NO317517B1 - Anvendelse av hepariner med lav molekylvekt for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesystemtrauma - Google Patents
Anvendelse av hepariner med lav molekylvekt for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesystemtrauma Download PDFInfo
- Publication number
- NO317517B1 NO317517B1 NO19995538A NO995538A NO317517B1 NO 317517 B1 NO317517 B1 NO 317517B1 NO 19995538 A NO19995538 A NO 19995538A NO 995538 A NO995538 A NO 995538A NO 317517 B1 NO317517 B1 NO 317517B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- molecular weight
- low molecular
- trauma
- heparin
- therapy
- Prior art date
Links
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 title claims description 17
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 7
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 22
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 22
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 20
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 8
- -1 heparin ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940090880 ardeparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940107792 certoparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003828 danaparoid Drugs 0.000 claims description 2
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D decasodium;(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-2-(sul Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C([O-])=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D 0.000 claims description 2
- 229960000899 nadroparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004762 parnaparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005496 reviparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010067633 Peripheral nerve lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940118179 lovenox Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av hepariner med en midlere molekylvekt mellom 1 000 og 10 000 for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesys-temtrauma.
Særlig finner disse medikamenter anvendelse ved terapi av spinal-, kranie- eller kranie-spinaltrauma.
Et standard heparin er et sulfatert polysakkarid med midlere molekylvekt 12 000-15 000 Dalton, isolert fra intestinale slimhinner av storfe, sau og svin. Heparin benyttes klinisk for prevensjon og terapi av tromboemboliske mangler men forårsaker ofte hemoragier.
Av kjent teknikk skal det henvises til Gorio et al. som i "Journal of Neurosci. Res.", 1996, beskriver en studie som angår glukosaminglykanneuroprotektive effekter på ska-dede, sensoriske aksoner. Forfatterne beskriver en beskyttende effekt på perifernervele-sjoner, imidlertid ikke på sentralnervesystemskade. Studien benytter i forbindelse med dette en modell med lesjon på den diatiske nerve og det er derfor snakk om en traumatisme i det perifere nervesystem og som sekundært er i stand til å involvere en medullær lesjon. Den studie som Gorio et al. beskriver angår således den sciatiske nerve som er en tilgjengelig, perifer nerve for all glukosaminoglykan.
Videre skal det vises til EP 582330 som beskriver bruken av polysakkarider som gluko-saminoglykaner for behandling av akutte, perifere neuropatier. Disse perifere neuropatier kan ha traumatisk, iskemisk eller toksisk årsak (som kan induseres av ekstrinsiske årsaker). Også her er det kun snakk om perifere neuropatier.
De siste titalls år er heparin progressivt erstattet med hepariner med lav molekylvekt som ikke lenger eller kun i liten grad viser mangelen av å forårsake blødning og ikke nødvendiggjør mer enn 1 injeksjon pr. dag i stedet for 2 til 3 injeksjoner pr. dag for standard heparin. Disse hepariner med lav molekylvekt fremstilles særlig ved fraksjonering, kontrollert depolymerisering av heparin eller ved kjemisk syntese. De oppviser et forhold anti Xa-aktivitet:anti Ua-aktivitet som er større enn 2.
Det er nu funnet at disse hepariner med lav molekylvekt reduserer graden av trauma i sentralnervesystemet og særlig den spinale, kranielle eller kraniospinale traumatisme. Traumatismer i sentralnervesystemet (SNS-trauma eller neurotrauma) er gjerne trauma (cerebral trauma) og ryggmargstrauma (medullær trauma). De er konsekvensene av et sjokk i sentralnervesystemet (bil-, motorsykkel-, ski- eller svømmebasseng-ulykker), hyppige men ikke alltid ledsaget av brudd. Resultatet av disse traumer er neurologiske tilstander som epilepsi, endring av oppførselen, motoriske problemer, amnési, agressivi-tet eller psykoaffektiv deficit.
Ifølge oppfinnelsen benyttes det fortrinnsvis et heparin med lav molekylvekt med en midlere molekylvekt mellom 1 000 og 10 000 Dalton, særlig mellom 1 500 og 6 000 Dalton og særlig mellom 4 000 og 5 000 Dalton.
De kan fremstilles på forskjellige måter fra heparin:
fraksjonering ved hjelp av oppløsningsmidler (FR 2.440.376, US 4.692.435), fraksjonering på anionisk harpiks (FR 2.453.875),
gel-filtrering (BARROWCLIFFE, "Thromb. Res." 12,27-36 (1977), affinitetskromatografi (US 4.401.75 8),
kontrollert depolymerisering ved hjelp av et kjemisk middel: salpetersylrling (EP
14184, EP 37319, EP 76279, EP 623.629, FR 2.503.714, US 4.804.652; WO 813.276), 6-eliminering fra en héparinester (EP 40144, US 5.389.618), periodat (EP 287.477), natriumborhydrid (EP 347.588, EP 380.943), ascorbinsyre (US 4.533.549); hydrogenperoksyd (US 4.629.699, US 4.791.195), kvatemært ammoniumhydroksyd fra et kvaternært heparin-ammoniumsalt (US 4.981.955), alkalimetallhydroksyd (EP 380.943, EP 347.588), eller på enzymatisk måte (EP 64452, US 4.396.762, EP 244.235, EP 244.236; US 4.826.827; US 3.766.167);
eller ved hjelp av bestråling (EP 269.981).
Enkelte kan likeledes fremstilles ved kjemisk syntese (US 4.801.583, US 4.818.816, EP 165.134, EP 84999, FR 2.535.306).
Blant heparinene med lav molekylvekt kan man mer spesielt (1997) nevne enoxaparin (DC1), markedsført av Rhone-Poulenc Rorer, nadroparin (DC1) markedsført av SANOFI, parnaparin (DC1) markedsført av OPOCRIN-ALFA, reviparin (DC1), mar-kedsført av KNOLL, daltéparin (DC1) markedsført av KABI PHARMACIA, tinzaparin (DC1) fra NOVO NORDISK, danaparoid (DC1) markedsført av ORGANON, ardeparin (DC1) utviklet av WYETH AYERST, certoparin (DC1) markedsført av SANDOZ samt produkter i studium som CY222 fra SANOFI-CHOAY (Thromb. Haemostasis, 58 (1), 553 (1987)), SR90107/ORG31540 fra SANOFI-ORGANON (Thrombosis and Haemostasis, 74,1468-1473 (1995)).
Fortrinnsvis består heparinene med lav molekylvekt av oligosakkarider som har en 2-0-sulfo-4-enopyranosuron-syre i en av endene.
Et spesielt fordelaktig heparin med lav molekylvekt oppnås ved depolymerisering av en ester av heparin ved hjelp av en base som natriumhydroksyd.
Virkningen av heparinene med lav molekylvekt på trauma i sentralnervesystemet vises hos rotter på trauma indusert i henhold til følgende teknikk: Sprague-Dawley hannrotter (Charles River France) med kroppsvekt 280-300 g (13 for sammenligningsgruppen og 13 for behandlingsgruppen) anestetiseres med 1,5 % halotan i en N20:02 70:30-blanding og anbringes stereotaxisk. Epikranet inciseres og et hull effektueres ved hjelp av et tannet bor i den høyre pariétal-cortex (koordinater: 3,5 mm anteriør til 6 mm over den intereurale linje). Et polyetylenrør med indre diameter 3 mm anbringes på den hårde jernhinne (duramater), fikseres i kraniekaviteten med en tannsement og forbindes med en solénoid-ventil (Danfoss Evsi 24V, 15W). Duramater holdes intakt. Ventilen forbindes med en HPLC-pumpe (Walters 590). Systemet fylles med sterilt vann og når pum-pen har nådd et trykk på 3,8 til 4 bar blir perkusjonsfluid under moderat trykk (1,6-1,8 bar) innført med en kort åpning (20 ms) av ventilen. Røret blir så trukket tilbake, inn-snittet suturert og dyret holdt i buret oppvarmet til 26-28°C.
Heparinene med lav molekylvekt, oppløst i en saltoppløsning (NaCl 0,9 %) administreres på følgende måte:
2 timer efter lesjonen: 0,5 mg/kg/5 ml IV bolus,
2 timer 15 minutter efter lesjonen: 1 mg/kg/5 ml SC,
6 timer efter lesjonen: 1 mg/kg/5 ml SC,
24 timer efter lesjonen: 1 mg/kg/5 ml SC og
30 timer efter lesjonen: 1 mg/kg/5 ml SC.
Til sammenligningsgruppen administreres 5 ml/kg av en saltoppløsning (NaCl 0,9 %) under de samme betingelser.
Dyrene avlives en uke efter trauma og trauma-størrelsen evalueres histologisk. Coronale snitt farves med hematoxylin:eosin og traumaflatene måles med en billedanalysør.
I denne test reduserer heparinene med lav molekylvekt størrelsen av den cerebrale trauma med minst 40 %.
Enoxaparin (LOVENOX®) reduserer størrelsen av den cerebrale trauma med 50 %.
Medikamentene består av et salt (fortrinnsvis natrium- eller kaliumsalt) av et heparin med lav molekylvekt i form av en blanding der det foreligger i forbindelse med et hvilket som helst annet farmasøytisk kompatibelt produkt, det være seg inert eller fysiolo-gisk aktivt. Medikamentene ifølge oppfinnelsen kan benyttes intravenøst, subkutant, oralt, rektalt, topisk eller pulmonært (inhalering).
De sterile produkter for intravenøs eller subkutan administrering er generelt vandige oppløsninger. Blandingene kan likeledes inneholde adjuvanter og særlig fuktemidler, isotoniserende midler, emulgerings-, disperings- eller stabiliseringsmidler. Sterili-seringen kan skje på mange måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved å innarbeide steriliserende midler i blandingen eller ved bestråling. De kan likeledes fremstilles i form av faste, sterile blandinger som oppløses på brukstidspunktet i sterilt vann eller et hvilket som helst annet injiserbart, sterilt medium.
Som faste blandinger for oral administrering kan man benytte komprimater, piller, pul-vere (gelatinkapsler, poser) eller granuler. I disse blandinger blir den aktive bestanddel blandet med et eller flere inerte fyllstoffer som stivelse, cellulose, saccharose, lactose eller silisiumdioksyd, under en argonstrøm. Preparatene kan likeledes omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel et eller flere smøremidler som magne-siumstearat eller talkum, et middel som favoriserer oral absorbsjon, et farvestoff, et ora-hyllingsmiddel (drageer) eller en ferniss.
Som flytende preparater for oral administrering kan man benytte oppløsninger, suspen-sjon, emulsjoner, siruper og eliksirer av farmasøytisk akseptabel type inneholdende inerte fyllstoffer som vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller parafinolje. Disse blandinger kan omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel fuktemidler, smaksstoffer, fortykningsmidler, aromatiseirngsmidler eller stabilisatorer.
Blandinger for rektal administrering er suppositorier eller rektalkapsler som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder drøyemidler som kakaosmør, semisyntetiske glycerider eller polyetylenglycoler.
Blandinger for topisk administrering kan for eksempel være kremer, lotioner, collyrer, collutorier, nesedråper eller aerosoler.
Dosene avhenger av den tilsiktede virkning, behandlingsvarigheten og den benyttede administreringsvei og ligger generelt mellom 0,2 og 4 mg/kg/dag subkutant, det vil si 14 til 280 mg/dag for et voksent menneske.
Rent generelt bestemmer legene den egnede posologi som en funksjon av alder, vekt og alle andre faktorer i forbindelse med individet som behandles.
De fremstilte medikamenter finner som nevnt anvendelse ved terapi av trauma i sentralnervesystemet og særlig spinal, kraniell eller kraniospinal traumatisme hos mennesker.
Claims (7)
1.
Anvendelse av et heparin med midlere molekylvekt mellom 1 000 og 10 000 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved terapi av trauma i sentralnervesystemet.
2.
Anvendelse ifølge krav 1 for terapi av spinaltrauma, kraniell trauma eller kraniospi-naltrauma.
3.
Anvendelse ifølge krav 1 der heparinet med lav molekylvekt har en midlere molekylvekt mellom 1 500 og 6 000.
4.
Anvendelse ifølge krav 1 der heparinet med lav molekylvekt har en midlere molekylvekt mellom 4 000 og 5 000.
5.
Anvendelse ifølge et av kravene 1-3 der heparinet med lav molekylvekt består av oligosakkarider med en 2-0-sulfo-4-énopyranosuronsyre ved en av endene.
6.
Anvendelse ifølge et av kravene 1-4 der heparinet med lav molekylvekt oppnås ved depolymerisering av en heparinester ved hjelp av en base.
7.
Anvendelse ifølge et av kravene 1-6 der heparinet med lav molekylvekt er et enoxaparin (DC1), et nadroparin (DC1), et parnaparin (DC1), et reviparin (DC1), et daltéparin (DC1), et tinzaparin (DO), et danaparoid (DC1), et ardeparin (DC1), et certoparin (DC1), CY222, eller SR90107/ORG31540.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9706550A FR2763848B1 (fr) | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Utilisation des heparines de bas poids moleculaire pour la prevention et le traitement du trauma du systeme nerveux central |
| PCT/FR1998/001034 WO1998053833A1 (fr) | 1997-05-28 | 1998-05-25 | Utilisation des heparines de bas poids moleculaire pour la prevention et le traitement du trauma du systeme nerveux central |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995538D0 NO995538D0 (no) | 1999-11-12 |
| NO995538L NO995538L (no) | 1999-11-12 |
| NO317517B1 true NO317517B1 (no) | 2004-11-08 |
Family
ID=9507335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995538A NO317517B1 (no) | 1997-05-28 | 1999-11-12 | Anvendelse av hepariner med lav molekylvekt for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesystemtrauma |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380173B1 (no) |
| EP (2) | EP0984786B1 (no) |
| JP (1) | JP2002500660A (no) |
| KR (1) | KR100531721B1 (no) |
| CN (1) | CN1212845C (no) |
| AR (1) | AR012876A1 (no) |
| AT (1) | ATE276752T1 (no) |
| AU (1) | AU752322B2 (no) |
| BR (1) | BR9809504A (no) |
| CA (1) | CA2290675A1 (no) |
| DE (1) | DE69826460T2 (no) |
| ES (1) | ES2227841T3 (no) |
| FR (1) | FR2763848B1 (no) |
| IL (2) | IL132671A0 (no) |
| MA (1) | MA24553A1 (no) |
| NO (1) | NO317517B1 (no) |
| NZ (1) | NZ501365A (no) |
| PE (1) | PE74699A1 (no) |
| PT (1) | PT984786E (no) |
| RU (1) | RU2215531C2 (no) |
| TN (1) | TNSN98071A1 (no) |
| TW (1) | TW533075B (no) |
| WO (1) | WO1998053833A1 (no) |
| ZA (1) | ZA984432B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010041686A1 (en) * | 2000-01-06 | 2001-11-15 | Veronique Mary | Novel therapeutic application of enoxaparin |
| US9308220B2 (en) | 2001-12-11 | 2016-04-12 | Cosmo Technologies Limited | Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof |
| ITMI20012599A1 (it) * | 2001-12-11 | 2003-06-11 | Cosmo Spa | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int |
| US7511026B2 (en) | 2003-03-25 | 2009-03-31 | Seikagaku Corporation | Therapeutic agent for nerve damage |
| ITMI20031023A1 (it) * | 2003-05-21 | 2004-11-22 | Umberto Cornelli | Glicosaminoglicani aventi peso molecolare medio 2400 d atti al trattamento delle disfunzioni emozionali. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA829463B (en) * | 1982-07-19 | 1983-10-26 | Hepar Ind Inc | Process for manufacturing low molecular weight heparins by depolymerization of normal heparin |
| FR2614026B1 (fr) * | 1987-04-16 | 1992-04-17 | Sanofi Sa | Heparines de bas poids moleculaire, a structure reguliere, leur preparation et leurs applications biologiques |
| IT1243300B (it) * | 1990-12-20 | 1994-05-26 | Fidia Spa | Derivati dell'eparina |
| IT1264530B (it) * | 1992-07-31 | 1996-10-02 | Crinos Industria Farmaco | Impiego dei polisaccaridi nelle neuropatie atrofico degenerative |
-
1997
- 1997-05-28 FR FR9706550A patent/FR2763848B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-19 PE PE1998000386A patent/PE74699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-25 EP EP98925773A patent/EP0984786B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-25 TW TW087108065A patent/TW533075B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-25 EP EP04003133A patent/EP1421943A1/fr not_active Withdrawn
- 1998-05-25 KR KR10-1999-7010960A patent/KR100531721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-25 PT PT98925773T patent/PT984786E/pt unknown
- 1998-05-25 CN CNB988054892A patent/CN1212845C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-25 NZ NZ501365A patent/NZ501365A/xx unknown
- 1998-05-25 BR BR9809504-8A patent/BR9809504A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-25 JP JP50031099A patent/JP2002500660A/ja not_active Ceased
- 1998-05-25 ZA ZA984432A patent/ZA984432B/xx unknown
- 1998-05-25 AU AU77759/98A patent/AU752322B2/en not_active Ceased
- 1998-05-25 DE DE69826460T patent/DE69826460T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-25 CA CA002290675A patent/CA2290675A1/fr not_active Abandoned
- 1998-05-25 IL IL13267198A patent/IL132671A0/xx active IP Right Grant
- 1998-05-25 WO PCT/FR1998/001034 patent/WO1998053833A1/fr active IP Right Grant
- 1998-05-25 MA MA25088A patent/MA24553A1/fr unknown
- 1998-05-25 ES ES98925773T patent/ES2227841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-25 AT AT98925773T patent/ATE276752T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-25 RU RU99128105/14A patent/RU2215531C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 TN TNTNSN98071A patent/TNSN98071A1/fr unknown
- 1998-05-27 AR ARP980102470A patent/AR012876A1/es unknown
-
1999
- 1999-11-01 IL IL132671A patent/IL132671A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 NO NO19995538A patent/NO317517B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-24 US US09/448,244 patent/US6380173B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2227841T3 (es) | 2005-04-01 |
| TW533075B (en) | 2003-05-21 |
| TNSN98071A1 (fr) | 2005-03-15 |
| FR2763848B1 (fr) | 2000-01-28 |
| DE69826460D1 (de) | 2004-10-28 |
| IL132671A (en) | 2007-06-17 |
| DE69826460T2 (de) | 2005-10-13 |
| PE74699A1 (es) | 1999-10-21 |
| NO995538D0 (no) | 1999-11-12 |
| EP0984786A1 (fr) | 2000-03-15 |
| RU2215531C2 (ru) | 2003-11-10 |
| KR20010012988A (ko) | 2001-02-26 |
| IL132671A0 (en) | 2001-03-19 |
| JP2002500660A (ja) | 2002-01-08 |
| AR012876A1 (es) | 2000-11-22 |
| KR100531721B1 (ko) | 2005-11-28 |
| US6380173B1 (en) | 2002-04-30 |
| ATE276752T1 (de) | 2004-10-15 |
| CA2290675A1 (fr) | 1998-12-03 |
| CN1257428A (zh) | 2000-06-21 |
| CN1212845C (zh) | 2005-08-03 |
| BR9809504A (pt) | 2000-06-20 |
| FR2763848A1 (fr) | 1998-12-04 |
| MA24553A1 (fr) | 1998-12-31 |
| NZ501365A (en) | 2002-12-20 |
| EP0984786B1 (fr) | 2004-09-22 |
| WO1998053833A1 (fr) | 1998-12-03 |
| PT984786E (pt) | 2005-01-31 |
| ZA984432B (en) | 1998-12-02 |
| EP1421943A1 (fr) | 2004-05-26 |
| NO995538L (no) | 1999-11-12 |
| AU752322B2 (en) | 2002-09-19 |
| AU7775998A (en) | 1998-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU8684698A (en) | Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases | |
| US5605891A (en) | Use of polysaccharides in acute peripheral neuropathies | |
| AU2004224510B2 (en) | Remedy for nerve damage | |
| AP619A (en) | Use of hyaluronic acid or salt for the treatment of a human having a stroke or myocardial infarction. | |
| NO317517B1 (no) | Anvendelse av hepariner med lav molekylvekt for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesystemtrauma | |
| US5767106A (en) | Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration | |
| US6579858B1 (en) | Use of low-molecular-weight heparins for the prevention and treatment of cerebral edemas | |
| NZ517119A (en) | Use of low-molecular-weight heparins for preventing and treating central nervous system (CNS) trauma | |
| MXPA99010595A (en) | Use of low-molecular-weight heparins for preventing and treating cerebral edemas | |
| MXPA99010582A (en) | Use of low-molecular-weight heparins for preventing and treating central nervous system trauma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |