CN112972490B - 透明质酸在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用 - Google Patents
透明质酸在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112972490B CN112972490B CN202110241981.9A CN202110241981A CN112972490B CN 112972490 B CN112972490 B CN 112972490B CN 202110241981 A CN202110241981 A CN 202110241981A CN 112972490 B CN112972490 B CN 112972490B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- iron death
- hyaluronate
- iron
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 106
- 230000034994 death Effects 0.000 title claims abstract description 103
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 52
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 59
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 57
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 57
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 claims description 29
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical group CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 10
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims description 8
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 201000005936 periventricular leukomalacia Diseases 0.000 claims description 5
- UJHBVMHOBZBWMX-UHFFFAOYSA-N ferrostatin-1 Chemical compound NC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC1CCCCC1 UJHBVMHOBZBWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 8
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 abstract description 6
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 230000006870 function Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- BKQFRNYHFIQEKN-UHFFFAOYSA-N erastin Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C(C)N1CCN(C(=O)COC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 BKQFRNYHFIQEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 12
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 8
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 6
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 6
- 102000003918 Hyaluronan Synthases Human genes 0.000 description 6
- 108090000320 Hyaluronan Synthases Proteins 0.000 description 6
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 6
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 6
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 4
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 3
- 229940045835 RSL3 Drugs 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- -1 iron ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- TXJZRSRTYPUYRW-NQIIRXRSSA-N methyl (1s,3r)-2-(2-chloroacetyl)-1-(4-methoxycarbonylphenyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2C(=O)CCl)C(=O)OC)=CC=C(C(=O)OC)C=C1 TXJZRSRTYPUYRW-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100173542 Caenorhabditis elegans fer-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102100035300 Cystine/glutamate transporter Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000829725 Homo sapiens Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100040206 Hyaluronan synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710197056 Hyaluronan synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102100023410 Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108091006241 SLC7A11 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000000438 effect on necrosis Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004806 ferroptosis Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004984 non-apoptotic programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及生物医药领域,尤其涉及透明质酸在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用,还涉及透明质酸或其盐或其衍生物在用于制备抑制铁死亡的药物中的应用。本发公开了透明质酸的抗铁死亡功能,这是目前被发现的第一个具有抗铁死亡功能的天然细胞外基质材料。透明质酸是天然细胞外基质成分之一,在人体中大量存在,也是临床广泛应用的材料,易于量产,成本低,安全性好。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,尤其涉及透明质酸在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用。
背景技术
细胞铁死亡(Ferroptosis)是2012年发现的一种在形态学、生物化学和遗传学等方面均不同于细胞凋亡、细胞坏死和自噬的新的程序性细胞死亡方式。因该过程依赖于铁离子的存在,故称铁死亡。其发生机制为:细胞内膜脂质活性氧生成与降解的平衡失调,细胞发生依赖于铁离子的、氧化性的、非凋亡的程序性细胞死亡。典型特征为:线粒体变小,双层膜密度增加,同时表现为细胞膜脂质活性氧自由基增多。
自被首次报道后,越来越多的研究发现,铁死亡在多种疾病的病理发展中均具有重要作用,包括创伤性脑损伤,脑出血,血色素沉着症、肝/肾/心脏疾病等。因此,抗铁死亡干预在多种疾病治疗中具有重大潜在价值。目前,研究中最常用的铁死亡抑制剂是去铁胺(DFO)和Ferrostatin-1(Fer-1)。其中,去铁胺是一种铁离子螯合剂,在临床上主要用于急性铁中毒的治疗;Fer-1仍是仅用于实验研究的化合物。目前,尚未有抗铁死亡功能的天然生物材料被发现。本发明首次发现了透明质酸材料的抗铁死亡功能,且其能够和DFO等已知的铁死亡抑制剂发挥协同作用。
鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出透明质酸、透明质酸盐或透明质酸衍生物在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用。
本发明的第二发明目的在于提出透明质酸、透明质酸盐或透明质酸衍生物在用于制备抑制铁死亡的药物中的应用。
本发明的第三发明目的在于提出一种铁死亡抑制剂。
本发明的第四发明目的在于提出一种铁死亡抑制剂组合物。
本发明的第五发明目的在于提出一种铁死亡抑制剂佐剂。
本发明的技术方案至少具有以下技术效果:
本发明首次公开了透明质酸的抗铁死亡功能,这是目前被发现的第一个具有抗铁死亡功能的天然细胞外基质材料。透明质酸是天然细胞外基质成分之一,在人体中大量存在,也是临床广泛应用的材料,易于量产,成本低,安全性好。本发明公开的透明质酸这一新功能,对于抗铁死亡相关医疗产品的研发具有重要价值。
此外,透明质酸是已被FDA/CFDA批准进入临床的成分,在多种药品(如关节炎治疗药物、眼药等)、食品添加剂、化妆品等领域广泛使用,具有良好的安全性。
本发明的应用可直接发挥抗铁死亡作用,作为药物用于神经损伤等涉及铁死亡的疾病治疗;也可与现有铁死亡抑制剂协同使用,如DFO,用于涉及铁死亡疾病的协同治疗。本发明提供了一种具有临床前景的抗铁死亡治疗药物及佐剂。
附图说明
图1为本发明实施例中脑损伤组织RNA测序检测铁死亡调控基因SLC7A11的表达情况;
图2为本发明实施例中脑损伤组织RNA测序检测透明质酸合成酶2(HAS2)表达情况;
图3为本发明实施例中脑损伤SLC7A11表达与HAS2表达相关性分析;
图4为本发明实施例中透明质酸钠对HT22细胞铁死亡的影响(****P<0.0001);
图5为本发明实施例中透明质酸钠对H2O2诱导HT22细胞坏死模型的影响(****P<0.0001);
图6为本发明实施例中透明质酸钠对环孢菌素诱导HT22细胞凋亡模型的影响(****P<0.0001);
图7为本发明实施例中透明质酸钠分子量对其抗铁死亡功能的影响(*表示与其他分子量相比P<0.05)。
图8为本发明实施例中0.0125%-0.1%浓度的透明质酸钠浓度对其抗铁死亡功能的影响(P<0.05);
图9为本发明实施例中0.1%-0.5%浓度的透明质酸钠浓度对其抗铁死亡功能的影响(P<0.05);
图10为本发明实施例中透明质酸钠与DFO在抗铁死亡中的协同作用;
图11为本发明实施例中透明质酸钠敷料及透明质酸钠/DFO敷料治疗对脑损伤后血脑屏障完整性的保护作用;
图12为本发明实施例中透明质酸钠敷料及透明质酸钠/DFO敷料治疗对脑损伤后铁死亡相关标志物的抑制作用;
图13本发明实施例中透明质酸钠敷料及透明质酸钠/DFO敷料治疗对脑损伤后动物行为能力的影响;
图14本发明实施例中透明质酸钠对肾细胞293T的抗铁死亡效应(*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001);
图15本发明实施例中透明质酸钠对肺上皮细胞BEAS-2B的抗铁死亡效应(*P<0.05;**P<0.01)。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,在下述说明中,不同的“一实施例”或“实施例”指的不一定是同一实施例。不同实施例之间可以替换或者合并组合,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些实施例获得其他的实施方式。
发明人经过长期而深入的研究,在对创伤脑组织的深度RNA测序中发现透明质酸与铁死亡的潜在关系,进一步通过体内外实验证明了透明质酸的抗铁死亡功能。同时还发现,透明质酸可以与现有的铁死亡抑制剂如DFO联合使用,协同用于脑(神经)损伤等涉及铁死亡的疾病治疗。
本发明实施例提出一种透明质酸的抗铁死亡功能及新用途。透明质酸是天然的细胞外基质成分之一,具有良好的安全性。本发明实施例涉及透明质酸、透明质酸盐或透明质酸衍生物在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用。还涉及透明质酸或其盐或其衍生物在用于制备抑制铁死亡的药物中的应用。本发明公开的透明质酸这一新功能,对于抗铁死亡相关医疗产品的研发具有重要价值。
其中,透明质酸为天然的或人工合成的。
透明质酸盐优选透明质酸的可溶性盐,优选透明质酸的钠盐。
优选地,透明质酸或其盐的数均分子量范围为700kD~1500kD。
具体的,透明质酸的衍生物包括以透明质酸为基本结构单元进行取代基修饰的化合物,取代基可选自烷基、烷氧基、羟基、羧基、酰基、酯基等。
具体的,铁死亡引起的疾病包括脑损伤、脑卒中、脑出血、缺血再灌注损伤、神经损伤、神经退行性疾病、血色素沉着症、由铁死亡相关因子水平异常引起的肝脏疾病、肾衰竭、心脏病、铁代谢相关疾病;损伤包括创伤性损伤、辐射性损伤。上述疾病的典型病理特征之一是细胞铁死亡,而目前的临床治疗手段上尚没有抗铁死亡的产品,因此,对铁死亡具有抑制功能的透明质酸可以是治疗这些疾病的潜在药物。
神经退行性疾病包括阿兹海默症、帕金森症、亨廷顿病、运动神经衰退症;神经损伤包括脑室周围白质软化症;缺血再灌注损伤包括心肌缺血再灌注损伤、肝缺血再灌注损伤或肾缺血再灌注损伤;铁代谢相关疾病包括动脉粥样硬化或糖尿病。
具体的,药物的剂型包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、膜剂、栓剂、滴鼻剂或滴丸剂;
具体的,药物的给药方式包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药。
本发明实施例还涉及一种铁死亡抑制剂,该铁死亡抑制剂含有透明质酸盐和透明质酸衍生物中的至少一种。进一步的,该铁死亡抑制剂还包含药学上可接受的辅料。本发明的铁死亡抑制剂可直接发挥抗铁死亡作用,作为药物用于神经损伤等涉及铁死亡的疾病治疗。
本发明实施例还涉及一种铁死亡抑制剂组合物,该铁死亡抑制剂组合物含有透明质酸或其盐或其衍生物和其他铁死亡抑制剂,优选的,其他铁死亡抑制剂选自去铁胺和/或Ferrostatin-1,并不限于此。进一步的,该铁死亡抑制剂还包含药学上可接受的辅料。本发明的铁死亡抑制剂也可与现有铁死亡抑制剂协同使用,如DFO,用于涉及铁死亡疾病的协同治疗。
本发明实施例还涉及一种铁死亡抑制剂佐剂,该铁死亡抑制剂佐剂中含有透明质酸或其盐或其衍生物。进一步的,该铁死亡抑制剂还包含药学上可接受的辅料。
本发明实施例还提出一种抑制铁死亡的方法,具体包括给予向需要处理的对象施用有效量的透明质酸。本发明实施例还提出一种预防或治疗铁死亡相关疾病的方法,具体包括给予向需要处理的对象施用有效量的透明质酸。具体包括治疗脑损伤、脑卒中、脑出血、缺血再灌注损伤、神经损伤、神经退行性疾病、血色素沉着症、由铁死亡相关因子水平异常引起的肝脏疾病、肾衰竭、心脏病、铁代谢相关疾病的方法;损伤包括创伤性损伤、辐射性损伤。其中,神经退行性疾病包括阿兹海默症、帕金森症、亨廷顿病、运动神经衰退症;神经损伤包括脑室周围白质软化症;缺血再灌注损伤包括心肌缺血再灌注损伤、肝缺血再灌注损伤或肾缺血再灌注损伤;铁代谢相关疾病包括动脉粥样硬化或糖尿病。
在进一步描述本发明具体实施例之前,应理解,通过以下实施例对本发明作进一步详细描述,以便本领域的技术人员进一步理解本发明,但不对本发明构成任何限制。
实施例1:透明质酸抗铁死亡功能的发现与证明
(1)C57小鼠(雄性,20-25克,北京维通利华实验动物中心),腹腔注射1%戊巴比妥钠溶液(50mg/Kg体重),使用弯剪小心去除头盖骨上方毛发,沿头部中线皮肤剪开1-2cm切口,暴露头盖骨,清除头盖骨上方肌肉组织,使用颅转在左额顶骨区(人字点左2mm,前3mm处)开大约直径2mm窗口,暴露脑皮层。随后,通过精准控制的皮质冲击器(美国WILKERSON)在上述暴露窗口处进行冲击伤制备,设定冲击参数为3.5m/秒速度,冲击深度1mm,停留时间0.5秒,缝合头皮,待小鼠苏醒后单笼存放饲养。
(2)上述脑损伤模型,分别在损伤后12h、24h取材损伤区脑组织,并取材正常小鼠的对应脑区组织作为对照;
(3)脑组织取材后使用TRIZOL(Life technologies)裂解,-80℃冻存,干冰运输至美吉生物科技有限公司进行RNA测序;
(4)对测序数据进行分析,分析铁死亡、坏死、凋亡等不同细胞死亡方式标志物的表达情况,以及不同细胞外基质成分的表达情况,包括胶原、纤连蛋白、层连蛋白、透明质酸合成酶2(HAS2)的表达。
分析结果显示,HAS2与铁死亡标志物SLC7A11在脑损伤后表达模式高度相似,如图1和图2所示。
对HAS2和SLC7A11的表达通过线性回归分析(linear regression analysis)进行相关性分析,如图3所示。
结果显示,HAS2与SLC7A11具有显著相关性(P=0.0057),说明透明质酸与铁死亡的发生具有密切关系。
(5)以神经细胞系HT22(来源于ATCC)为对象,体外分别在培养液中加入Erastin(默克化工)诱导铁死亡模型(处理12小时)、H2O2诱导坏死亡模型(处理24小时)、星孢菌素(北京索莱宝科技有限公司)诱导凋亡模型(处理48小时);同时,在不同细胞死亡模型培养液中加入终浓度0.1%的透明质酸钠(数均分子量1500kD,华熙生物)。采用CCK8试剂盒(美国Bimake生物科技有限公司)检测细胞活力,分析透明质酸钠在铁死亡、坏死、凋亡条件下对HT22细胞的保护效应。
结果如图4~图6所示,透明质酸钠的加入显著抑制了不同浓度Erastin诱导的HT22铁死亡的发生。而对HT22细胞的坏死(图5所示)、凋亡(图6所示)没有影响。结果表明,透明质酸具有抗铁死亡功能。
实施例2:透明质酸抗铁死亡的优化分子量与浓度
(1)数均分子量40kD、170kD、470kD、730kD、1500kD、2300kD透明质酸钠来源于华熙生物科技股份有限公司,1000kD透明质酸钠来源于北京索莱宝科技有限公司;
(2)HT22细胞,以2×104/孔接种于48孔板。次日,更换培养液,添加50μM的Erastin诱导铁死亡。设定不同分组,在含Erastin的培养液中分别添加0.1%浓度的上述不同分子量的透明质酸钠,处理12h后,加入CCK8溶液孵育2h,酶标仪测定OD值。如图7所示,不同分子量透明质酸钠对HT22细胞活力的保护作用。结果显示,分子量730kD-1500kD的透明质酸钠对细胞活力具有较好的保护效应。据此,透明质酸钠抗铁死亡的优化分子量为700kD-1500kD。
(3)HT22细胞,以2×104/孔接种于48孔板。次日,更换培养液,添加20μM的Erastin诱导铁死亡。设定不同分组,在含Erastin的培养液中分别添加0.01%、0.025%、0.05%、0.1%浓度的透明质酸钠(1500kD),处理12h后,加入CCK8溶液孵育1.5h,酶标仪测定OD值。如图8所示,随着透明质酸钠浓度的升高,细胞活力增加,0.1%透明质酸钠具有最佳的抗体死亡效能;为了进一步确定透明质酸抗铁死亡浓度效应,将HT22细胞以2×104/孔接种于48孔板,次日更换培养液,添加50μM的Erastin诱导铁死亡,在含Erastin的培养液中分别添加0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%浓度的透明质酸钠(1500kD),孵育12h后,加入CCK8溶液孵育2h,酶标仪测定OD值。如图9所示,0.1%浓度的透明质酸钠处理组与更高浓度处理组相比,细胞活力没有明显差异,表明0.1%浓度已可以达到透明质酸钠最佳的抗铁死亡功能,浓度的进一步提高并不能进一步增加其抗铁死亡功能的。结果说明,透明质酸钠抗铁死亡的优化浓度为>0.1%。
实施例3:透明质酸的抗铁死亡功能与去铁胺(DFO,默克化工)的协同作用
HT22细胞,以2×104/孔接种于48孔板。次日,设定不同分组:正常培养组、50μMErastin处理组、50μM Erastin+0.1%透明质酸钠处理组、50μM Erastin+20μM DFO处理组、50μM Erastin+0.1%透明质酸钠+20μM DFO处理组。处理12h后,加入CCK8溶液孵育2h,酶标仪测定OD值。如图10所示,单纯透明质酸钠与DFO均具有抗铁死亡功能,在两者共同使用时具有明显的协同作用,在50μM Erastin诱导铁死亡细胞模型下,0.1%透明质酸钠+20μMDFO显著挽救了细胞铁死亡,使细胞活力保持在与正常培养细胞相似的水平,显著优于单纯的透明质酸钠与单纯DFO的保护效应。
实施例4:透明质酸的抗铁死亡功能在脑损伤中的应用
(1)C57小鼠(雄性,20~25克,北京维通利华实验动物中心),腹腔注射1%戊巴比妥钠溶液(50mg/Kg体重),使用弯剪小心去除头盖骨上方毛发,沿头部中线皮肤剪开1~2cm切口,暴露头盖骨,清除头盖骨上方肌肉组织,使用颅转在左额顶骨区(人字点左2mm,前3mm处)开大约直径2mm窗口,暴露脑皮层。随后,通过精准控制的皮质冲击器在上述暴露窗口处进行冲击伤制备,设定冲击参数为3.5m/秒速度,冲击深度1mm,停留时间0.5秒。
(2)动物模型随机分为三种:不治疗组、透明质酸钠敷料治疗组、透明质酸钠/DFO联合治疗组。其中,不治疗组创伤后不做任何治疗,直接缝合头皮;透明质酸钠敷料治疗组,使用3%浓度的透明质酸钠凝胶(生理盐水配制,数均分子量1500kD)50μL涂于创面,随后缝合头皮;透明质酸钠/DFO联合治疗组,3%透明质酸凝胶中同时溶解1mM的DFO药物,50μL涂于创面,随后缝合头皮。
(3)治疗后12h,尾静脉注射2%伊文思蓝染液100μL,2h后取材大脑,观察不同治疗组血脑屏障破坏情况,如图11所示,未治疗组动物血脑屏障显著破坏,创伤区及周围观察到大量的伊文思蓝染色区域,且着色较深;透明质酸钠敷料治疗组,伊文思蓝着色区域明显减小,着色程度明显降低,表明透明质酸钠治疗对脑创伤血脑屏障具有明显的保护作用;透明质酸钠/DFO治疗组,结果与单纯透明质酸钠治疗组相似,表明了对血脑屏障的保护作用。
(4)治疗后24h,取材不同治疗组损伤区脑组织,并以未创伤的假手术组作为对照。常规方法提取组织蛋白,并通过Westrn Blotting检测铁死亡相关标志物的表达水平。如图12所示,与对照组相比,脑损伤后铁死亡相关SCL7A11、PTGS2、GPX4(抗体均来自Abcam)等在未治疗组显著升高。然而,透明质酸钠敷料及透明质酸钠/DFO复合敷料治疗组显著抑制,表明上述敷料显著抑制了脑损伤后的神经细胞铁死亡。
(5)治疗后3周,通过平衡木测试实验对动物行为能力进行评价。如图13所示,平衡木测试显示单纯透明质酸钠敷料治疗(P<0.05),以及透明质酸钠/DFO复合敷料治疗(P<0.01)均显著改善了动物运动能力,表明脑功能得到明显保护。单纯的透明质酸钠敷料与透明质酸钠/DFO复合敷料相比,尽管统计分析平衡木测试未显示显著性差异(P=0.086),但从结果以及P值(接近0.05)可以看出,透明质酸钠/DFO复合敷料使动物行为能力得到更好的改善,表明透明质酸钠与DFO发挥了协同作用。
实施例5:透明质酸对其他组织细胞的抗铁死亡效应
(1)分别以人胎肾细胞(293T)(来源于ATCC)、人肺上皮细胞(BEAS-2B)(来源于ATCC)为研究对象。上述细胞以2×104/孔的数量接种到48孔培养板中,DMEM+10%胎牛血清培养液正常培养;
(2)12小时后,细胞完全贴壁,一部分细胞样品采用不同浓度的铁死亡诱导剂RSL3(默克化工)诱导铁死亡;另一部分细胞样品给与同样浓度RSL3诱导铁死亡的同时,添加0.1%浓度透明质酸钠(分子量1500kD)进行保护。37℃,5%二氧化碳培养箱中处理12小时后,按试剂盒说明加入CCK8溶液孵育2h,测定OD值,比较细胞活力。如图14所示,对于肾细胞293T,在相同浓度RSL3条件下,透明质酸钠的加入显著减缓了细胞活力的下降,表明透明质酸钠减少了293T的铁死亡;如图15所示,对于肺上皮细胞BEAS-2B,在相同浓度RSL3条件下,透明质酸钠的加入显著减缓了细胞活力的下降,表明透明质酸钠减少了BEAS-2B的铁死亡。上述结果说明,透明质酸对于不同类型的组织细胞均具有抗铁死亡效应。
本申请虽然以较佳实施例公开如上,但并不是用来限定权利要求,任何本领域技术人员在不脱离本申请构思的前提下,都可以做出若干可能的变动和修改,因此本申请的保护范围应当以本申请权利要求所界定的范围为准。
Claims (9)
1.透明质酸或透明质酸盐在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用,所述透明质酸或其盐的数均分子量范围为730 kD ~ 1500 kD;所述铁死亡相关疾病为脑出血、脑室周围白质软化症、神经退行性疾病、肾衰竭;所述神经退行性疾病为亨廷顿病。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述透明质酸为天然的或人工合成的。
3.透明质酸或透明质酸盐在用于制备抑制铁死亡的药物中的应用,其特征在于,所述透明质酸或透明质酸盐的数均分子量范围为730 kD ~ 1500 kD;所述药物用于预防或治疗脑出血、脑室周围白质软化症、神经退行性疾病、肾衰竭;所述神经退行性疾病为亨廷顿病。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述透明质酸为天然的或人工合成的。
5.根据权利要求1~4任一项所述的应用,其特征在于,所述透明质酸盐为透明质酸的可溶性盐。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述透明质酸盐为透明质酸钠盐、透明质酸钾盐、透明质酸锌盐。
7.根据权利要求1~4任一项所述的应用,其特征在于,所述药物的剂型包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、膜剂、栓剂、滴鼻剂或滴丸剂;和/或,所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药。
8.一种铁死亡抑制剂组合物,其特征在于,所述组合物含有透明质酸和透明质酸盐中的至少一种和其他铁死亡抑制剂,所述透明质酸或透明质酸盐的数均分子量范围为730 kD~ 1500 kD;所述组合物用于预防或治疗脑出血、脑室周围白质软化症、神经退行性疾病、肾衰竭;所述神经退行性疾病为亨廷顿病;其他铁死亡抑制剂选自去铁胺和/或Ferrostatin-1。
9.根据权利要求8所述的铁死亡抑制剂组合物,其特征在于,还包含药学上可接受的辅料。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110241981.9A CN112972490B (zh) | 2021-03-04 | 2021-03-04 | 透明质酸在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用 |
PCT/CN2022/078780 WO2022184091A1 (zh) | 2021-03-04 | 2022-03-02 | 透明质酸在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用 |
US18/460,637 US20230405041A1 (en) | 2021-03-04 | 2023-09-04 | Application of hyaluronic acid in preparing medicines for preventing or treating ferroptosis-related diseases |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110241981.9A CN112972490B (zh) | 2021-03-04 | 2021-03-04 | 透明质酸在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112972490A CN112972490A (zh) | 2021-06-18 |
CN112972490B true CN112972490B (zh) | 2022-02-18 |
Family
ID=76352719
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110241981.9A Active CN112972490B (zh) | 2021-03-04 | 2021-03-04 | 透明质酸在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230405041A1 (zh) |
CN (1) | CN112972490B (zh) |
WO (1) | WO2022184091A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112972490B (zh) * | 2021-03-04 | 2022-02-18 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 透明质酸在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006093957A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-08 | Lifecore Biomedical, Inc. | Blood soluble drag reducing hyaluronic acid |
CN101626754A (zh) * | 2007-02-15 | 2010-01-13 | 株式会社太平洋 | 化学交联的透明质酸水凝胶纳米颗粒及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2584606A1 (fr) * | 1985-07-12 | 1987-01-16 | Dropic | Utilisation de poly- et oligosaccharides pour l'obtention de medicaments actifs dans les pathologies du tissu conjonctif |
CA2122551A1 (en) * | 1994-04-29 | 1995-10-30 | Rudolf Edgar Falk | Clearing of atherosclerosis |
CA2061567C (en) * | 1992-02-20 | 1998-02-03 | Rudolf E. Falk | Use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage |
EP0873128B1 (en) * | 1996-01-11 | 2004-11-17 | Jagotec Ag | Oral administration of effective amounts of forms of hyaluronic acid |
US7511026B2 (en) * | 2003-03-25 | 2009-03-31 | Seikagaku Corporation | Therapeutic agent for nerve damage |
CN101209259A (zh) * | 2006-12-30 | 2008-07-02 | 江清泉 | 透明质酸用于软骨细胞抗氧化与增生的用途 |
US11045556B2 (en) * | 2015-12-17 | 2021-06-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Devices, compositions and related methods for accelerating and enhancing bone repair |
CN110464727A (zh) * | 2019-09-06 | 2019-11-19 | 山东师范大学 | 3,4-二氢-2h-苯并-[1,4]恶嗪类药物或其盐在制备抑制铁死亡药物中的应用 |
CN112972490B (zh) * | 2021-03-04 | 2022-02-18 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 透明质酸在用于制备预防或治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用 |
-
2021
- 2021-03-04 CN CN202110241981.9A patent/CN112972490B/zh active Active
-
2022
- 2022-03-02 WO PCT/CN2022/078780 patent/WO2022184091A1/zh active Application Filing
-
2023
- 2023-09-04 US US18/460,637 patent/US20230405041A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006093957A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-08 | Lifecore Biomedical, Inc. | Blood soluble drag reducing hyaluronic acid |
CN101626754A (zh) * | 2007-02-15 | 2010-01-13 | 株式会社太平洋 | 化学交联的透明质酸水凝胶纳米颗粒及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230405041A1 (en) | 2023-12-21 |
CN112972490A (zh) | 2021-06-18 |
WO2022184091A1 (zh) | 2022-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6879980B2 (ja) | ウロリチンまたはその前駆体の投与によるオートファジーの増強または寿命の延長 | |
Liu et al. | Spermidine endows macrophages anti-inflammatory properties by inducing mitochondrial superoxide-dependent AMPK activation, Hif-1α upregulation and autophagy | |
Muzio et al. | Aldehyde dehydrogenases and cell proliferation | |
JP7273954B2 (ja) | Nad+またはnad+前駆体と組み合わせたsarm1の阻害 | |
JP7001599B2 (ja) | 急性骨髄性白血病の処置のためのダクチノマイシン組成物および方法 | |
EP3421035A1 (en) | Novel use of chromone derivative as pharmaceutical composition for preventing and treating fibrosis by using epithelial-mesenchymal transition inhibitory activity thereof | |
EP3288531A1 (en) | Method of improving skin health and compositions therefor | |
US20230405041A1 (en) | Application of hyaluronic acid in preparing medicines for preventing or treating ferroptosis-related diseases | |
US20230277580A1 (en) | Cell protective methods and compositions | |
US9045474B2 (en) | Compounds and compositions for mitigating tissue damage and lethality | |
CN111562394B (zh) | 热休克因子2结合蛋白在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤中的应用 | |
CN111265509A (zh) | 没食子酸衍生物防治动脉粥样硬化疾病的应用 | |
CN115463218A (zh) | Shh通路调控生物节律及其相关应用 | |
US20220323400A1 (en) | Inhibitors of sglt and uses thereof | |
CN109700808B (zh) | Sb203580在制备预防和/或治疗急进高原导致的高原病的药物中的应用 | |
TW201625238A (zh) | 抗血小板劑及其用途 | |
CN111388460A (zh) | 苏木酮a的抗衰老用途 | |
CN111671756A (zh) | TGF-βSmad信号通路抑制剂作为制备治疗肝囊型包虫病药物的应用 | |
CN106029061B (zh) | 用于抑制癌症相关恶病质的hdac抑制剂 | |
CN117045680B (zh) | 促进肝脏再生的干细胞制剂及其制备方法 | |
CN115015412B (zh) | 一种与中枢神经损伤修复相关的分子靶标及其应用 | |
WO2023280294A1 (zh) | 用于治疗神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的靶点及小分子化合物 | |
KR102242040B1 (ko) | 줄기세포의 티오레독신 발현을 증진시키는 방법 | |
CN110548020B (zh) | 亚精胺在制备治疗主动脉瘤药物方面的应用 | |
RU2347572C1 (ru) | Способ локальной терапии аутоиммунного артрита |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |