TW533075B - Pharmaceutical composition comprising low-molecular-weight heparins for the prevention and treatment of trauma of the central nervous system - Google Patents

Description

533075 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（彳） 本發明係關於低分子量肝素用於預防及治療中樞神經系 統創傷，特別是脊髓，顱或顱脊髓創傷之用途。 本發明也關於低分子量肝素在製備供預防及治療中樞神 I系統創傷，特別是脊髓，顧或顧脊髓創傷之藥物上的用 途。 標準的肝素是硫酸化的多糖，平均分子量爲12 〇〇〇_ 15，_道爾1，係料、綿羊及諸的腸枯膜分離出。肝素在 臨床上用於預防及治療血拾栓塞疾病，但有時導致出血。 過去十年來，肝素逐漸被低分子量肝素取代，低分子量 肝素不展現或較少展現引起出血的缺點，而且只需每天注 射/人，不像椽準肝素一樣需每天注射2至3次。低分子量 肝素特別疋藉將肝素以分級（fraeti嶋編），控制下解聚， 或藉化學合成製備。其抗_ χ a活性/抗·瓜活性比大於2。 現已發現，低分子量肝素減少中樞神經系統，特別是脊 髓’顱或顱脊髓創傷的體積。 中樞神經系統創傷（SNC創傷或神經創傷（η打抓㈤勾係 T於腦的創傷（腦創傷）及脊髓的創傷（髓創傷）。此等創傷 疋中樞神經系統高位（levd)休克（車禍，機車車禍，滑冰， 或游冰池事故等）後果，常伴發骨折（雖則不一定伴發骨折 )。此等創傷的後果是神經障礙，如癲癎，意識受損，運 動障礙，記憶喪失，攻擊及精神情緒缺失。 根據本發明，較佳是使用平均分子量爲1000至10,000道 爾頓特別是15〇〇至6000道爾頓，尤其是4000至5〇〇〇道爾頓 低分子I肝+ -------— ΙΦ-------、玎------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 533075 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明（2 ) 低分子量肝素可用各種方法用肝素製備： --用溶劑分級（法國專利2,440,376號，美國專利4,692,435號)， •-用陰離子樹脂分級（法國專利2,453,875號）， ―凝膠過濾（BARROWCLIFFE，Thromb· Res. 12, 27-36 (1977))， 一親合色層分析（美國專利4,401,758號）， 一以化學劑控制行解聚：亞硝酸（EP 14184, EP 37319, EP 76279，EP 623629 ，法國專利2,503,714號，美國專利 4,804,652號；WO 813276)，用肝素酯作卢·消去（-elimination) (EP 40144，美國專利 5,389,618 號），高碘酸（EP 287477)，硼氫化鈉（EP 347588, 380943 )，抗壞血酸（美國專 利4,791，195 )，過氧化氫（美國專利4,629,6"號，美國專利 4,791，195號），肝素四級銨鹽的氫氧化四級銨（美國專利 4,981，955 號），鹼金屬氫氧化物（EP 380943，EP 347588 )， 或經酶途徑解聚（EP 6^52，美國專利4,396,762號，EP 244235，EP 244236 ;美國專利 4,826,827 ;美國專利 3,766，167);用放射方法（EP 269981)。 有些也可用化學合成製備（美國專利4,801，583號，美國 專利 4,818,816號，EP 165134，EP 84999，法國專利 2,535,306 號）。 於此等低分子量肝素中可特別提及的是RHONE- POULENC RORER 出售的 enoxaparin (INN)，SANOFI 出售的 nadroparin (INN)，OPOCRIN-ALFA 出售的 parnaparin (INN)， KNOLL 出售的 revirparin (INN)，KABI PHARMACIA 出售的 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210 X 297公釐） -------：---费II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 533075

、發明説明（ 溶液： 铪¥後2小時，〇.5亳克/公斤/ 5毫升靜脈内一次注射， 傷害後2小時15分鐘·· i亳克/公斤/5毫升皮下， 傷害後6小時：1毫克/公斤/ 5毫升皮下， 傷害後24小時：1毫克/公斤/5毫升皮下，及 傷害後3 0小時：1毫克/公斤/ 5毫升皮下。 對照組給予5耄升/公斤生理鹽水（〇 9% Naci)，給法相同。 創傷一星期後將動物犧牲，以組織學方法評估創傷大小 。冠狀斷面用蘇木精/伊紅混合物染色，用形象分析器測 量創傷表面積。 於此試驗中’低分子量肝素減少大腦創傷體積的4〇%。

Enoxaparin (LOVENOX®)減少大腦創傷體積的5〇0/〇 0 含低分子量肝素的鹽（較佳是鈉或鈣鹽）的藥物是組合物 的形式，其中此低分子量肝素是與任何其他醫藥上相容的 惰性的具生理活性的產物合併。根據本發明的藥物可作靜 脈内、皮下、經口、直腸、局邵或肺（吸入）途徑使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I--------••衣II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 供靜脈或皮下給予的滅菌組合物一般是水溶液。此等組 合物也可含佐劑，特別是增濕劑，等張劑，乳化劑，分散 劑及安定劑。滅菌可以數種方法進行，例如無菌過遽，組 合物内加滅菌劑’放射滅菌。也可製成減菌固體組合物， 此種組合物可用使用前溶於滅菌水或其他可注射的滅菌八 質内。 供經口給予的組合物可用鍵，丸，散（明膠膠囊，烏膠 囊）或顆粒。於此等組合物中，活性成分是與一或多種^

-7 — J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 533075 五、 發明説明（ 座稀釋劑如澱粉，纖維素， ^ ^ 庶搪，礼糖或二氧化矽在氬氣 卜邋a。此等組合物也可含稀釋 夕# 、、 哪輝剤以外的物質，例如一或 夕種滑潤劑如硬脂酸鎂或滑石粉 如 "知，促進口吸收的劑，增色 W ’塗覆（糖塗覆錠）或被覆。 作爲供經口給予的液體組合物 冷、产目p 口物時，彳用醫藥上可接受的 /合欣，磕浮液，乳液，糖裝， ^ A m，含有惰性稀釋劑如水 乙醇，甘油，植物油，成 s 1 L k，由。此等組合物也可含稀 釋劑以外的物質，如濕潤劑， 或安定劑。 甘“卜增稠劑，矯味劑， 供直腸給予的組合物是塞劑或直腸膠囊，除活性成分外 ，含賦形劑如椰子油，半合成甘油醋或聚乙二醇。 訂 供局邵給予的組合物可以是， t 相，洗欣，洗眼劑 ，漱口劑，鼻滴劑，或噴霧劑。 劑量視需要的效果，治療時間， ^^ 1 久、、口 了途徑而疋；經皮 下返徑時，一般是〇.2毫克至4毫多 *毛見/公斤/天，即是成 14至280毫克/天。 风人馬 一般而言，醫生會根據病人年齡， 肖豆重及任何其他特則 因素決定適宜的劑量。 W別 本發明也關於預防或治療中樞神細 r、、工系統創傷，特別是夫 髓，顱或顱脊髓創傷的方法，其包 月 量肝素。 …丁有效f的低分子 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X29<7公慶） Λ、

申請曰期 ---~~_ '-—_一一....... J 案 號 ------— 87108065 類 別 Α ^ 1 ^/4 IX 中文說明書替換頁(92年2月）533075

當還專利説明書 、雲i名稱 發明 創作> 三、申請人 文 用於預防及治療中樞神經系統創傷之醫藥組合物，其 包含低分子量肝素 文 “PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING LOW-MOLECULAR-WEIGHT HEPARINS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF TRAUMA OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM75 姓 名 國 籍 住 、居所 姓 义 (名稱? 國 籍 2表 名 1. 傑恩-馬利史都茲曼 2. 安德瑞巫彰 3. 佛羅倫斯華爾 1.2.3均法國 1. 法國維爾克利森市第一阿曲路9號 2. 法國巴黎市維克多胡哥道35號 3. 法國巴黎市第一瑪利亞路5號 法商隆寶蘭洛爾公司 法國 法國安東尼市雷蒙阿諾大道20號 賈奎斯·沙維那 本紙張尺度適用巾㈣家鲜(CNS) Μ規格㈣χ撕公羡） 裝 訂 線 533075第87108065號專利申請案 中文說明書修正頁(89年1月）

A7 B7 五、發明説明（3 ) dalteparin (INN)，NOVO NORDISK 出售的 tinzaparin (INN)， ORGANON出售的 danaparoid (INN)，WYETH AYERST發展並出 售的 ardeparin，SANDOZ 出售的 certoparin (INN) &SANOFI-CHOAY(Thromb· Haemostasis, 58 (1)，553(1987))正在研究中的 產品 CY222，SANOFI-ORGANON (Thrombosis and Haemostasis， 74, 1468·1473 (1995))正在研究中的 SR90107/ORG31540。 較佳是，低分子量肝素係由寡糖構成，其一端有2 - Ο -硫 代-4-婦基旅喃糖酸酸。 特佳的低分子量肝素係藉用鹼如氫氧化鈉解聚肝素酯製 低分子量肝素對中樞神經系統創傷的效果由以下法受創 傷的鼠顯不出來·將重280- 300克的Sprague-Dawley氣 (Charles River France) ( 13隻作對照組，13隻作治療組）用 N20/〇2(70/30)内的三氟溴氯乙烷（1.5 %)混合麻醉，置於腦 功能區定位架内。切開頭皮，於右側頂皮質高位（座標：耳 間線前3.5毫米，耳間線上方6毫米）用帶齒的鑿子作一孔。 於硬膜上置一内直徑3毫米的聚乙烯管子，將此管子用牙 科用水泥固定於顱腔内，並聯於螺線閥上（Danfoss Evsi 24v， 15w)。保持硬膜完整。將閥聯於HPLC泵（Walters 590)上。 此系統内裝入滅菌水，在泵達3·8至4巴壓力時，短暫（20毫 秒）開放閥使液體產生中等度衝擊（1.6- 1.8巴）。然後將管 子抽出，縫合切口，使鼠返回籠内，蘢内溫度熱至26- 28°C 〇 以下法給予溶於生理鹽水（〇.9%NaCl)内的低分子量肝素 -6 - 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ------;----ΊII (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 533075 第087108065號專利申請案 申請專利範圍替換本(92年2月）

   m ^ 1 . 一種供預防或治療中樞神經系統創傷的組合物，其包 含低分子量肝素，該低分子量肝素之平均分子量為1000 至10,000道爾頓。 2 .根據申請專利範圍第1項之組合物，供預防或治療脊髓 創傷。 3 .根據申請專利範圍第1項之組合物，供預防或治療顱創 傷。 4 .根據申請專利範圍第1項之組合物，供預防或治療顱脊 髓創傷。 5 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中低分子量肝素 之平均分子量為1500至6000道爾頓。 6 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中低分子量肝素 之平均分子量為4000至5000道爾頓。 7. 根據申請專利範圍第1至6項任一項之組合物，其中低 分子量肝素是enoxaparin (INN)。 8. 根據申請專利範圍第1至6項任一項之組合物，其中低 分子量肝素是nadroparin (INN)。 9. 根據申請專利範圍第1至6項任一項之组合物，其中低 分子量肝素是dalteparin (INN)。 10. 根據申請專利範圍第1至6項任一項之組合物，其中低 分子量肝素是tinzaparin (INN )。 國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）