JP3811500B2 - 動脈硬化の除去のためのヒアルロン酸を含む薬剤組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、動脈疾患の治療及びそのような用途に適した薬剤組成物に関する。とりわけ本発明は、アテローム動脈硬化の除去に関する。
発明の背景
コレステロールに富んだ食物が一因となっていると考えられているアテローム動脈硬化は、北アメリカの住民に多い。長年にわたる、例えば、コレステロール、他の類脂質物質、清掃細胞(lipophages)及び/又は他の物質を含有する黄変する斑(アテローマ(atheromos))の沈着は、ヒトの動脈の内壁(例えば、サイズの大きな動脈及び中程度の動脈の内膜内)に蓄積して、動脈の狭窄を引き起こして血液の自由な流れを阻害する。したがって、そのような人は心臓発作及び/又は心臓発症の犠牲者になるリスクが増大する。
バルーン血管形成術は、冠状動脈における封鎖を開く、広く容認された方法である。しかし、幾人かの患者ではバルーン血管形成術による治療が成功した後、動脈の再狭窄が起こる。しかし、この時の動脈の内径(ID)の狭窄は、バルーン血管形成術による刺激領域の内皮細胞の成長(増殖)により引き起こされる。即ち、再封鎖は、コレステロールの蓄積によってではなく、動脈の内壁の内皮細胞の蓄積により起こり、動脈の内径(ID)を低下させて、梗塞を引き起こす。しかし、この管状壁の内径(ID)の狭窄又は細胞の増殖は、冠状動脈に制限又は限定されたことではない。これは、術後にも起こって、例えば、末梢血管系において再狭窄を引き起こしうる。
したがって、本発明の目的は、アテローム動脈硬化を除去する新規な方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、例えば、コレステロール、他の類脂質物質、清掃細胞及び/又は他の物質を含有するアテローマの動脈を除去する新規な方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、このような治療方法における使用に適した薬剤組成物を提供することである。
本発明の更に別の目的は、このような治療方法における使用に適した薬剤組成物の単位用量を提供することである。
本発明の更に他の目的は、当業者であれば下記により十分に理解できるであろう。
本発明により、出願人らは、コレステロール、他の類脂質物質、清掃細胞及び他の物質を含有する斑(アテローマ)の沈着が、患者の動脈壁(例えば、サイズの大きな動脈及び中程度の動脈の内膜内)に蓄積する、アテローム動脈硬化を除去する新規な治療法を提供する。この治療方法は、本発明の実施態様により処方した薬剤組成物の少なくとも1つの単位用量を、患者に、例えば、静脈内投与することを含んでなる。各単位用量の投与の回数とタイミングは、患者によって変わるが、投与から次の投与まで、例えば2〜3日の間隔で、数週間(例えば、2〜12週間)にわたって投与される単位用量が適している。ある患者は、等間隔で5〜6週間にわたり45回の治療を受けた。別の患者は、わずか2回の治療しか必要としなかった。更に別の患者には、1週間に2回の単位用量で12週間にわたり単位用量を静脈内投与した。この単位用量は、キレート化剤(例えば、好適にはEDTA(エチレンジアミン四酢酸の一般名))、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、ジクロフェナク、ケトララク(ketoralac)のトロメタミン塩(トラドール(Toradol)の商標で販売されている)、インドメタシン、ピロキシカム、イブプロフェン)、抗酸化剤(例えば、好適にはビタミンC)、及びヒアルロン酸、その塩(例えば、ナトリウム塩)、同族体、類似体、誘導体、エステル、複合体、断片及びサブユニットから選択される、1つの形のヒアルロン酸の各々の有効非毒性量を含んでなる。ヒアルロン酸の形は、好適には約750,000ダルトン未満の分子量、例えば、約150,000〜225,000ダルトンの分子量を有するヒアルロン酸ナトリウムである。
適切な単位用量は、滅菌水(例えば、静脈投与用の滅菌水200ml)中に、
(i)約1〜3gのキレート化剤/70kgのヒト(例えば、3gのEDTA);
(ii)約15〜30mgのNSAID(例えば、30mgのジクロフェナクナトリウム又はケトララクのトロメタミン塩(トラドール));
(iii)約12〜50gの抗酸化剤(例えば、ある実施態様において12.5gのビタミンC、そして別の実施態様において25gのビタミンC);及び
(iv)約50mgから1000mgをかなり超える量の、ある形のヒアルロン酸(例えば、ヒアルロン酸ナトリウムには、例えば、毒性がないため)、例えば、ある単位用量では単位用量当り200mgを超える量(そして、別の単位用量では、約150,000〜225,000ダルトンの分子量を有する100〜120mgのヒアルロン酸ナトリウム);
を各々含んでよい。
他の適切な単位用量は、患者により選択することができる。治療法も変化してよく、ある場合には毎日、1日間隔で投与することができ、又は別の場合には1日おきに投与することができる。治療した患者6名では、平均10〜15回の治療を行った。全ての患者で、機能の主観的改善、患部血管のドプラー法による動脈血流の改善、及び血管造影による閉塞の除去が得られた。
ヒアルロン酸ナトリウムの適切な形は、ヒアルロン酸ナトリウム20mg/mlの15mlバイアル(300mg/バイアル;ロット2F3)で供給されるヒアル製薬会社(Hyal Pharmaceutical Corporation)により供給される画分を含んでよい。このヒアルロン酸ナトリウム画分は、約225,000の平均分子量を有する2%溶液である。この画分はまた、注射処方についての米国薬局方に従って3回蒸留滅菌した十分な量(q.s.)の水を含有する。ヒアルロン酸及び/又はその塩のバイアルは、バイアルの内容物と反応しないブチル栓で栓をした1型ホウ硅酸塩ガラスバイアルに入れて運ぶことができる。
ヒアルロン酸及び/又はその塩(例えば、ナトリウム塩)の画分及びヒアルロン酸の同族体、類似体、誘導体、複合体、エステル、断片、及びサブユニット、好適にはヒアルロン酸及びその塩は、以下の特徴を有するヒアルロン酸及び/又はその塩を含んでよい:
下記よりなる群から選択される少なくとも1つの特徴(及び好適には全ての特徴)を有する。天然の供給源から得られたヒアルロン酸の、精製された、実質的に発熱物質を含まない画分:
i)150,000〜225,000の範囲の分子量;
ii)全重量に対して約1.25%未満の硫酸化ムコ多糖類;
iii)全重量に対して約0.6%未満の蛋白;
iv)全重量に対して約150ppm未満の鉄;
v)全重量に対して約15ppm未満の鉛;
vi)0.0025%未満のグルコサミン;
vii)0.025%未満のグルクロン酸;
viii)0.025%未満のN−アセチルグルコサミン;
ix)0.0025%未満のアミノ酸;
x)約0.275未満の257nmのUV吸光係数;
xi)約0.25未満の280nmのUV吸光係数;及び
xii)7.3〜7.9の範囲のpH。好適には、このヒアルロン酸は水と混合されて、このヒアルロン酸の画分は、150,000〜225,000の範囲の平均分子量を有する。更に好適には、このヒアルロン酸の画分は、下記の特徴よりなる群から選択される少なくとも1つの特徴(及び好適には全ての特徴)を含んでよい:
i)全重量に対して約1%未満の硫酸化ムコ多糖類;
ii)全重量に対して約0.4%未満の蛋白;
iii)全重量に対して約100ppm未満の鉄;
iv)全重量に対して約10ppm未満の鉛;
v)0.00166%未満のグルコサミン;
vi)0.0166%未満のグルクロン酸;
vii)0.0166%未満のN−アセチルグルコサミン;
viii)0.00166%未満のアミノ酸;
x)約0.23未満の257nmのUV吸光係数;
xi)0.19未満の280nmのUV吸光係数;及び
xii)7.5〜7.7の範囲のpH。
出願人らはまた、以下の仕様を有するライフコア(商標)バイオメディカル社(LifeCore Biomedical,Inc.)により製造され、供給されるヒアルロン酸ナトリウムの使用を提案する:
特徴 仕様
外観 白色〜クリーム色の粒子
臭い 知覚できる臭いなし
粘度平均分子量 <750,000ダルトン
UV/可視スキャン 対照のスキャンに一致
190〜820nm
OD、260nm <0.25OD単位
ヒアルロン酸感度 陽性応答
赤外吸収スキャン 対照に一致
pH、10mg/g溶液 6.2〜7.8
水 最大8%
蛋白 <0.3μg/mg NaHy
酢酸塩 <10.0μg/mg NaHy
重金属、最大ppm
As Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni
2.0 5.0 5.0 10.0 10.0 25.0 10.0 10.0 5.0
汚染微生物数 観察されない
エンドトキシン <0.07EU/mg NaHy
生物学的安全性試験 ウサギ眼毒性試験に合格
以下の仕様を有するヒアルロン酸ナトリウムの別の形は、ヒアルロナン(Hyaluronan)HA−M5070の名称でスカイマート・エンタープライズ社(Skymart Enterprises,Inc.)により販売されている:
仕様の試験 結果
ロット番号 HG1004
pH 6.12
コンドロイチン硫酸 検出されない
蛋白 0.05%
重金属 20ppm以下
砒素 2ppm以下
乾燥減量 2.07%
強熱残分 16.69%
固有粘度 12.75dl/s(XW:679,000)
窒素 3.14%
検定 104.1%
微生物数 80/g
大腸菌(E.coli) 陰性
糸状菌と酵母 50/g以下
他の形のヒアルロン酸及び/又はその塩、及びヒアルロン酸の類似体、同族体、誘導体、複合体、エステル、断片及びサブユニットは、選択されるヒアルロン酸の形が医薬の体内輸送に適しているならば、例えば、先行技術の文献に記載されている他の販売会社から選択することができる。
以下の参考文献は、適切であることが証明されるであろう、ヒアルロン酸、その供給源、及びその製造及び回収の方法を教示する。
米国特許第4,141,973号は、
「(a)約750,000以上、好適には約12,000,000以上の平均分子量、即ち、約1400cm3/gを超える、好適には約2000cm3/gを超える固有粘度数;
(b)0.5重量%未満の蛋白含量;
(c)257nmの波長で3.0未満かつ280nmの波長で2.0未満の、ヒアルロン酸ナトリウムの1%溶液の紫外線吸光度;
(d)約1000センチストークスを超える、好適には10,000センチストークスを超える、生理学的緩衝液中のヒアルロン酸ナトリウムの1%溶液の動粘性率;
(e)220nmで測定された、−11×103度cm2/mol(二糖)未満の、生理学的緩衝液中の0.1〜0.2%ヒアルロン酸ナトリウム溶液のモル旋光度;
(f)生理学的緩衝液中に溶解したヒアルロン酸ナトリウムの1%溶液1mlをヨザル(owl monkey)の硝子体に注入して、存在する硝子液の約半分を置換する時、硝子体及び前房の細胞浸潤を認めず、房水中にフレアなし、硝子体に濁りやフレアなし、及び角膜、水晶体、虹彩、網膜、及び脈絡膜に病的変化なし;このHUAは、以下のものである
(g)無菌性かつ発熱物質不含及び
(h)非抗原性」
を有するヒアルロン酸画分(ナトリウム塩を含む)を教示する。
カナダ特許証第1,205,031号(米国特許第4,141,973号を先行技術として引用している)は、50,000〜100,000;250,000〜350,000;及び500,000〜730,000の平均分子量を有するヒアルロン酸画分に言及しており、これらの製造方法を記載している。
EDTAは好適なキレート化剤であるが、メタンスルホン酸デフェロキサミンであるデスフェラル(Desferal)(商標)のような、他の適切なキレート化剤も使用できる。デスフェラルは、500mgと2gのバイアルであると出願人らは信じている。
NSAIDは、プロスタグランジンIIとトロンボキサンの産生をブロックすると出願人らは考えている。抗酸化剤は、プロスタサイクリン産生を促進すると出願人らは考えている。したがって、ポスタサイクリン産生を進する任意の物質は、抗酸化剤として適しているであろう。
静脈内投与される単位用量の注入の間、患者の静脈の痛みを低下/防止するために、5〜20ccの局所麻酔薬(例えば、キシロカイン(2%))を単位用量に添加してもよい。20ccの5%重炭酸ナトリウムも単位用量に添加することができる。
本発明の別の面により、アテローム動脈硬化除去(アテローマ除去)の新規な治療法は、単位用量中の治療薬の新規な組合せ(その新規な単位用量は、適切な担体(例えば、静脈内使用のための滅菌水)中に、キレート化剤、NSAID、抗酸化剤、及びヒアルロン酸、その塩(例えば、ヒアルロン酸ナトリウム)、同族体、類似体、誘導体、複合体、エステル、断片及びサブユニットから選択される1つの形のヒアルロン酸を各々含む)を利用する。この単位用量は、好適には患者への単回用量投与のための静脈内投与用袋に包装される。適切な量の治療薬は、前述のもの、又は当業者が本明細書を読んで理解しうるものを含んでよい。即ち、治療薬は、滅菌水(例えば、200ml)中に、
(i)約1〜3gのキレート化剤/70kgのヒト(例えば、3gのEDTA);
(ii)約15〜30mgのNSAID(例えば、30mgのジクロフェナクナトリウム);
(iii)約12〜50gの抗酸化剤(例えば、12.5gのアスコルビン酸ナトリウム);及び
(iv)約50mg〜1000mgを超える量(毒性がないため)の、ある形のヒアルロン酸(例えば、約150,000〜225,000ダルトンの分子量を有する100〜120mgのヒアルロン酸ナトリウム);
を含んでよい。
本発明の別の面により、動脈壁からのコレステロールと他の物質(斑)を含むアテローマ除去のためのアテローム動脈硬化の治療のための、
(i)約1〜3gのキレート化剤/70kgのヒト(例えば、3gのEDTA);
(ii)約15〜30mgのNSAID(例えば、30mgのジクロフェナクナトリウム);
(iii)約12〜50gの抗酸化剤(例えば、12.5gのアスコルビン酸ナトリウム);及び
(iv)約50mgから1000mgを超える量(毒性がないため)の、ある形のヒアルロン酸(例えば、約150,000〜225,000ダルトンの分子量を有する100〜120mgのヒアルロン酸ナトリウム);
の用途が提供される。
本発明の別の面により、アテローム動脈硬化の治療のための全身性(好適には静脈内)投与のための薬剤組成物の製造において、
(i)約1〜3gのキレート化剤/70kgのヒト(例えば、3gのEDTA);
(ii)約15〜30mgのNSAID(例えば、30mgのジクロフェナクナトリウム);
(iii)約12〜50gの抗酸化剤(例えば、12.5gのアスコルビン酸ナトリウム);及び
(iv)約50mg〜1000mgを超える量(毒性がないため)の、ある形のヒアルロン酸(例えば、約150,000〜225,000ダルトンの分子量を有する100〜120mgのヒアルロン酸ナトリウム);
の用途が提供される。
長年にわたり進行した動脈疾患の患者にこの単位用量を投与すると、患者は有意な症状の改善を示した。可能であれば患者を、血管造影と血流(ドプラー法による)により評価した。例えば患者は、静脈内投与により2〜4日間、滅菌水中の下記の薬剤の組合せ:
3gのEDTA
15mgのトラドール又はジクロフェナク
12.5gのアスコルビン酸ナトリウム
50mgのヒアルロン酸ナトリウム(約750,000ダルトン未満、通常225,000ダルトン未満の分子量)
の15〜30回の治療を受けた。
2名の患者では、閉塞が消失して、患者は正常な血管造影像に戻った。
狭心症に罹っていた1名の患者では、5〜6週間で45回の治療を受けた後、患者はもはや狭心症の症状を何も示さなかった。
週に2回投与で、25回の治療を受けた別の患者は、脚の痛みがなくなった。気管支感染によって心不全になりかけた別の患者は、治療後症状がなくなった。
抗酸化剤が、アスコルビン酸ナトリウム(ビタミンC)である場合、ビタミンCは、その形のヒアルロン酸のサイズ(長さ)を低下させ(切って整え)て、分子量を低下させると考えられる。
本発明の範囲から逸脱することなしに、治療方法、薬剤組成物、及び使用される薬剤組成物の単位用量に多くの変化を加えることができるため、本明細書に含まれる全ての材料は、本発明を説明するものとして解釈されるべきであり、本発明を限定する意味で解釈されるべきでない。
Claims (30)
- キレート化剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プロスタシクリン産生を促進する抗酸化剤、およびヒアルロン酸およびその塩から選択される1つの形のヒアルロン酸の各々の有効非毒性量を含む静脈内投与に適したアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物であって、該キレート化剤の有効非毒性量が1−3g/70kg(体重)であることを特徴とするアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- キレート化剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プロスタシクリン産生を促進する抗酸化剤、およびヒアルロン酸およびその塩から選択される1つの形のヒアルロン酸の各々の有効非毒性量を含む静脈内投与に適したアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物であって、該キレート化剤がEDTAおよびメタンスルホン酸デフェロキサミンから選択されることを特徴とするアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- 上記ヒアルロン酸の形が分子量750,000ダルトン未満のヒアルロン酸ナトリウムである請求項1または2記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- キレート化剤がEDTAである請求項1記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- NSAIDが、ジクロフェナク、ケトララクのトロメタミン塩、インドメタシン、ピロキシカム、およびイブプロフェンから選択される請求項3記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- 抗酸化剤がアスコルビン酸である請求項3記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- (i)1−3gのキレート化剤/70kg(体重);
(ii)15-30mgのNSAID;
(iii)12−50gの抗酸化剤;
(iv)50mg−1000mg又はそれ以上の量のヒアルロン酸;
を滅菌水中に溶解させてなる請求項3記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。 - キレート化剤がEDTAである請求項7記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- NSAIDが、ジクロフェナクナトリウムおよびケトララクのトロメタミン塩から選択される請求項7記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- 抗酸化剤がアスコルビン酸又はアスコルビン酸ナトリウムである請求項7記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- ヒアルロン酸ナトリウムの量が200mgを超える請求項7記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- ヒアルロン酸ナトリウムの量が100mg−120mgであり、かつ、その分子量が150,000-225,000ダルトンである請求項7記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- 該薬剤組成物が更に滅菌水を含む請求項7記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- 単位用量が更に有効量の局所麻酔薬を含む請求項7記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- 単位用量が更に有効量の重炭酸ナトリウムを含む請求項14記載のアテローム動脈硬化治療用薬剤組成物。
- アテローム動脈硬化治療用薬剤組成物の製造方法であって、キレート化剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プロスタシクリン産生を促進する抗酸化剤、およびヒアルロン酸およびその塩から選択される1つのヒアルロン酸の各々の有効非毒性量を混合することからなることを特徴とする製造方法。
- 該薬剤組成物の単位用量を静脈内投与に適した形にする請求項16記載の製造方法。
- 上記ヒアルロン酸の形が分子量750,000ダルトン未満のヒアルロン酸ナトリウムである請求項16又は17記載の製造方法。
- キレート化剤がEDTAである請求項18記載の製造方法。
- NSAIDが、ジクロフェナク、ケトララクのトロメタミン塩、インドメタシン、ピロキシカム、およびイブプロフェンから選択される請求項18記載の製造方法。
- 抗酸化剤がアスコルビン酸又はアスコルビン酸ナトリウムである請求項18記載の製造方法。
- (i)1−3gのキレート化剤/70kg(体重);
(ii)15-30mgのNSAID;
(iii)12−50gの抗酸化剤;
(iv)50mg−1000mg又はそれ以上の量のヒアルロン酸;
を滅菌水中に溶解させてなる請求項18記載の製造方法。 - キレート化剤がEDTAである請求項22記載の製造方法。
- NSAIDが、ジクロフェナクナトリウムおよびケトララクのトロメタミン塩から選択される請求項22記載の製造方法。
- 抗酸化剤が12.5−25gのアスコルビン酸又はアスコルビン酸ナトリウムである請求項22記載の製造方法。
- ヒアルロン酸ナトリウムの量が200mgを超える請求項22記載の製造方法。
- ヒアルロン酸ナトリウムの量が100mg−120mgであり、かつ、その分子量が150,000-225,000ダルトンである請求項22記載の製造方法。
- 該薬剤組成物に更に滅菌水を混合する請求項22記載の製造方法。
- 単位用量が更に有効量の局所麻酔薬を含む請求項22記載の製造方法。
- 単位用量が更に有効量の重炭酸ナトリウムを含む請求項29記載の製造方法。
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