NO317517B1 - Anvendelse av hepariner med lav molekylvekt for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesystemtrauma - Google Patents

Anvendelse av hepariner med lav molekylvekt for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesystemtrauma Download PDF

Info

Publication number
NO317517B1
NO317517B1 NO19995538A NO995538A NO317517B1 NO 317517 B1 NO317517 B1 NO 317517B1 NO 19995538 A NO19995538 A NO 19995538A NO 995538 A NO995538 A NO 995538A NO 317517 B1 NO317517 B1 NO 317517B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
molecular weight
low molecular
trauma
heparin
therapy
Prior art date
Application number
NO19995538A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995538D0 (no
NO995538L (no
Inventor
Andre Uzan
Jean-Marie Stutzmann
Florence Wahl
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO995538D0 publication Critical patent/NO995538D0/no
Publication of NO995538L publication Critical patent/NO995538L/no
Publication of NO317517B1 publication Critical patent/NO317517B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727Heparin; Heparan
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av hepariner med en midlere molekylvekt mellom 1 000 og 10 000 for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesys-temtrauma.
Særlig finner disse medikamenter anvendelse ved terapi av spinal-, kranie- eller kranie-spinaltrauma.
Et standard heparin er et sulfatert polysakkarid med midlere molekylvekt 12 000-15 000 Dalton, isolert fra intestinale slimhinner av storfe, sau og svin. Heparin benyttes klinisk for prevensjon og terapi av tromboemboliske mangler men forårsaker ofte hemoragier.
Av kjent teknikk skal det henvises til Gorio et al. som i "Journal of Neurosci. Res.", 1996, beskriver en studie som angår glukosaminglykanneuroprotektive effekter på ska-dede, sensoriske aksoner. Forfatterne beskriver en beskyttende effekt på perifernervele-sjoner, imidlertid ikke på sentralnervesystemskade. Studien benytter i forbindelse med dette en modell med lesjon på den diatiske nerve og det er derfor snakk om en traumatisme i det perifere nervesystem og som sekundært er i stand til å involvere en medullær lesjon. Den studie som Gorio et al. beskriver angår således den sciatiske nerve som er en tilgjengelig, perifer nerve for all glukosaminoglykan.
Videre skal det vises til EP 582330 som beskriver bruken av polysakkarider som gluko-saminoglykaner for behandling av akutte, perifere neuropatier. Disse perifere neuropatier kan ha traumatisk, iskemisk eller toksisk årsak (som kan induseres av ekstrinsiske årsaker). Også her er det kun snakk om perifere neuropatier.
De siste titalls år er heparin progressivt erstattet med hepariner med lav molekylvekt som ikke lenger eller kun i liten grad viser mangelen av å forårsake blødning og ikke nødvendiggjør mer enn 1 injeksjon pr. dag i stedet for 2 til 3 injeksjoner pr. dag for standard heparin. Disse hepariner med lav molekylvekt fremstilles særlig ved fraksjonering, kontrollert depolymerisering av heparin eller ved kjemisk syntese. De oppviser et forhold anti Xa-aktivitet:anti Ua-aktivitet som er større enn 2.
Det er nu funnet at disse hepariner med lav molekylvekt reduserer graden av trauma i sentralnervesystemet og særlig den spinale, kranielle eller kraniospinale traumatisme. Traumatismer i sentralnervesystemet (SNS-trauma eller neurotrauma) er gjerne trauma (cerebral trauma) og ryggmargstrauma (medullær trauma). De er konsekvensene av et sjokk i sentralnervesystemet (bil-, motorsykkel-, ski- eller svømmebasseng-ulykker), hyppige men ikke alltid ledsaget av brudd. Resultatet av disse traumer er neurologiske tilstander som epilepsi, endring av oppførselen, motoriske problemer, amnési, agressivi-tet eller psykoaffektiv deficit.
Ifølge oppfinnelsen benyttes det fortrinnsvis et heparin med lav molekylvekt med en midlere molekylvekt mellom 1 000 og 10 000 Dalton, særlig mellom 1 500 og 6 000 Dalton og særlig mellom 4 000 og 5 000 Dalton.
De kan fremstilles på forskjellige måter fra heparin:
fraksjonering ved hjelp av oppløsningsmidler (FR 2.440.376, US 4.692.435), fraksjonering på anionisk harpiks (FR 2.453.875),
gel-filtrering (BARROWCLIFFE, "Thromb. Res." 12,27-36 (1977), affinitetskromatografi (US 4.401.75 8),
kontrollert depolymerisering ved hjelp av et kjemisk middel: salpetersylrling (EP
14184, EP 37319, EP 76279, EP 623.629, FR 2.503.714, US 4.804.652; WO 813.276), 6-eliminering fra en héparinester (EP 40144, US 5.389.618), periodat (EP 287.477), natriumborhydrid (EP 347.588, EP 380.943), ascorbinsyre (US 4.533.549); hydrogenperoksyd (US 4.629.699, US 4.791.195), kvatemært ammoniumhydroksyd fra et kvaternært heparin-ammoniumsalt (US 4.981.955), alkalimetallhydroksyd (EP 380.943, EP 347.588), eller på enzymatisk måte (EP 64452, US 4.396.762, EP 244.235, EP 244.236; US 4.826.827; US 3.766.167);
eller ved hjelp av bestråling (EP 269.981).
Enkelte kan likeledes fremstilles ved kjemisk syntese (US 4.801.583, US 4.818.816, EP 165.134, EP 84999, FR 2.535.306).
Blant heparinene med lav molekylvekt kan man mer spesielt (1997) nevne enoxaparin (DC1), markedsført av Rhone-Poulenc Rorer, nadroparin (DC1) markedsført av SANOFI, parnaparin (DC1) markedsført av OPOCRIN-ALFA, reviparin (DC1), mar-kedsført av KNOLL, daltéparin (DC1) markedsført av KABI PHARMACIA, tinzaparin (DC1) fra NOVO NORDISK, danaparoid (DC1) markedsført av ORGANON, ardeparin (DC1) utviklet av WYETH AYERST, certoparin (DC1) markedsført av SANDOZ samt produkter i studium som CY222 fra SANOFI-CHOAY (Thromb. Haemostasis, 58 (1), 553 (1987)), SR90107/ORG31540 fra SANOFI-ORGANON (Thrombosis and Haemostasis, 74,1468-1473 (1995)).
Fortrinnsvis består heparinene med lav molekylvekt av oligosakkarider som har en 2-0-sulfo-4-enopyranosuron-syre i en av endene.
Et spesielt fordelaktig heparin med lav molekylvekt oppnås ved depolymerisering av en ester av heparin ved hjelp av en base som natriumhydroksyd.
Virkningen av heparinene med lav molekylvekt på trauma i sentralnervesystemet vises hos rotter på trauma indusert i henhold til følgende teknikk: Sprague-Dawley hannrotter (Charles River France) med kroppsvekt 280-300 g (13 for sammenligningsgruppen og 13 for behandlingsgruppen) anestetiseres med 1,5 % halotan i en N20:02 70:30-blanding og anbringes stereotaxisk. Epikranet inciseres og et hull effektueres ved hjelp av et tannet bor i den høyre pariétal-cortex (koordinater: 3,5 mm anteriør til 6 mm over den intereurale linje). Et polyetylenrør med indre diameter 3 mm anbringes på den hårde jernhinne (duramater), fikseres i kraniekaviteten med en tannsement og forbindes med en solénoid-ventil (Danfoss Evsi 24V, 15W). Duramater holdes intakt. Ventilen forbindes med en HPLC-pumpe (Walters 590). Systemet fylles med sterilt vann og når pum-pen har nådd et trykk på 3,8 til 4 bar blir perkusjonsfluid under moderat trykk (1,6-1,8 bar) innført med en kort åpning (20 ms) av ventilen. Røret blir så trukket tilbake, inn-snittet suturert og dyret holdt i buret oppvarmet til 26-28°C.
Heparinene med lav molekylvekt, oppløst i en saltoppløsning (NaCl 0,9 %) administreres på følgende måte:
2 timer efter lesjonen: 0,5 mg/kg/5 ml IV bolus,
2 timer 15 minutter efter lesjonen: 1 mg/kg/5 ml SC,
6 timer efter lesjonen: 1 mg/kg/5 ml SC,
24 timer efter lesjonen: 1 mg/kg/5 ml SC og
30 timer efter lesjonen: 1 mg/kg/5 ml SC.
Til sammenligningsgruppen administreres 5 ml/kg av en saltoppløsning (NaCl 0,9 %) under de samme betingelser.
Dyrene avlives en uke efter trauma og trauma-størrelsen evalueres histologisk. Coronale snitt farves med hematoxylin:eosin og traumaflatene måles med en billedanalysør.
I denne test reduserer heparinene med lav molekylvekt størrelsen av den cerebrale trauma med minst 40 %.
Enoxaparin (LOVENOX®) reduserer størrelsen av den cerebrale trauma med 50 %.
Medikamentene består av et salt (fortrinnsvis natrium- eller kaliumsalt) av et heparin med lav molekylvekt i form av en blanding der det foreligger i forbindelse med et hvilket som helst annet farmasøytisk kompatibelt produkt, det være seg inert eller fysiolo-gisk aktivt. Medikamentene ifølge oppfinnelsen kan benyttes intravenøst, subkutant, oralt, rektalt, topisk eller pulmonært (inhalering).
De sterile produkter for intravenøs eller subkutan administrering er generelt vandige oppløsninger. Blandingene kan likeledes inneholde adjuvanter og særlig fuktemidler, isotoniserende midler, emulgerings-, disperings- eller stabiliseringsmidler. Sterili-seringen kan skje på mange måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved å innarbeide steriliserende midler i blandingen eller ved bestråling. De kan likeledes fremstilles i form av faste, sterile blandinger som oppløses på brukstidspunktet i sterilt vann eller et hvilket som helst annet injiserbart, sterilt medium.
Som faste blandinger for oral administrering kan man benytte komprimater, piller, pul-vere (gelatinkapsler, poser) eller granuler. I disse blandinger blir den aktive bestanddel blandet med et eller flere inerte fyllstoffer som stivelse, cellulose, saccharose, lactose eller silisiumdioksyd, under en argonstrøm. Preparatene kan likeledes omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel et eller flere smøremidler som magne-siumstearat eller talkum, et middel som favoriserer oral absorbsjon, et farvestoff, et ora-hyllingsmiddel (drageer) eller en ferniss.
Som flytende preparater for oral administrering kan man benytte oppløsninger, suspen-sjon, emulsjoner, siruper og eliksirer av farmasøytisk akseptabel type inneholdende inerte fyllstoffer som vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller parafinolje. Disse blandinger kan omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel fuktemidler, smaksstoffer, fortykningsmidler, aromatiseirngsmidler eller stabilisatorer.
Blandinger for rektal administrering er suppositorier eller rektalkapsler som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder drøyemidler som kakaosmør, semisyntetiske glycerider eller polyetylenglycoler.
Blandinger for topisk administrering kan for eksempel være kremer, lotioner, collyrer, collutorier, nesedråper eller aerosoler.
Dosene avhenger av den tilsiktede virkning, behandlingsvarigheten og den benyttede administreringsvei og ligger generelt mellom 0,2 og 4 mg/kg/dag subkutant, det vil si 14 til 280 mg/dag for et voksent menneske.
Rent generelt bestemmer legene den egnede posologi som en funksjon av alder, vekt og alle andre faktorer i forbindelse med individet som behandles.
De fremstilte medikamenter finner som nevnt anvendelse ved terapi av trauma i sentralnervesystemet og særlig spinal, kraniell eller kraniospinal traumatisme hos mennesker.

Claims (7)

1. Anvendelse av et heparin med midlere molekylvekt mellom 1 000 og 10 000 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved terapi av trauma i sentralnervesystemet.
2. Anvendelse ifølge krav 1 for terapi av spinaltrauma, kraniell trauma eller kraniospi-naltrauma.
3. Anvendelse ifølge krav 1 der heparinet med lav molekylvekt har en midlere molekylvekt mellom 1 500 og 6 000.
4. Anvendelse ifølge krav 1 der heparinet med lav molekylvekt har en midlere molekylvekt mellom 4 000 og 5 000.
5. Anvendelse ifølge et av kravene 1-3 der heparinet med lav molekylvekt består av oligosakkarider med en 2-0-sulfo-4-énopyranosuronsyre ved en av endene.
6. Anvendelse ifølge et av kravene 1-4 der heparinet med lav molekylvekt oppnås ved depolymerisering av en heparinester ved hjelp av en base.
7. Anvendelse ifølge et av kravene 1-6 der heparinet med lav molekylvekt er et enoxaparin (DC1), et nadroparin (DC1), et parnaparin (DC1), et reviparin (DC1), et daltéparin (DC1), et tinzaparin (DO), et danaparoid (DC1), et ardeparin (DC1), et certoparin (DC1), CY222, eller SR90107/ORG31540.
NO19995538A 1997-05-28 1999-11-12 Anvendelse av hepariner med lav molekylvekt for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesystemtrauma NO317517B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9706550A FR2763848B1 (fr) 1997-05-28 1997-05-28 Utilisation des heparines de bas poids moleculaire pour la prevention et le traitement du trauma du systeme nerveux central
PCT/FR1998/001034 WO1998053833A1 (fr) 1997-05-28 1998-05-25 Utilisation des heparines de bas poids moleculaire pour la prevention et le traitement du trauma du systeme nerveux central

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995538D0 NO995538D0 (no) 1999-11-12
NO995538L NO995538L (no) 1999-11-12
NO317517B1 true NO317517B1 (no) 2004-11-08

Family

ID=9507335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995538A NO317517B1 (no) 1997-05-28 1999-11-12 Anvendelse av hepariner med lav molekylvekt for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesystemtrauma

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6380173B1 (no)
EP (2) EP0984786B1 (no)
JP (1) JP2002500660A (no)
KR (1) KR100531721B1 (no)
CN (1) CN1212845C (no)
AR (1) AR012876A1 (no)
AT (1) ATE276752T1 (no)
AU (1) AU752322B2 (no)
BR (1) BR9809504A (no)
CA (1) CA2290675A1 (no)
DE (1) DE69826460T2 (no)
ES (1) ES2227841T3 (no)
FR (1) FR2763848B1 (no)
IL (2) IL132671A0 (no)
MA (1) MA24553A1 (no)
NO (1) NO317517B1 (no)
NZ (1) NZ501365A (no)
PE (1) PE74699A1 (no)
PT (1) PT984786E (no)
RU (1) RU2215531C2 (no)
TN (1) TNSN98071A1 (no)
TW (1) TW533075B (no)
WO (1) WO1998053833A1 (no)
ZA (1) ZA984432B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010041686A1 (en) * 2000-01-06 2001-11-15 Veronique Mary Novel therapeutic application of enoxaparin
US9308220B2 (en) 2001-12-11 2016-04-12 Cosmo Technologies Limited Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
ITMI20012599A1 (it) * 2001-12-11 2003-06-11 Cosmo Spa Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int
US7511026B2 (en) 2003-03-25 2009-03-31 Seikagaku Corporation Therapeutic agent for nerve damage
ITMI20031023A1 (it) * 2003-05-21 2004-11-22 Umberto Cornelli Glicosaminoglicani aventi peso molecolare medio 2400 d atti al trattamento delle disfunzioni emozionali.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA829463B (en) * 1982-07-19 1983-10-26 Hepar Ind Inc Process for manufacturing low molecular weight heparins by depolymerization of normal heparin
FR2614026B1 (fr) * 1987-04-16 1992-04-17 Sanofi Sa Heparines de bas poids moleculaire, a structure reguliere, leur preparation et leurs applications biologiques
IT1243300B (it) * 1990-12-20 1994-05-26 Fidia Spa Derivati dell'eparina
IT1264530B (it) * 1992-07-31 1996-10-02 Crinos Industria Farmaco Impiego dei polisaccaridi nelle neuropatie atrofico degenerative

Also Published As

Publication number Publication date
ES2227841T3 (es) 2005-04-01
TW533075B (en) 2003-05-21
TNSN98071A1 (fr) 2005-03-15
FR2763848B1 (fr) 2000-01-28
DE69826460D1 (de) 2004-10-28
IL132671A (en) 2007-06-17
DE69826460T2 (de) 2005-10-13
PE74699A1 (es) 1999-10-21
NO995538D0 (no) 1999-11-12
EP0984786A1 (fr) 2000-03-15
RU2215531C2 (ru) 2003-11-10
KR20010012988A (ko) 2001-02-26
IL132671A0 (en) 2001-03-19
JP2002500660A (ja) 2002-01-08
AR012876A1 (es) 2000-11-22
KR100531721B1 (ko) 2005-11-28
US6380173B1 (en) 2002-04-30
ATE276752T1 (de) 2004-10-15
CA2290675A1 (fr) 1998-12-03
CN1257428A (zh) 2000-06-21
CN1212845C (zh) 2005-08-03
BR9809504A (pt) 2000-06-20
FR2763848A1 (fr) 1998-12-04
MA24553A1 (fr) 1998-12-31
NZ501365A (en) 2002-12-20
EP0984786B1 (fr) 2004-09-22
WO1998053833A1 (fr) 1998-12-03
PT984786E (pt) 2005-01-31
ZA984432B (en) 1998-12-02
EP1421943A1 (fr) 2004-05-26
NO995538L (no) 1999-11-12
AU752322B2 (en) 2002-09-19
AU7775998A (en) 1998-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU8684698A (en) Method and compositions for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases
US5605891A (en) Use of polysaccharides in acute peripheral neuropathies
AU2004224510B2 (en) Remedy for nerve damage
AP619A (en) Use of hyaluronic acid or salt for the treatment of a human having a stroke or myocardial infarction.
NO317517B1 (no) Anvendelse av hepariner med lav molekylvekt for fremstilling av medikamenter for terapi av sentralnervesystemtrauma
US5767106A (en) Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
US6579858B1 (en) Use of low-molecular-weight heparins for the prevention and treatment of cerebral edemas
NZ517119A (en) Use of low-molecular-weight heparins for preventing and treating central nervous system (CNS) trauma
MXPA99010595A (en) Use of low-molecular-weight heparins for preventing and treating cerebral edemas
MXPA99010582A (en) Use of low-molecular-weight heparins for preventing and treating central nervous system trauma

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees