DE69826460T2

DE69826460T2 - Verwendung von niedermolekularen heparinen zur vorbeugung und behandlung von einem trauma des zentralnervensystems

Info

Publication number: DE69826460T2
Application number: DE69826460T
Authority: DE
Inventors: Jean-Marie Stutzmann; Andre Uzan; Florence Wahl
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1998-05-25
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2018-05-26
Also published as: ES2227841T3; TW533075B; TNSN98071A1; FR2763848B1; DE69826460D1; IL132671A; PE74699A1; NO995538D0; EP0984786A1; RU2215531C2; KR20010012988A; IL132671A0; JP2002500660A; AR012876A1; KR100531721B1; US6380173B1; NO317517B1; ATE276752T1; CA2290675A1; CN1257428A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht zur Prävention und Behandlung von Traumen des Zentralnervensystems und insbesondere des spinalen, kranialen oder krani-spinalen Traumatismus.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht zur Herstellung eines wertvollen Arzneimittels mit neuroprotektiver Wirkung zur Prävention und Behandlung von Traumen des Zentralnervensystems und insbesondere des spinalen, kranialen oder krani-spinalen Traumatismus.
Das Standard-Heparin ist in sulfatiertes Polysaccharid mit einem mittleren Molekulargewicht von 12000 bis 15000 Dalton, das aus intestinalen Schleimhäuten des Rinds, des Schafs und des Schweins isoliert wird. Das Heparin wird klinisch zur Prävention und Behandlung von thrombo-embolischen Störungen eingesetzt, verursacht jedoch zuweilen Hämorrhagien.
Seit einigen Jahrzehnten wird das Heparin zunehmend durch Heparine mit niedrigem Molekulargewicht ersetzt, die nicht mehr oder zu einem geringeren Grad den Nachteil zu Blutungen zu führen aufweisen, und nur mehr eine Injektion je Tag anstelle von zwei bis drei Injektionen je Tag beim Standard-Heparin erfordern. Diese Heparine mit niedrigem Molekulargewicht werden insbesondere durch Fraktionierung, kontrollierte Depolymerisation des Heparins oder durch chemische Synthese hergestellt. Sie besitzen ein Verhältnis anti-Xa/Aktivität/anti-IIa-Aktivität von größer als 2.
Es wurde nun gefunden, dass die Heparine mit niedrigem Molekulargewicht das Ausmaß von Traumen des Zentralnervensystems und insbesondere des spinalen, kranialen oder krani-spinalen Traumatismus reduzieren.
Die Traumatismen des Zentralnervensystems (ZNS-Trauma oder Neurotrauma) betreffen das Trauma des Gehirns (zerebrales Trauma) und die Traumen des Rückenmarks (medulläres Trauma). Sie sind häufig die Folge eines Schocks im Bereich des Zentralnervensystems (Autounfall, Motorradunfall, Skiunfall, Badeunfall ...), sind jedoch nicht immer von Brüchen begleitet. Die Folgen dieser Traumen sind neurologische Störungen wie Epilepsie, Bewusstseinsveränderungen, motorische Probleme, Amnäsie, Aggressivität und ein psychoaffektiver Mangel.
Erfindungsgemäß verwendet man bevorzugt ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 1000 und 10000 Dalton, insbesondere zwischen 1500 und 6000 Dalton, und ganz besonders zwischen 4000 und 5000 Dalton.
Sie können nach verschiedenen Verfahren, ausgehend von Heparin, hergestellt werden:

– Fraktionierung mit Hilfe von Lösungsmittels (FR-2440376, US-4692435),
– Fraktionierung an einem anionischen Harz (FR-2453875),
– Gelfiltration (BARROWCLIFFE, Thromb. Res. 12, 27-36 (1977),
– Affinitätschromatographie (US-4401758),
– kontrollierte Depolymerisation mit Hilfe eines chemischen Mittels: Salpetersäure (EP-14184, EP-37319, EO-76279, EP-623629, FR-2503714, US-4804652; WO813276), β-Eliminierung ausgehend von einem Ester des Heparins (EP-40144, US-5389618), Periodat (EP-287477), Natriumborhydrid (EP-347588, EP-380943), Ascorbinsäure (US-4533549); Wasserstoffperoxid (US-4629699, US-4791195), quaternäres Ammoniumhydroxid ausgehend von einem quaternären Ammoniumsalz des Heparins (US-4981955), Alkalimetallhydroxid (EP-380943, EP-347588) oder auf enzymatischem Weg (EP-64452, US-4396762, EP-244235, EP-244236; US-4826827; US-3766167); durch Bestrahlung (EP-269981).

Bestimmte können auch durch chemische Synthese hergestellt werden (US-4801583, US-4818816, EP-165134, EP-84999, FR-2535306).
Unter den niedermolekularen Heparinen kann man ganz besonders das Enoxaparin (Freiname) nennen, das von RHONE-POULENC RORER in den Handel gebracht wird, das Nadroparin (Freiname), das von SANOFI in den Handel gebracht wird, das Parnaparin (Freiname), das von OPOCRIN-ALFA in den Handel gebracht wird, das Reviparin (Freiname), das von KNOLL in den Handel gebracht wird, das Dapteparin (Freiname), das von KABI PHARMACIA in den Handel gebracht wird, das Tinzaparin (Freiname), das von NOVO NORDISK in den Handel gebracht wird, das Danaparoid (Freiname), das von ORGANON in den Handel gebracht wird, ds Ardeparin (Freiname), das von WYETH AYERST entwickelt wurde, das Certoparin (Freiname), das von SANDOZ in den Handel gebracht wird, und die in Untersuchung befindlichen Produkte wie CY222 von SANOFI-CHOAY (Thromb. Haemostasis, 58 (1), 553 (1987), das SR90107/ORG31540 von SANOFI-ORGANON (Thrombosis and Haemostasis, 74, 1468-1473 (1995)).
Vorzugsweise bestehen die niedermolekularen Heparine aus Oligosacchariden, die eine 2-O-Sulfo-4-enopyranosuronsäure an einem ihrer Enden aufweist.
Ein besonders vorteilhaftes niedermolekulares Heparin wird durch Depolymerisation eines Heparinesters mit Hilfe einer Base wie Natronlauge erhalten.
Die Wirkung der niedermolekularen Heparine im Hinblick auf Traumen des Zentralnervensystems wird an der Ratte anhand des gemäß folgender Technik herbeigeführten Traumas gezeigt: männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River France) mit einem Gewicht von 280 bis 300 g (13 je Vergleichsgruppe und 13 je behandelte Gruppe) werden mit Halothan (1,5%) in einem Gemisch N₂O/O₂ (70/30) anästhesiert und unter Stereotaxespannung gebracht. Das Epikranium wird aufgeschnitten und mit Hilfe eines Zahnbohrers wird im Bereich des rechten parietalen Cortex ein Loch erstellt (Koordinaten: 3,5 mm vor bis 6 mm oberhalb der interauralen Linie). Ein Polyethylenrohr mit einem Innendurchmesser von 3 mm wird auf der Dura mater angebracht, in der Schädelhöhle mit Zahnzement fixiert und mit einem Solenoidventil (Danfoss Evsi 24V, 15W) verbunden. Die Dura mater wird intakt gehalten. Das Ventil wird an eine HPLC-Pumpe (Alters 590) angeschlossen. Das System wird mit sterilem Wasser gefüllt und wenn die Pumpe einen Druck von 3,8 bis 4 bar erreicht hat, wird durch eine kurze Öffnung (20 ms) des Ventils eine Flüssigkeitsperkussion von mäßiger Schwere (1,6 bis 1,8 bar) erzeugt. Das Rohr wird hierauf zurückgezogen, der Schnitt wird vernäht und die Tiere werden in ihren Käfig in einem auf 26 bis 28°C erwärmten Bereich zurückgeführt.
Die in einer Salzlösung (NaCl 0,9%) gelösten niedermolekularen Heparine werden wie folgt verabreicht:
2 Stunden nach der Verletzung: 0,5 mg/kg/5 ml IV-Bolus,
2 Stunden 15 Minuten nach der Verletrung: 1 mg/kg/5 ml SC,
6 Stunden nach der Verletrung: 1 mg/kg/5 ml SC,
24 Stunden nach der Verletrung: 1 mg/kg/5 ml SC, und
30 Stunden nach der Verletrung: 1 mg/kg/5 ml SC.
Einer Vergleichsgruppe verabreicht man 5 ml/kg einer Salzlösung (NaCl 0,9%) unter den gleichen Bedingungen.
Die Tiere werden eine Woche nach dem Trauma getötet und das Ausmaß des Traumas wird histologisch bewertet. Koronale Schnitte werden mit einem Hämatoxylin/Eosin-Gemisch angefärbt und die Bereiche des Traumas werden mit einem Bildanalysator gemessen.
Bei diesem Test reduzieren die niedermolekularen Heparine das Ausmaß des zerebralen Traumas um zumindest 40%.
Enoxaparin (LOVENOX^®) reduziert das Ausmaß des zerebralen Traumas um 50%.
Die Arzneimittel bestehen aus einem Salz (Natrium oder Calcium vorzugsweise) eines niedermolekularen Heparins in Form einer Zusammensetzung, in der es mit irgendeinem anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt assoziiert ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können intravenös, subkutan, oral, rektal, topisch oder pulmonär (Inhalation) verabreicht werden.
Die sterilen Zusammensetzungen für die intravenöse oder subkutane Verabreichung sind im Allgemeinen wässrige Lösungen. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvanzien, insbesondere Netzmittel, isotonisierende Mittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisierungsmittel enthalten. Die Sterilisation kann auf vielfältige Weise erfolgen, zum Beispiel durch aseptisierende Filtration, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt, durch Bestrahlung. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Cachets) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff unter einem Argonstrom einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliziumdioxid beigemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, zum Beispiel ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talkum, ein die orale Absorption unterstützendes Mittel, ein farbgebendes Mittel, ein Umhüllungsmittel (Dragees) oder ein Lack.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glyzerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, zum Beispiel Netzmittel, süßende Mittel, Verdickungsmittel, Aroma verleihende oder stabilisierende Mittel, enthalten.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Exzipienten wie Kakaobutter, semisynthetische Glyzeride oder Polyethylenglykole enthalten.
Die Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können zum Beispiel Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung, der Behandlungsdauer und dem angewandten Verabreichungsweg ab. Im Allgemeinen liegen sie zwischen 0,2 mg und 4 mg je Tag bei subkutaner Verabreichung entsprechend 14 bis 280 mg je Tag bei einem Erwachsenen.
Im Allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und sämtlichen weiteren dem zu behandelnden Patienten eigenen Faktoren bestimmen.

Claims

Verwendung eines niedermolekularen Heparins zur Herstellung eines Arzneimittels mit neuroprotektiver Wirkung für die Vorbeugung und Behandlung bei Zentralnervensystemverletzung.
Verwendung nach Anspruch 1 für die Vorbeugung und Behandlung bei Wirbelsäulenverletzung.
Verwendung nach Anspruch 1 für die Vorbeugung und Behandlung bei Kopfverletzung.
Verwendung nach Anspruch 1 für die Vorbeugung und Behandlung bei Wirbelsäulen-Kopf-Verletzung.
Verwendung nach Anspruch 1, für die das niedermolekulare Heparin ein mittleres Molekulargewicht zwischen 1000 und 10 000 Dalton aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1, für die das niedermolekulare Heparin ein mittleres Molekulargewicht zwischen 1500 und 6000 Dalton aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1, für die das niedermolekulare Heparin ein mittleres Molekulargewicht zwischen 4000 und 5000 Dalton aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der das niedermolekulare Heparin aus Oligo sacchariden mit einer 2-O-Sulfo-4-enopyranosuronsäure an einem ihrer Enden besteht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das niedermolekulare Heparin durch Entpolymerisation eines Heparinesters mit einer Base erhalten wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um Enoxaparin (Freiname) handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um Nadroparin (Freiname) handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um Parnaparin (Freiname) handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um Reviparin (Freiname) handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um Dalteparin (Freiname) handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um Tinzaparin (Freiname) handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um Danaparoid (Freiname) handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um Ardeparin (Freiname) handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um Certoparin (Freiname) handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um CY222 handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem niedermolekularen Heparin um SR90107/ORG31540 handelt.