CN111562394B - 热休克因子2结合蛋白在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤中的应用 - Google Patents

热休克因子2结合蛋白在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开热休克因子2结合蛋白(HSF2BP)在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤中的应用，属于基因的功能与应用领域。本发明以肝脏特异性HSF2BP基因过表达和敲除小鼠为实验对象，通过肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤模型，结果表明与野生型C57小鼠对比，HSF2BP基因过表达小鼠在两种模型中肝脏损伤明显被抑制，肝功能明显好转，而HSF2BP基因敲除小鼠在两种模型中肝脏损伤则明显增加，肝功能明显恶化。因此HSF2BP基因具有保护肝脏损伤的作用，特别具有保护缺血再灌注诱导的肝脏损伤、药物性诱导的肝损伤的作用。针对HSF2BP的上述功能，可通过其特异性激动剂促进HSF2BP基因表达来对肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤进行干预。

Description

热休克因子2结合蛋白在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤 中的应用
技术领域
本发明属于基因的功能与应用技术领域，特别涉及HSF2BP(MEILB2)作为药物靶标在筛选治疗肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤药物中的应用，以及HSF2BP的激动剂在制备治疗肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤药物中的应用。
背景技术
缺血再灌注(Ischemia Reperfusion，I/R)所导致的肝脏损伤是严重创伤、烧伤、失血、脓毒性休克、及肝切除、肝移植术后肝功能不全、衰竭的重要原因。近年来，随着肝切除和肝移植手术在临床的日益普及，肝脏I/R损伤已成为制约肝脏外科发展的重要瓶颈。肝脏I/R损伤涉及到一系列复杂的病理生理过程，包括细胞内离子平衡紊乱、线粒体损伤、氧自由基产生、内皮受损、炎性细胞激活和炎症因子释放等。目前，临床上对肝脏I/R损伤尚无有效的预防及治疗方法。因此，研究肝脏I/R损伤新的治疗靶点，对促进肝切除及肝移植术后肝脏功能恢复有重要意义。
对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)是一种常用的镇痛解热药物。按推荐剂量使用是安全有效的，而过量使用可能导致肝毒性和急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)。一般认为，APAP诱导的氧化应激和线粒体功能障碍在ALF的发病机制中起核心作用。目前N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是APAP过量患者的唯一治疗选择；然而，由于不良反应和狭窄的治疗窗口等因素，限制了这种药物的临床使用。因此，研究药物性肝损伤新的治疗靶点，对临床治疗药物性肝损伤具有重要意义。
热休克因子2结合蛋白(Heat Shock Factor 2Binding Protein，HSF2BP)是从人类睾丸cDNA文库中分离出来的一种可以和热休克因子2(HSF2)结合的蛋白。目前关于HSF2BP的研究不多，现有的研究显示HSF2BP在多发性硬化患者的脑部病变中表达增高，可与乳腺癌相关蛋白2相互作用，参与精子的形成，并可能与冠状动脉疾病的发生有关，但其在肝脏疾病中的作用目前仍不清楚。
发明内容
为解决临床防治肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤现有技术的缺陷和不足，本发明的目的是确定HSF2BP基因的表达与缺血再灌注及药物诱导的肝损伤之间的相互关系，并提供一种HSF2BP作为药物靶标在筛选防治肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤药物中的应用，进而提供一种HSF2BP的激动剂在制备防治肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提出HSF2BP可作为药物靶标应用在筛选保护肝脏功能或预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤或药物性肝损伤的药物和/或生物试剂中。
本发明提出HSF2BP的激动剂可应用在制备保护肝脏功能或者预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤或者预防、缓解和/或治疗药物性肝损伤的药物和/或生物制剂中。
相应地，本发明还要求保护包含HSF2BP的激动剂的保护肝脏功能的药物和/或生物制剂；预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤疾病的药物和或生物制剂；以及预防、缓解和/或治疗药物性肝损伤疾病的药物和或生物制剂。
所述的HSF2BP的激动剂优选为HSF2BP基因的过表达质粒、病毒介导的HSF2BP转染或者其他能够促进HSF2BP表达的药物或者生物制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明发现HSF2BP基因的新功能，即HSF2BP基因具有保护肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤的作用。
2.基于HSF2BP在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤中的保护功能，为肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤的药物和/或生物制剂提供靶标。
3.HSF2BP的激动剂可用于制备保护肝脏功能和治疗肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤的药物和/或生物制剂。
附图说明
图1为肝细胞特异性HSF2BP过表达和敲除小鼠的构建及鉴定结果图。其中A为肝细胞特异性HSF2BP过表达小鼠的鉴定结果图；B为肝细胞特异性HSF2BP敲除小鼠的鉴定结果图。
图2为HSF2BP在肝脏缺血再灌注损伤和药物性肝损伤中的作用示意图。其中A为HSF2BP过表达和HSF2BP敲除对肝脏缺血再灌注损伤的作用效果；B为HSF2BP过表达和HSF2BP敲除对药物性肝损伤的作用效果。
图3为HSF2BP-TG和NTG小鼠缺血再灌注的肝脏损伤情况示意图。其中A为HSF2BP-TG和NTG小鼠的HE染色图；B为HSF2BP-TG和NTG小鼠的坏死面积统计；C为HSF2BP-TG和NTG小鼠的组织学评分；D为HSF2BP-TG和NTG小鼠的血清AST；E为HSF2BP-TG和NTG小鼠的血清ALT。
图4为HSF2BP-KO和WT小鼠缺血再灌注的肝脏损伤情况示意图。其中A为HSF2BP-KO和WT小鼠的HE染色图；B为HSF2BP-KO和WT小鼠的坏死面积统计；C为HSF2BP-KO和WT小鼠的组织学评分；D为HSF2BP-KO和WT小鼠的血清AST；E为HSF2BP-KO和WT小鼠的血清ALT。
图5为HSF2BP-TG和NTG小鼠药物诱导的肝脏损伤情况示意图。其中A为HSF2BP-TG和NTG小鼠的HE染色图；B为HSF2BP-TG和NTG小鼠的坏死面积统计；C为HSF2BP-TG和NTG小鼠的组织学评分；D为HSF2BP-TG和NTG小鼠的血清AST；E为HSF2BP-TG和NTG小鼠的血清ALT。
图6为HSF2BP-KO和WT小鼠药物诱导的肝脏损伤情况示意图。其中A为HSF2BP-KO和WT小鼠的HE染色图；B为HSF2BP-KO和WT小鼠的坏死面积统计；C为HSF2BP-KO和WT小鼠的组织学评分；D为HSF2BP-KO和WT小鼠的血清AST；E为HSF2BP-KO和WT小鼠的血清ALT。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明以肝细胞特异性HSF2BP基因过表达和敲除的C57小鼠为实验对象，通过肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤模型，结果表明与非过表达小鼠对比，HSF2BP基因过表达小鼠肝脏损伤明显被抑制，肝功能明显好转，而HSF2BP基因敲除小鼠的肝脏损伤则明显增加，肝功能明显恶化。
因此，HSF2BP基因可作为药物靶点，构建HSF2BP基因过表达的体外细胞模型或动物模型，用于筛选保护肝脏功能的药物；或者用于筛选预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤的药物；或者用于筛选防、缓解和/或治疗药物性肝损伤的药物。
HSF2BP基因也可作为基因治疗中的靶基因，设计并制备预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤的药物和/或生物试剂，通过基因工程技术达到预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤的目的。
此外，还可以以HSF2BP为靶点设计激动剂，通过筛选，发现其中能够特异性激动HSF2BP的分子，从而为肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤的治疗提供新的治疗性分子。即，HSF2BP的激动剂可应用在制备保护肝脏功能的药物或者预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤的药物或者预防、缓解和/或治疗药物性肝损伤的药物中。所述的HSF2BP的激动剂优选为HSF2BP基因的过表达质粒、病毒介导的HSF2BP转染或者其他能够促进HSF2BP表达的激动剂药物或者生物制剂。中的一种。
以下是本发明的详细实验过程和数据。
实验用动物及饲养
实验动物：选用8-12周龄、体重在20-25g，背景为雄性C57BL/6品系的小鼠，包括肝细胞特异性HSF2BP基因过表达小鼠(TG)和非过表达(NTG)小鼠，肝细胞特异性HSF2BP基因敲除小鼠(KO)和野生型小鼠(WT，购自西安交通大学医学部SPF级实验动物中心)。
饲养环境：所有实验小鼠均饲养在西安交通大学医学部SPF级实验动物中心。饲养温度在22-24℃，湿度在40-70％，明暗交替照明时间为12h，自由饮水摄食。
【实施例1】肝细胞特异性HSF2BP过表达和敲除小鼠的构建：
为进一步研究HSF2BP过表达对于肝脏缺血再灌注损伤的影响，我们构建了肝脏特异性HSF2BP过表达(TG)和敲除(KO)小鼠。通过实时定量PCR(q-PCR)实验发现过表达小鼠肝脏中HSF2BP基因表达明显增高，而敲除小鼠肝脏中HSF2BP基因表达明显降低(如图1中A、B)。
【实施例2】小鼠肝缺血再灌注损伤模型的构建：
1.实验动物分组：分别以雄性8-12周龄，体重20-25g的TG和NTG、KO和WT小鼠为研究对象，分为8组，即HSF2BP过表达和非过表达小鼠的假手术(NTG-Sham和TG-Sham)和手术组(NTG-I/R和TG-I/R)；HSF2BP敲除小鼠和野生型小鼠的假手术(WT-Sham和KO-Sham)和手术组(WT-I/R和KO-I/R)，之后建立肝脏缺血再灌注损伤模型。
2.肝缺血再灌注损伤模型操作流程：
1)手术前12h给小鼠禁食，可自由饮水。
2)异氟烷吸入麻醉后仰卧固定，剃掉腹部毛发，消毒。
3)取腹正中3cm左右切口进腹，暴露肝脏左、中叶之肝蒂。
4)用无创血管夹夹闭中叶和左叶的门静脉和肝动脉，使约70％的肝脏缺血。期间用湿的盐水纱布覆盖切口，而Sham组的小鼠采用了除夹闭中叶和左叶的门静脉和肝动脉以外的所有操作。
5)60分钟后开放血流，开始再灌注，然后分两层关闭腹腔，将术后的小鼠置于干净的笼子中单独饲养，观察。
【实施例3】小鼠药物性肝损伤模型的构建：
1.实验动物分组：分别以雄性8-12周龄，体重20-25g的TG和NTG、KO和WT小鼠为研究对象，分为8组，即HSF2BP过表达和非过表达小鼠的假手术(NTG-Sham和TG-Sham)和造模组(NTG-APAP和TG-APAP)；HSF2BP敲除小鼠和野生型小鼠的假手术(WT-Sham和KO-Sham)和造模组(WT-APAP和KO-APAP)，之后建立药物性肝损伤模型。
2.药物性肝损伤模型操作流程：
1)给药前12h给小鼠禁食，可自由饮水。
2)注射部位消毒后，通过腹腔注射APAP(500mg/kg)。
3)于给药后6h收集小鼠血清和肝脏标本。
【实施例4】肝脏损伤的测定：
肝脏缺血再灌注损伤严重程度的评估指标主要包括根据HE染色确定肝脏坏死面积和/或组织学评分，通过检测血清AST和ALT确定肝功能恢复情况。这些指标均与肝脏损伤严重程度正相关。具体来说，肝脏I/R术后24h和APAP处理6h时获取肝脏标本，于10％中性福尔马林中固定24h后脱水，包埋，进行石蜡切片后进行HE染色；同时获取血液标本，离心取上清，根据试剂盒说明书检测小鼠血清ALT(C009-2-1，南京建成)和AST(C010-2-1，南京建成)。
实验结果如下：
总的来说，HSF2BP在肝脏缺血再灌注损伤和药物性肝损伤中的作用见图2，图2A可见HSF2BP过表达减轻了肝脏缺血再灌注损伤，而HSF2BP敲除加重了肝脏缺血再灌注损伤。图2B可见HSF2BP过表达减轻了药物性肝损伤，而HSF2BP敲除加重了药物性肝损伤。NTG和TG小鼠在肝脏I/R后结果见图3，图3A可见两组小鼠Sham组肝组织均基本正常。而在肝脏I/R组，两组小鼠肝细胞均发生了明显的坏死、水肿、炎症细胞浸润等表现，然而相比于NTG小鼠，TG小鼠在肝脏I/R后肝组织梗死面积明显低于NTG小鼠(图3B)，组织学评分也更低(图3C)；同样TG小鼠肝脏I/R后的肝功AST(图3D)和ALT(图3E)也明显低于NTG组。因此，HSF2BP在肝脏缺血再灌注损伤中具有保护作用。
WT和KO小鼠在肝脏I/R后结果见图4：图4A可见两组小鼠Sham组肝组织均基本正常。而在肝脏I/R组，两组小鼠肝细胞均发生了明显的坏死、水肿、炎症细胞浸润等表现，然而相比于WT小鼠，KO小鼠在肝脏I/R后肝组织梗死面积明显高于WT组小鼠(图4B)，组织学评分也更低(图4C)；同样KO小鼠I/R后的肝功AST(图4D)和ALT(图4E)也明显低于WT小鼠。因此进一步反面验证了HSF2BP在肝脏缺血再灌注损伤中具有保护作用。
NTG和TG小鼠在药物性肝损伤后结果见图5，图5A可见APAP处理后，NTG组小鼠肝脏出现明显的炎细胞浸润，肝细胞水肿，肝脏大面积坏死。然而，TG小鼠在药物性肝损伤组坏死面积和组织学评分显著低于NTG组(图5B-C)；同样TG小鼠在APAP处理后的血清AST(图5D)和ALT(图5E)也明显低于NTG小鼠。因此，HSF2BP在药物性肝损伤中具有保护作用。
WT和KO小鼠在药物性肝损伤后结果见图6，图6A可见APAP处理后，WT组小鼠肝脏出现明显的炎细胞浸润，肝细胞水肿，肝脏大面积坏死。然而，KO小鼠在药物性肝损伤组坏死面积和组织学评分显著高于WT组(图6B-C)；同样KO小鼠在APAP处理后的血清AST(图6D)和ALT(图6E)也明显高于KO小鼠。因此进一步反面验证了HSF2BP在药物性肝损伤中具有保护作用。
以上研究结果表明，肝细胞特异性HSF2BP基因过表达可以改善肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤，包括减小坏死面积、组织学评分，促进肝功能恢复。肝细胞特异性HSF2BP基因敲除可以加重肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤，包括增加坏死面积、组织学评分，延缓肝功能恢复。证明HSF2BP在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤中具有保护作用。
鉴于此，可以HSF2BP作为药物靶标制备预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤或药物性肝损伤的HSF2BP激动剂，包括HSF2BP基因的过表达质粒、病毒介导的HSF2BP转染或者其他能够促进HSF2BP表达的药物或者生物制剂。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，单本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围内。

Claims (1)

1.肝细胞特异性热休克因子2结合蛋白作为药物靶标在筛选或制备预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤或药物性肝损伤的药物和/或生物试剂中的应用。
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