. P. haemolytica, P. multocida), Haemophilus somnus, Actinobacillus pleuropneumonie, Mycoplasma spp., E. coli, Treponema hyodysenteriae a Salmonella spp. (např. S. typhimurium, S. dublin). Termíny používané při definici proměnných skupiny vzorce I (např. alkyl, aryl, heterocyklyl, substituovaný atd.) mají stejné významy, jak je uvedeno v P 508 699.
Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ označuje soli vyrobené z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin, včetně anorganických kyselin a organických kyselin. Mezi tyto kyseliny patří kyselina octová, benzensulfonová, benzoová, kafrsulfonová, citrónová, ethansulfonová, fumarová, glukonová, glutamová, bromovodíková chlorovodíková, isethionová mléčná, maleinová, jablečná, mandlová methansulfonová, slizová, dusičná, pamová, pantothenová, fosforečná, jantarová, sírová, vinná, p-toluensulfonová apod. Zvláště výhodné jsou kyseliny citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, fosforečná, sírová a vinná.
8a-azalidy jsou buď známé sloučeniny jako jsou látky popisované v evropské přihlášce EP 508 699, nebo mohou být vyrobeny použitím známých způsobů ze snadno dostupných výchozích látek.
Příklady 8a-azalidů jsou následující sloučeniny:
9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza~8a-ethyl~8a-homoerythromycin A; 8a-(3-fenylpropyl)-8a-aza-9-deoxo-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-allyl-8a-homoeiythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(prop-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(prop-l-yloxy)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2-oxoeth-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2-hydroxyeth-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((2,3-epoxy)prop-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(l l-azetidinyl)-2-eth-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(( l-pyrrolidinyl)-2-eth-l-yl)-8a-homoerthromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((N-piperidinyl)-2-eth-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((4-morfolinyl)-2-eth-l-yl)-8a-homoerthromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((2-fluoreth-l-yl)-2-aminoeth-l-yl)-8a-homoerthromycin A; 8a-(2-chlorallyl)-8a-aza-9-deoxo-8a-homoerythromycin A; 8a-(2-fluorallyl)-8a-aza-9-deoxo-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((2-kyano)eth-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((3-amino)prop-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(((N,N-dimethyl)-3-amino)prop-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((2-kyanoethyl)-3-aminoprop-l-yl}-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((3,4-dihydroxybenzyl)-3-aminoprop-l-yl)-8a-homoerythromycin A;
-4CZ 289868 B6
9-deoxo-8a-aza-8a-(3-acetoxyprop-l-yl)-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(3-hydroxyprop-l -yl)-8a-homoerythromycin A; (3-methoxy-3-oxopropyl)-8a-homoerythromycin A;
8a-(3-oktyloxy-3-oxopropyl)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A; 8a-(3-(2-methoxyethoxy)-3-oxopropyl)-9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
8a-(3-isopropoxy-3-oxopropyl)- 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
8a-(3-benzyloxy-3-oxopropyl)- 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A; 8a-(2-karboxyethyl)- 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-kyanomethyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(2-aminoethyl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2-dimethylaminoethyl)-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(N-L-leucyl-2-aminoethyl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-karboxymethyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-methoxykarbonylmethyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-3 '-N-demethyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-3 '-N-demethyl-3 '-N-fenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2-fluoreth-l-yl)-3'-N-demethyl-3'-N-fenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(2-fluoroeth-l-yl)-3'-N-demethyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2-fluoreth-l-yl)-8a-homerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(3-fluorprop-l-yl)-3 '-N-demethyl-3 '-N-fenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(3-fluorprop-1 -yl)-3 '-N-demethyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(3-fluorprop-l-yl)-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-((4,4,4-trifluor)-but-1 -y l)-3 '-N-demethyl-3 '-N-feny lsulfonyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-((4,4,4-trifluor)but-l-yl)-3'-N-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-((4,4,4-trifluor)but-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(benzyl)-3 '-N-demethyl-3 '-N-fenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(benzyl)-3 '-N-demethyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(benzyl)-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(4-methoxybenzyl)-3'-N-demethyl-3'-N-fenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(4-methoxybenzyl)-3'-N-demethyl-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(4-methoxybenzyl)-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(2-(2-ethoxyethoxy)eth-l —y 1 )3 '-N-demethyl-3 '-N-fenylsulfonyl-8ahomoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(2-(2-ethoxyethoxy)eth-l-yl)-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoreth-l-yl)-3 '-N-demethyl-3 '-N-fenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoreth-1 —y 1)—3 '-N-demethy l-8a-homoerythromycin A; 9-deoxo-8a-aza-8a-(2,2-difluoreth-l-yl)-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-hydroxy-8a-homoerythromycin A a 9-deoxo-8a-aza-8a-(prop-l-yl)-8a(prop-l-yl)-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-acetyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-glycyl-8a-homoerythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-(Leu-Gly)-8a-homoeiythromycin A;
9-deoxo-8a-aza-8a-fenylsulfonyl-8a-homoerythromycin A;
'-O-acetyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
(1 l-O,12-O-oxomethylen)-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
4-0-fenylacetyl-8a-aza-8a-methyl-9-deoxo-8a-homoerythromycin A 8a-aza;
4' '-0-(4-methoxyfenyl)-acetyl-8a-aza-8a-methyl-9-deoxo-8a-homoerythromycin A;
'-O-acetyl-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4' '-epi-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxy-4' '-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
-5CZ 289868 B6
4''-deoxy-4''-(S)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A; 4''-deoxy-4-(R)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A; 4''-deoxo-4''-(S)-acetylamino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxo-4' '-(R)-acetylamino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A; 4' '-(4-methoxyfenylacetyl)amino-4' '-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxy-4' '-(L-alanyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4”-deoxy-4''-(L-valyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A; 4' '-deoxy-4' '-(L-leucy 1) amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methy l-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxy-4' '-(L-fenylalanyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A; 4' '-deoxy-4' '-(0-terc-butyl-L-tyrosyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxy-4' '-(L-propyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxy-4' '-(L-aspartyl-b-benzyl ester)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methy l-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxy-4' '-(L-aspartyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methy l-8a-homoerythromycin A; 4-deoxy-4''-(L-pyroglutamyl)ainino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxy-4' '-(L-glutamyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A;
2' '-O-acetyl)amino-9-deoxo-8a-aza-8a-aHyl-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxy-4-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-allyl-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxy-4-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-propyl-8a-homoerythromycin A;
2' '-0-acetyl-9-deoxo-8a-aza-8a-methoxykarbonethyl-8a-homoerythromycin A;
4' '-deoxy-4' '-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-(3-methoxy-3-oxopropyl)-8a-homoerythromyc in A;
'-O-acetyl-8a-aza-8a-homoerythromycin; a
4' '-deoxy-4' '-amino-8a-aza-8a-homoerythromycin A.
8a-azalidy mohou být hostiteli podávány při potřebě léčení nebo prevence bakteriálního respiračního nebo střevního onemocnění podobným způsobem jako se používá v případě jiných antibakteriálních látek; 8a-azalidy mohou být například podávány parenterálně, orálně, místně nebo rektálně. Podávaná dávka se bude lišit podle konkrétní použité sloučeniny, mikroorganismů, které se účastní infekce, konkrétního hostitele, vážnosti onemocnění, fyzikálního stavu hostitele a zvolené cesty podávání; příslušnou dávku bude moci odborník v oboru snadno určit. Pro léčení bakteriálních onemocnění se může orální dávka pohybovat od 1 mg/kg až do 1000 mg/kg; a parenterální dávka se může pohybovat od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg. Pro preventivní použití u zvířat bude orální dávka od 1 mg/kg do 1000 mg(kg; a parenterální dávka se může pohybovat od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg. 8a-azalidy podle předkládaného vynálezu se s výhodou podávají parenterálně v rozmezí dávek od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg.
8a-azalidy se s výhodou používají ve farmaceutickém prostředku, který obsahuje aktivní složku a inertní farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jako účinnou látku 8a-azalid a mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě další terapeutické složky. Mezi prostředky léčiva vhodná pro orální, rektální, místní a parenterální (včetně subkutánního, intramuskulámího a intravenózního) podávání, ačkoliv nejvhodnější cesta v každém jednotlivém případě bude záviset na konkrétním hostiteli a povaze a vážnosti onemocnění, proti kterému se účinná složka podává. Farmaceutické prostředky mohou být vhodně přítomny v jednotkové dávkovači formě a mohou být připravovány jakýmkoliv ze známých způsobů v oboru farmacie.
Při praktickém použití může být 8a-azalid kombinován jako aktivní složka v dokonalé směsi s farmaceutickým nosičem běžnými způsoby pro výrobu farmaceutických směsí. Nosič může být v celé řadě forem v závislosti na formě požadovaného preparátu pro podávání, například orální nebo parenterální (včetně intravenózního, intramuskulámího a subkutánního) podávání; obecně je výhodné parenterální podávání. Při výrobě prostředků pro orální dávkovači formy je možno použít jakéhokoliv farmaceutického nosiče. V případě orálních kapalných prostředků jako jsou
-6CZ 289868 B6 suspenze, elixíry a roztoky mohou být použity například voda, glykoly, oleje, alkoholy, ochucující látky, ochranné látky, barviva apod.; nebo v případě orálních pevných prostředků jako jsou prášky, kapsle a tablety mohou být použity nosiče jako škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, řediva, granulační prostředky, kluzné látky, pojivá, rozvolňovadla apod. Pro snadnost používání jsou tablety a kapsle nej výhodnější formou pro orální dávkování, přičemž v tomto případě se budou používat pevné farmaceutické nosiče. V případě potřeby mohou být tablety potahovány standardními způsoby s použitím nebo bez použití vody. Navíc k výše uvedeným běžným dávkovacím formám mohou být také podávány 8a-azalidy prostředky s řízeným uvolňováním a/nebo pomocí zařízení pro dodávání.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou kapsle, tobolky nebo tablety, vždy s obsahem předem určeného množství aktivní složky ve formě prášku nebo granulí nebo ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině, nevodné kapalině nebo emulzi typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Tyto prostředky mohou být vyrobeny jakýmkoli ze způsobů známých ve farmacii, ale všechny metody zahrnují krok přivedení do styku účinné složky s nosičem, který obsahuje jednu nebo více nezbytných složek. Obecně se prostředky vyrábějí stejnoměrným a důkladným mícháním účinné složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozptýlenými pevnými nosiči nebo oběma typy nosičů a potom v případě potřeby tvarováním produktu do požadované dávkovači formy. Například tableta může být připravena lisováním nebo lisováním za vlhka, popřípadě spolu s jednou nebo více dalšími složkami.
Lisované tablety mohou být vyráběny lisováním ve vhodném stroji, přičemž účinná složka je ve volně sypké formě jako je prášek nebo granule, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředivem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Tablety lisované za vlhka mohou být vyráběny lisováním ve vhodném stroji, přičemž směs práškové sloučeniny je navlhčena inertním kapalným ředivem. Je vhodné, aby každá tableta obsahovala od přibližně 1 mg do přibližně 500 mg účinné složky a každá tobolka nebo kapsle od přibližně 1 do přibližně 500 mg účinné složky.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro parenterální podávání mohou být vyráběny jako roztoky nebo suspenze těchto účinných látek ve vodě, vhodně ve směsi s povrchově aktivní látkou, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze mohou být také vyrobeny v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za obvyklých podmínek pro skladování a použití obsahují tyto prostředky ochrannou látku, aby se zabránilo růstu mikroorganismů.
Mezi farmaceutické prostředky vhodné pro injekční použití patří sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí před použitím. Ve všech případech musí být tato forma sterilní a musí být kapalná do té míry, aby ji bylo možno podávat stříkačkou. Za podmínek výroby a skladování musí být také stabilní a musí být chráněna proti kontaminujícímu působení mikroorganismů jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispergační prostředek obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Mezi vhodné prostředky pro místní použití patří transdermální zařízení, aerosoly, krémy, masti, lotiony, prášky určené k poprašování apod. Tyto prostředky je možno vyrábět běžnými způsoby s obsahem aktivní složky. Pro ilustraci, krém nebo mast se připravuje mícháním dostatečných množství hydrofilního materiálu a vody s obsahem od přibližně 5 až do 10% hmotnostních sloučeniny, v dostatečných množstvích pro získání krému nebo masti s požadovanou konzistencí.
Farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podávání, u kterých je nosičem pevná látka, mohou být nej výhodněji ve formě čípků s obsahem jednotkové dávky. Mezi nosiče patří kakaové máslo a další látky běžně používané v oboru a čípky mohou být pohodlně vytvořeny smícháním
-7CZ 289868 B6 kombinace se změkčeným nebo roztaveným nosičem nebo nosiči a s následným chlazením a tvarováním výrobků.
Je třeba rozumět, že navíc kvýše uvedeným nosným složkám mohou obsahovat popisované farmaceutické prostředky v případě potřeby jednu nebo více dalších nosných složek jako jsou řediva, pufry, ochucovací látky, pojivá, povrchově aktivní látky, zahušťovadla, kluzné látky, ochranné látky (včetně antioxidantů) apod. a látky přidané pro účely dosažení izotonicity prostředku s krví zamýšleného příjemce.
Prostředky obsahující 8a-azalid mohou být také vyrobeny ve formě prášku nebo kapalného koncentrátu. Podle standardní veterinární formulační praxe mohou být v prášcích přítomny další běžné ve vodě rozpustné pomocné látky, jako je laktóza nebo sacharóza, pro zlepšení fyzikálních vlastností těchto prášků. Zvláště vhodné prášky podle předkládaného vynálezu tedy obsahují 50 až 100% hmotnostních a s výhodou 60 až 80% hmotnostních kombinace a 0 až 50% hmotnostních a s výhodou 20 až 40 % hmotnostních běžných veterinárních pomocných látek. Tyto prášky mohou být buď přidávány do krmiv pro zvířata, například pomocí předchozího smíchání, nebo zředěné ve vodě pro napájení zvířat.
Kapalné koncentráty podle předkládaného vynálezu obsahují vhodně kombinaci ve vodě rozpustné sloučeniny a mohou popřípadě obsahovat veterinárně přijatelné, s vodou mísitelné rozpouštědlo, například polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol, glycerolformal nebo některé z těchto rozpouštědel ve směsi s až 30 % obj. ethanolu. Kapalné koncentráty mohou být přidávány do vody pro napájení zvířat.
Farmaceutický prostředek obsahující 8a-azalid může popřípadě obsahovat druhou účinnou složku, biologickou složku jako je antigen, nebo doplněk výživy jako jsou minerály nebo vitaminy. Mezi účinné složky mohou patřit imunomodulátory jako interferon, interleukiny a jiné chemokiny, nesteroidní protizánětlivé látky jako jsou deriváty kyseliny propionové (např. ibuprofen, ketoprofen, naproxen, benoxprofen, carprofen), deriváty kyseliny octové (např. acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, kyselina fenclozová, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin, a zomepirac), deriváty kyseliny fenamové (např. kyselina flufenamová, kyselina meclofenamová, kyselina mefenaová, kyselina niflumová a kyselina tolfenamová), bifenylkarboxylové kyseliny (např. diflufenisal, flufenisal) a inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2), a antiparazitické látky jako avermectin, ivermectiny, milbemyciny, levamisol, benzimidazoly, pyrantel/morantel. Biologické látky mohou být vakcinaci běžně používané při chovu hospodářských zvířat účinné proti bovinní rhinotracheitidě, bovinnímu virovému průjmu, respiračnímu syncythiálnímu viru, parainfluenze, přenosné gastroenteritidě, reprodukčnímu a respiračnímu syndromu vepřů, rotaviru a koronaviru. Jako doplňky výživy mohou být použity vitaminy, železo, selen apod.
Následující příklady jsou uvedeny pro úplnější ilustraci předkládaného vynálezu a neměly by být považovány za jakýmkoli způsobem omezují rozsah nároků.
Příklady provedení vynálezu
Účinnost 8a-azalidů in vitro
Antibakteriální účinnost zástupců 8a-azalidů proti vybrané skupině veterinárních patogenů byla určována v oboru dobře známou metodou minimální inhibiční koncentrace (MIC). Postupuje se tak, že se připraví řada kultivačních zkumavek, kde každá obsahuje médium s různou koncentrací antimikrobiálního prostředku, a všechny zkumavky se zaočkují stejným organismem. Nejnižší koncentrace prostředku, která úplně zabrání vzniku zákalu, se zaznamená a tato koncentrace se nazývá MIC.
-8CZ 289868 B6
Rozmezí antibakteriální účinnosti 4”-deoxy-4''-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycinu A, 4' '-deoxy-4' '(R)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycinu A, 4-deoxy—4(S)-amino-9-deoxo-8a-methyl-8a-homoerythromycinu A a 4''-deoxy-4“amino-9-deoxo-8a-aza-8a-allyl-8a-homoerythromycinu A proti hlavním veterinárním patogenním mikroorganismům je shrnuto dále:
Organismus
P. haemolytica
P. multocida
H. somnus
A. pleuropneumonie
E. coli
Salmonella spp.
Rozmezí MIC (ug/ml)
0,125 až 0,5
0,125 až 0,5
0,125 až 0,250
0,062 až 0,125
0,5 až 2
0,5 až 4
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Použití 8a-azalidu obecného vzorce I, kde n a m jsou nula;
R1 je atom vodíku, C]_io alkyl, C2-io alkenyl, C2_]0 alkinyl nebo C^8 arylsulfonyl, kde uvedené skupiny alkyl a alkenyl jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy halogenu ze skupiny fluor, chlor, brom a jod, 1 až 3 skupinami hydroxy, kyano, Ci_io alkoxykarbonyl, amino, C]_io alkylamino, diCi_]0 alkyl-amino, Οβ-β aryl nebo C^8 aryl Ci_io alkoxykarbonyl;
R2, R3, R4, R5, R9 a R10 jsou všechny atom vodíku;
-9CZ 289868 B6 jedna ze skupin R6 a R7 je atom vodíku a druhá je zvolena ze skupiny hydroxy, Ci_io alkylkarbonyíoxy, Cď-s aryl C]_i0 alkyl-karbonyloxy, amino, amino substituované skupinou Cmo alkylkarbonylovou, C^g arylkarbonylovou, C^8 aryl Ci_]0 alkylkarbonylovou, Cho alkoxykarbonylovou, C^g aryl Cmo alkoxykarbonylovou, heteroarylkarbonylovou aheteroarylalkylkarbonylovou, kde heteroarylový kruh má 5 až 6 atomů a obsahuje 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, O a S, nebo C^g arylsulfonovou,
R8 je methyl.
pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci bakteriálních respiračních nebo střevních infekcí u hospodářských zvířat.
2. Použití 8a-azalidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde n a m jsou nula;
R1 je methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, 2-kyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2-benzyloxykarbonylethyl, kyanomethyl, 2-aminoethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-fluorethyl, 2-fluorallyl, benzyl nebo oxiranylmethyl;
R2, R3, R4, R9 a R10 jsou atomy vodíku;
jedna ze skupin R6 nebo R7 je atom vodíku a druhá je skupina hydroxy nebo amino;
R8 je methyl.
pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci bakteriálních respiračních nebo střevních infekcí u hospodářských zvířat.
3. Použití 8a-azalidu obecného vzorce I podle nároku 2, kde R1 je methyl, ethyl, propyl, allyl, 2-methoxykarbonylethyl nebo 2-(dimethylamino)ethyI, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci bakteriálních respiračních nebo střevních infekcí u hospodářských zvířat.
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde bakteriální infekcí je respirační infekce hovězího dobytka nebo vepřů.
5. Použití podle nároku 4, kde respirační infekce je způsobena mikroorganismem Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus nebo Mycoplasma spp.
6. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde bakteriální infekce je střevní infekce hovězího dobytka nebo vepřů.
7. Použit podle nároku 6, kde střevní infekce je způsobena mikroorganismem Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus nebo Mycoplasma spp.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5832997P | 1997-09-10 | 1997-09-10 | |
| GBGB9806029.6A GB9806029D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | 8a-Azalides as veterinary antimicrobial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000896A3 CZ2000896A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ289868B6 true CZ289868B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=10828979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000896A CZ289868B6 (cs) | 1997-09-10 | 1998-09-04 | Farmaceutický prostředek s obsahem 8a-azalidu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1510214B1 (cs) |
| CN (1) | CN1152681C (cs) |
| AT (2) | ATE535248T1 (cs) |
| AU (1) | AU730172B2 (cs) |
| BR (1) | BR9812066A (cs) |
| CA (1) | CA2301872C (cs) |
| CZ (1) | CZ289868B6 (cs) |
| DE (1) | DE69827814T2 (cs) |
| DK (2) | DK1510214T3 (cs) |
| EA (1) | EA001530B1 (cs) |
| ES (2) | ES2376432T3 (cs) |
| GB (1) | GB9806029D0 (cs) |
| HU (1) | HU228758B1 (cs) |
| IL (1) | IL134762A (cs) |
| ME (1) | ME00858B (cs) |
| NZ (1) | NZ503145A (cs) |
| PL (1) | PL192915B1 (cs) |
| PT (2) | PT1011664E (cs) |
| RS (1) | RS49837B (cs) |
| SI (2) | SI1510214T1 (cs) |
| SK (1) | SK284791B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999012542A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2788524B1 (fr) * | 1999-01-18 | 2002-04-26 | Merial Sas | Procede utile pour transformer la fonction 4"(s)-oh du motif cladinose d'un aza macrolide en 4"(r)-nh2 |
| US6353096B1 (en) | 1999-04-01 | 2002-03-05 | Merial | Process of use in converting the 4″(S)-OH functional group of the cladinose unit of an azamacrolide to 4″(R)-NH2 |
| GB0025688D0 (en) * | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
| US20060141054A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-06-29 | Thomas Piccariello | Metal coordinated compositions |
| US8779175B2 (en) | 2004-10-25 | 2014-07-15 | Synthonics, Inc. | Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients |
| US7799937B2 (en) | 2004-10-25 | 2010-09-21 | Synthonics, Inc. | Metal coordinated compositions |
| US20080312167A1 (en) * | 2005-05-10 | 2008-12-18 | Sulejman Alihodzic | 4'' Amino Linked Macrolides Useful for the Treatment of Microbial Infections |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5281518A (en) * | 1986-05-01 | 1994-01-25 | Washington Research Foundation | Detection of a unique chlamydia strain associated with acute respiratory disease |
| GB8726384D0 (en) * | 1987-11-11 | 1987-12-16 | Coopers Animal Health | Veterinary treatment |
| US4956294A (en) * | 1988-03-07 | 1990-09-11 | Merck & Co., Inc. | Culture of Streptoverticillium synroense for producing an antibacterial |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| US5202434A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | 8a-aza-8a-homoerythromycin lactams |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
-
1998
- 1998-03-20 GB GBGB9806029.6A patent/GB9806029D0/en not_active Ceased
- 1998-09-04 SK SK322-2000A patent/SK284791B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 ME MEP-2000-147A patent/ME00858B/me unknown
- 1998-09-04 NZ NZ503145A patent/NZ503145A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 DE DE69827814T patent/DE69827814T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 CZ CZ2000896A patent/CZ289868B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 PT PT98949319T patent/PT1011664E/pt unknown
- 1998-09-04 CN CNB988109638A patent/CN1152681C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 AT AT04078178T patent/ATE535248T1/de active
- 1998-09-04 CA CA002301872A patent/CA2301872C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 ES ES04078178T patent/ES2376432T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 PL PL339140A patent/PL192915B1/pl unknown
- 1998-09-04 RS YUP-147/00A patent/RS49837B/sr unknown
- 1998-09-04 SI SI9830934T patent/SI1510214T1/sl unknown
- 1998-09-04 AT AT98949319T patent/ATE283055T1/de active
- 1998-09-04 HU HU0003845A patent/HU228758B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-09-04 BR BR9812066-2A patent/BR9812066A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-04 PT PT04078178T patent/PT1510214E/pt unknown
- 1998-09-04 WO PCT/US1998/018573 patent/WO1999012542A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-04 EP EP04078178A patent/EP1510214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 SI SI9830720T patent/SI1011664T1/xx unknown
- 1998-09-04 AU AU95664/98A patent/AU730172B2/en not_active Expired
- 1998-09-04 DK DK04078178.3T patent/DK1510214T3/da active
- 1998-09-04 IL IL13476298A patent/IL134762A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 EA EA200000305A patent/EA001530B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 ES ES98949319T patent/ES2232964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 DK DK98949319T patent/DK1011664T3/da active
- 1998-09-04 EP EP98949319A patent/EP1011664B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6054434A (en) | 8a-azalides as veterinary antimicrobal agents | |
| US6339063B1 (en) | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
| JP2011105765A (ja) | 表面殺寄生生物処方物および処置方法 | |
| UA82359C2 (uk) | Композиція (варіанти) і спосіб лікування мікробних і паразитних інфекцій у великої рогатої худоби і інших тварин | |
| EP1011689B1 (en) | USE OF 9a-AZALIDES AS VETERINARY ANTIMICROBIAL AGENTS | |
| CZ289868B6 (cs) | Farmaceutický prostředek s obsahem 8a-azalidu | |
| US20130203858A1 (en) | Fast-Dissolving Solid Pharmaceutical Form for Treating Bacterial Infections | |
| RU2454230C2 (ru) | Лечение и профилактика заболеваний и инфекций свиней и домашней птицы | |
| Khalil et al. | Ceftiofur pharmacokinetics in Nile tilapia Oreochromis niloticus after intracardiac and intramuscular administrations | |
| KR20010050201A (ko) | 콕시디아증의 치료 또는 예방 방법 | |
| KR100426510B1 (ko) | 수의용 항미생물제로서의 8ａ-아잘리드 | |
| EP1779853A2 (en) | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
| MXPA00002432A (en) | 8a-AZALIDES AS VETERINARY ANTIMICROBIAL AGENTS | |
| PT1011689E (pt) | Utilização de 9a - azalidos como agentes antimicrobianos | |
| US4170645A (en) | Antibacterial agent BM123γ, salts and alkyl derivatives thereof for the control of shipping fever in cattle | |
| GYRD-HANSEN | Bioavailability of spiramycin and lincomycin after oral administration to fed and fasted pigs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180904 |