ES2227841T3 - Utilizacion de heparinas de bajo peso molecular para la prevencion y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central. - Google Patents
Utilizacion de heparinas de bajo peso molecular para la prevencion y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central.Info
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Abstract
la invención se refiere a la utilización de heparinas de bajo peso molecular para la prevención y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central, en particular en trauma espinal, craneal o craneoespinal.
Description
Utilización de heparinas de bajo peso molecular
para la prevención y el tratamiento del trauma del sistema nervioso
central.
La presente invención se refiere a la utilización
de heparinas de bajo peso molecular para la prevención y el
tratamiento del trauma del sistema nervioso central y especialmente
del traumatismo espinal, craneal o
cráneo-espinal.
La invención se refiere igualmente a la
utilización de heparinas de bajo peso molecular para la preparación
de un medicamento útil que tiene un efecto neuroprotector para la
prevención y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central,
y especialmente del traumatismo espinal, craneal o
cráneo-espinal.
La heparina estándar es un polisacárido sulfatado
de peso molecular medio de 12.000-15.000 daltons
aislado de mucosas intestinales de buey, de cordero y de cerdo. La
heparina se utiliza clínicamente para la prevención y el tratamiento
de desórdenes tromboembólicos, pero a veces causa hemorragias.
Desde hace una decena de años, la heparina se ha
reemplazado progresivamente por heparinas de bajo peso molecular que
no presentan más o a un nivel menor el inconveniente de hacer
sangrar y no necesitan más que una inyección por día en lugar de 2 a
3 inyecciones por día para la heparina estándar. Estas heparinas de
bajo peso molecular se preparan especialmente por fraccionamiento,
despolimerización controlada de la heparina o por síntesis química.
Presentan una relación actividad anti Xa/actividad anti IIa superior
a 2.
Se ha encontrado ahora que las heparinas de bajo
peso molecular reducen el tamaño del trauma del sistema nervioso
central y especialmente del traumatismo espinal, craneal o
cráneo-espinal.
Los traumatismos del sistema nervioso central
(trauma SNC o neurotrauma) se refieren al trauma del cerebro (trauma
cerebral) y los traumas de la médula espinal (trauma medular). A
menudo son la consecuencia de un choque al nivel del sistema
nervioso central (accidente de coche, moto, esquí, piscina,..) pero
no siempre acompañados de fracturas. Las consecuencias de este
trauma son desórdenes neurológicos tales como epilepsia, alteración
de la consciencia, problemas motrices, amnesia, agresividad y
déficit psicoafectivo.
Según la invención, se utiliza preferentemente
una heparina de bajo peso molecular que tiene un peso molecular
comprendido entre 1.000 y 10.000 daltons, especialmente entre 1.500
y 6.000 daltons y, en particular, entre 4.000 y 5.000 daltons.
Pueden prepararse por diferentes procedimientos a
partir de la heparina:
- fraccionamiento por medio de disolventes
(documentos de patente FR2440376 y US4692435),
- fraccionamiento sobre resina aniónica
(documento de patente FR2453875),
- filtración en gel (BARROWCLIFFE, Thromb. Res.
12, 27-36 (1977)),
- Cromatografía de afinidad (documento de patente
US4401758),
- despolimerización controlada por medio de un
agente químico: ácido nitroso (documentos de patenteEP14184,
EP37319, EP76279, EP623629, FR2503714, US4804652; W0813276), \beta
eliminación a partir de un éster de heparina (documentos de patente
EP40144, US5389618), periodato (documento de patente EP287477),
borohidruro de sodio (documentos de patente EP347588, EP380943),
ácido ascórbico (documento de patente US 4533549); peróxido de
hidrógeno (documentos de patente US4629699, US4791195), hidróxido de
amonio cuaternario a partir de una sal de amonio cuaternario de
heparina (documento de patente US4981955), hidróxido de metal
alcalino (documentos de patente EP380943, EP347588) o por vía
enzimática (documentos de patente EP64452, US4396762, EP244235,
EP244236; US 4826827; US 3766167); por medio de irradiación
(documento de patente EP 269981).
Ciertas pueden prepararse igualmente por síntesis
química (documentos de patente US4801583, US4818816, EP165134,
EP84999, FR2535306)
Entre estas heparinas de bajo peso molecular se
pueden citar más particularmente la enoxaparina (DCI) comercializada
por RHONE-POULENC RORER, la nadroparina (DCI)
comercializada por SANOFI, la parnaparina (DCI) comercializada por
OPOCRIN-ALFA, la reviparina (DCI) comercializada por
KNOLL, la dalteparina (DCI) comercializada por KABI PHARMACIA, la
tinzaparina (DCI) comercializada por NOVO NORDISK, el danaparoide
(DCI) comercializada por ORGANON, la ardeparina (DCI) desarrollada
por WYETH AYERST, la certoparina (DCI) comercializada por SANDOZ y
los productos en estudio tales como el CY222 de
SANOFI-CHOAY (Thromb. Haemostasis, 58 (1), 553
(1987)), el SR90107/ORG31540 de SANOFI-ORGANON
(Thrombosis and Haemostasis, 74,1468-1473
(1995)).
Preferentemente, las heparinas de bajo peso
molecular están constituidas de oligosacáridos que tienen un ácido
2-O-sulfo-4-enpiranosurónico
en uno de sus extremos.
Una heparina de bajo peso molecular
particularmente ventajosa se obtiene por despolimerización de un
éster de heparina por medio de una base tal como la sosa.
El efecto de las heparinas de bajo peso molecular
sobre el trauma del sistema nervioso central se demuestra en el
ratón sobre el trauma inducido según la técnica siguiente: ratones
machos Sprague-Dawley (Charles River France) que
pesan 280-300 g (13 para el grupo testigo y 13 para
el grupo tratado) se anestesian con halotano (1,5%) en una mezcla de
N_{2}O/O_{2} (70/30) y se colocan en sujección estereotáctica.
Se hace una incisión en el epicráneo y se efectúa un taladro con una
taladradora dentada al nivel del córtex parietal derecho
(coordenadas: 3,5 mm anterior a 6 mm por encima de la línea
interaural). Un tubo de polietileno de 3 mm de diámetro interior se
coloca sobre la duramadre, fijado en la cavidad craneal con cemento
dental y se une a una válvula solenoide (Danfoss Evsi 24V, 15W). La
duramadre se guarda intacta. La válvula está unida a una bomba HPLC
(Waiters 590). El sistema se rellena de agua estéril y cuando la
bomba alcanza una presión de 3,8 a 4 bar, se induce la percusión de
fluido de severidad moderada (1,6-1,8 bar) por una
breve abertura (20 ms) de la válvula. El tubo se retira a
continuación, se sutura la incisión y los animales se vuelven a
colocar en su jaula en una habitación calentada a
26-28ºC.
Las heparinas de bajo peso molecular disueltas en
una disolución salina (NaCl 0,9%) se administran de la siguiente
forma:
2 horas después de la lesión: 0,5 mg/kg/5 ml IV
bolo,
2 horas 15 minutos después de la lesión: 1
mg/kg/5 ml SC,
6 horas después de la lesión: 1 mg/kg/5 ml
SC,
24 horas después de la lesión: 1 mg/kg/5 ml SC
y
30 horas después de la lesión: 1 mg/kg/5 ml
SC.
Al grupo testigo se le administran 5 ml/kg de una
disolución salina (0,9% de NaCl) en las mismas condiciones.
Los animales se sacrifican una semana después del
trauma y se evalúa histológicamente el tamaño del trauma. Las
secciones coronales se colorean con una mezcla de hematoxilin/eosina
y se miden las áreas del trauma con una analizador de imágenes.
En este ensayo, las heparinas de bajo peso
molecular reducen al menos un 40% el tamaño del trauma cerebral.
La enoxaparina (LOVENOX^{R}) reduce el 50% el
tamaño del trauma cerebral.
Los medicamentos están constituidos por una sal
(sodio o calcio preferentemente) de una heparina de bajo peso
molecular en forma de una composición en la que está asociada a
cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser
inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la
invención pueden emplearse por vía intravenosa, subcutánea, oral,
rectal, tópica o pulmonar (inhalación).
Las composiciones estériles para administración
intravenosa o subcutánea son generalmente disoluciones acuosas.
Estas composiciones pueden igualmente contener adjuvantes, en
particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsificantes,
dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede realizarse de
diversas formas, por ejemplo por filtración esterilizante,
incorporando a la composición agentes esterilizantes, por
irradiación. Pueden igualmente prepararse en forma de composiciones
sólidas estériles que pueden disolverse en el momento del uso en
agua estéril o en otro medio estéril inyectable.
Como composiciones sólidas para administración
oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de
gelatina, sellos) o gránulos. En estas composiciones, el principio
activo está mezclado a uno o varios diluyentes inertes, tales como
almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, en corriente de
argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente otras
sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios
lubrificantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un
agente que favorece la absorción oral, un colorante, un
recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen
diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites
vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden
comprender otras sustancias diferentes que los eluyentes, por
ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes,
aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones para administración rectal son
supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto
activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos
semi-sintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas
nasales o aerosoles.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
están generalmente comprendidas entre 0,2 mg y 4 mg por kg por día
por vía subcutánea, siendo de 14 a 280 mg por día para un
adulto.
De forma general, el médico determinará la
posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los
otros factores propios del sujeto que se ha de tratar.
Claims (20)
1. Utilización de una heparina de bajo peso
molecular para la preparación de un medicamento que tiene un efecto
neuroprotector, útil en la prevención y el tratamiento del trauma
del sistema nervioso central.
2. Utilización según la reivindicación 1, para
la prevención y tratamiento del trauma espinal.
3. Utilización según la reivindicación 1, para
la prevención y tratamiento del trauma craneal.
4. Utilización según la reivindicación 1, para
la prevención y tratamiento del trauma
cráneo-espinal.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la heparina de bajo peso molecular tiene un peso molecular medio
comprendido entre 1.000 y 10.000 daltons.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la heparina de bajo peso molecular tiene un peso molecular medio
comprendido entre 1.500 y 6.000 daltons.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la heparina de bajo peso molecular tiene un peso molecular medio
comprendido entre 4.000 y 5.000 daltons.
8. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 4, en la que la heparina de bajo peso molecular está constituida
de oligosacáridos que tienen un ácido
2-O-sulfo-4-enpiranosurónico
en uno de sus extremos.
9. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 5, en la que la heparina de bajo peso molecular se obtiene por
despolimerización de un éster de heparina por medio de una base.
10. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es henoxaparina (DCI).
11. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es nadroparina (DCI).
12. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es parnaparina (DCI).
13. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es reviparina (DCI).
14. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es dalteparina (DCI).
15. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es tinzaparina (DCI).
16. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es danaparoide (DCI).
17. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es ardeparina (DCI).
18. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es certoparina (DCI).
19. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es CY222.
20. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular
es SR90107/ORG31540.
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