ES2227841T3 - Utilizacion de heparinas de bajo peso molecular para la prevencion y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central. - Google Patents

Utilizacion de heparinas de bajo peso molecular para la prevencion y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central.

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ES2227841T3 ES98925773T ES98925773T ES2227841T3 ES 2227841 T3 ES2227841 T3 ES 2227841T3 ES 98925773 T ES98925773 T ES 98925773T ES 98925773 T ES98925773 T ES 98925773T ES 2227841 T3 ES2227841 T3 ES 2227841T3
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Abstract

la invención se refiere a la utilización de heparinas de bajo peso molecular para la prevención y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central, en particular en trauma espinal, craneal o craneoespinal.

Description

Utilización de heparinas de bajo peso molecular para la prevención y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a la utilización de heparinas de bajo peso molecular para la prevención y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central y especialmente del traumatismo espinal, craneal o cráneo-espinal.
La invención se refiere igualmente a la utilización de heparinas de bajo peso molecular para la preparación de un medicamento útil que tiene un efecto neuroprotector para la prevención y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central, y especialmente del traumatismo espinal, craneal o cráneo-espinal.
La heparina estándar es un polisacárido sulfatado de peso molecular medio de 12.000-15.000 daltons aislado de mucosas intestinales de buey, de cordero y de cerdo. La heparina se utiliza clínicamente para la prevención y el tratamiento de desórdenes tromboembólicos, pero a veces causa hemorragias.
Desde hace una decena de años, la heparina se ha reemplazado progresivamente por heparinas de bajo peso molecular que no presentan más o a un nivel menor el inconveniente de hacer sangrar y no necesitan más que una inyección por día en lugar de 2 a 3 inyecciones por día para la heparina estándar. Estas heparinas de bajo peso molecular se preparan especialmente por fraccionamiento, despolimerización controlada de la heparina o por síntesis química. Presentan una relación actividad anti Xa/actividad anti IIa superior a 2.
Se ha encontrado ahora que las heparinas de bajo peso molecular reducen el tamaño del trauma del sistema nervioso central y especialmente del traumatismo espinal, craneal o cráneo-espinal.
Los traumatismos del sistema nervioso central (trauma SNC o neurotrauma) se refieren al trauma del cerebro (trauma cerebral) y los traumas de la médula espinal (trauma medular). A menudo son la consecuencia de un choque al nivel del sistema nervioso central (accidente de coche, moto, esquí, piscina,..) pero no siempre acompañados de fracturas. Las consecuencias de este trauma son desórdenes neurológicos tales como epilepsia, alteración de la consciencia, problemas motrices, amnesia, agresividad y déficit psicoafectivo.
Según la invención, se utiliza preferentemente una heparina de bajo peso molecular que tiene un peso molecular comprendido entre 1.000 y 10.000 daltons, especialmente entre 1.500 y 6.000 daltons y, en particular, entre 4.000 y 5.000 daltons.
Pueden prepararse por diferentes procedimientos a partir de la heparina:
- fraccionamiento por medio de disolventes (documentos de patente FR2440376 y US4692435),
- fraccionamiento sobre resina aniónica (documento de patente FR2453875),
- filtración en gel (BARROWCLIFFE, Thromb. Res. 12, 27-36 (1977)),
- Cromatografía de afinidad (documento de patente US4401758),
- despolimerización controlada por medio de un agente químico: ácido nitroso (documentos de patenteEP14184, EP37319, EP76279, EP623629, FR2503714, US4804652; W0813276), \beta eliminación a partir de un éster de heparina (documentos de patente EP40144, US5389618), periodato (documento de patente EP287477), borohidruro de sodio (documentos de patente EP347588, EP380943), ácido ascórbico (documento de patente US 4533549); peróxido de hidrógeno (documentos de patente US4629699, US4791195), hidróxido de amonio cuaternario a partir de una sal de amonio cuaternario de heparina (documento de patente US4981955), hidróxido de metal alcalino (documentos de patente EP380943, EP347588) o por vía enzimática (documentos de patente EP64452, US4396762, EP244235, EP244236; US 4826827; US 3766167); por medio de irradiación (documento de patente EP 269981).
Ciertas pueden prepararse igualmente por síntesis química (documentos de patente US4801583, US4818816, EP165134, EP84999, FR2535306)
Entre estas heparinas de bajo peso molecular se pueden citar más particularmente la enoxaparina (DCI) comercializada por RHONE-POULENC RORER, la nadroparina (DCI) comercializada por SANOFI, la parnaparina (DCI) comercializada por OPOCRIN-ALFA, la reviparina (DCI) comercializada por KNOLL, la dalteparina (DCI) comercializada por KABI PHARMACIA, la tinzaparina (DCI) comercializada por NOVO NORDISK, el danaparoide (DCI) comercializada por ORGANON, la ardeparina (DCI) desarrollada por WYETH AYERST, la certoparina (DCI) comercializada por SANDOZ y los productos en estudio tales como el CY222 de SANOFI-CHOAY (Thromb. Haemostasis, 58 (1), 553 (1987)), el SR90107/ORG31540 de SANOFI-ORGANON (Thrombosis and Haemostasis, 74,1468-1473 (1995)).
Preferentemente, las heparinas de bajo peso molecular están constituidas de oligosacáridos que tienen un ácido 2-O-sulfo-4-enpiranosurónico en uno de sus extremos.
Una heparina de bajo peso molecular particularmente ventajosa se obtiene por despolimerización de un éster de heparina por medio de una base tal como la sosa.
El efecto de las heparinas de bajo peso molecular sobre el trauma del sistema nervioso central se demuestra en el ratón sobre el trauma inducido según la técnica siguiente: ratones machos Sprague-Dawley (Charles River France) que pesan 280-300 g (13 para el grupo testigo y 13 para el grupo tratado) se anestesian con halotano (1,5%) en una mezcla de N_{2}O/O_{2} (70/30) y se colocan en sujección estereotáctica. Se hace una incisión en el epicráneo y se efectúa un taladro con una taladradora dentada al nivel del córtex parietal derecho (coordenadas: 3,5 mm anterior a 6 mm por encima de la línea interaural). Un tubo de polietileno de 3 mm de diámetro interior se coloca sobre la duramadre, fijado en la cavidad craneal con cemento dental y se une a una válvula solenoide (Danfoss Evsi 24V, 15W). La duramadre se guarda intacta. La válvula está unida a una bomba HPLC (Waiters 590). El sistema se rellena de agua estéril y cuando la bomba alcanza una presión de 3,8 a 4 bar, se induce la percusión de fluido de severidad moderada (1,6-1,8 bar) por una breve abertura (20 ms) de la válvula. El tubo se retira a continuación, se sutura la incisión y los animales se vuelven a colocar en su jaula en una habitación calentada a 26-28ºC.
Las heparinas de bajo peso molecular disueltas en una disolución salina (NaCl 0,9%) se administran de la siguiente forma:
2 horas después de la lesión: 0,5 mg/kg/5 ml IV bolo,
2 horas 15 minutos después de la lesión: 1 mg/kg/5 ml SC,
6 horas después de la lesión: 1 mg/kg/5 ml SC,
24 horas después de la lesión: 1 mg/kg/5 ml SC y
30 horas después de la lesión: 1 mg/kg/5 ml SC.
Al grupo testigo se le administran 5 ml/kg de una disolución salina (0,9% de NaCl) en las mismas condiciones.
Los animales se sacrifican una semana después del trauma y se evalúa histológicamente el tamaño del trauma. Las secciones coronales se colorean con una mezcla de hematoxilin/eosina y se miden las áreas del trauma con una analizador de imágenes.
En este ensayo, las heparinas de bajo peso molecular reducen al menos un 40% el tamaño del trauma cerebral.
La enoxaparina (LOVENOX^{R}) reduce el 50% el tamaño del trauma cerebral.
Los medicamentos están constituidos por una sal (sodio o calcio preferentemente) de una heparina de bajo peso molecular en forma de una composición en la que está asociada a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden emplearse por vía intravenosa, subcutánea, oral, rectal, tópica o pulmonar (inhalación).
Las composiciones estériles para administración intravenosa o subcutánea son generalmente disoluciones acuosas. Estas composiciones pueden igualmente contener adjuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede realizarse de diversas formas, por ejemplo por filtración esterilizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación. Pueden igualmente prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento del uso en agua estéril o en otro medio estéril inyectable.
Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o gránulos. En estas composiciones, el principio activo está mezclado a uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, en corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente otras sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubrificantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un agente que favorece la absorción oral, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias diferentes que los eluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; están generalmente comprendidas entre 0,2 mg y 4 mg por kg por día por vía subcutánea, siendo de 14 a 280 mg por día para un adulto.
De forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los otros factores propios del sujeto que se ha de tratar.

Claims (20)

1. Utilización de una heparina de bajo peso molecular para la preparación de un medicamento que tiene un efecto neuroprotector, útil en la prevención y el tratamiento del trauma del sistema nervioso central.
2. Utilización según la reivindicación 1, para la prevención y tratamiento del trauma espinal.
3. Utilización según la reivindicación 1, para la prevención y tratamiento del trauma craneal.
4. Utilización según la reivindicación 1, para la prevención y tratamiento del trauma cráneo-espinal.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la que la heparina de bajo peso molecular tiene un peso molecular medio comprendido entre 1.000 y 10.000 daltons.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la que la heparina de bajo peso molecular tiene un peso molecular medio comprendido entre 1.500 y 6.000 daltons.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la que la heparina de bajo peso molecular tiene un peso molecular medio comprendido entre 4.000 y 5.000 daltons.
8. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la heparina de bajo peso molecular está constituida de oligosacáridos que tienen un ácido 2-O-sulfo-4-enpiranosurónico en uno de sus extremos.
9. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la heparina de bajo peso molecular se obtiene por despolimerización de un éster de heparina por medio de una base.
10. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es henoxaparina (DCI).
11. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es nadroparina (DCI).
12. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es parnaparina (DCI).
13. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es reviparina (DCI).
14. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es dalteparina (DCI).
15. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es tinzaparina (DCI).
16. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es danaparoide (DCI).
17. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es ardeparina (DCI).
18. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es certoparina (DCI).
19. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es CY222.
20. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la heparina de bajo peso molecular es SR90107/ORG31540.
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