DE69738164T3

DE69738164T3 - Als vorrichtung zum schliessen von wunden wirksame monomerzusammensetzung

Info

Publication number: DE69738164T3
Application number: DE69738164T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey Clark; Jeffrey LEUNG
Original assignee: Closure Medical Corp
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1996-02-29
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 2013-08-01
Anticipated expiration: 2017-03-01
Also published as: DE69738164D1; ES2294794T3; DE69738164T2; EP0886507A4; CA2247906C; CN1213285A; US20030202956A1; PT886507E; EP0886507A1; US6565840B1; US5981621A; WO1997031598A1; AU1981497A; JP2012106018A; JP5646520B2; ES2294794T5; EP0886507B1; AU724710B2; DK0886507T3; BR9707794A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Monomer- und Polymerzusammensetzungen, die dazu geeignet sind, biomedizinische Klebstoffe und Abdichtmittel zu bilden, und Verfahren zum Auftragen derselben. Insbesondere betrifft diese Erfindung Wundverschlussmonomer- und -polymerzusammensetzungen und deren Verwendung für medizinische, chirurgische und andere in vivo-Anwendungen.
Hintergrund
Produkte, die hauptsächlich zum Wundverschluss verwendet werden, sind chirurgische Nähte und Klammern. Nähte werden so verstanden, um einen adäquaten Wundträger bereitzustellen. Jedoch verursachen Nähte für die Wundstelle ein zusätzliches Trauma (aufgrund der Notwendigkeit, dass die Nadel und die Naht durch Gewebe gelangen müssen, und der Notwendigkeit, den Wundbereich über eine Nadelapplikation zu anästhetisieren), und es braucht eine lange Zeit, sie anzuordnen, und sie können auf der Hautoberfläche unattraktive Wundverschlussmale verursachen. Chirurgische Klammern sind entwickelt worden, um die Wundapposition zu beschleunigen und verbesserte kosmetische Ergebnisse zu ergeben. Jedoch führen chirurgische Klammern ebenfalls ein zusätzliches Wundtrauma ein und erfordern die Verwendung von zusätzlichen und häufig teuren Vorrichtungen zum Positionieren und Anbringen der Klammern. Sowohl Nähte als auch Klammern sind insbesondere problematisch in Pädiatriefällen, wo der Patient eine starke Angstreaktion zeigen kann und sich weigern kann, mit deren Anordnung zu kooperieren, und in Geriatriefällen, wo das Hautgewebe schwächer ist und zum Reißen neigt.
Alternativ sind Klebstoffe als Wundverschlussvorrichtungen vorgeschlagen worden. Eine Gruppe solcher Klebstoffe ist die monomere Form von alpha-Cyanoacrylaten.
Bezug wird beispielsweise genommen auf die US 5,328,687 an Leung et al., 3,527,841 an Wicker et al.; 3,722,599 an Robertson et al.; 3,995,641 an Kronenthal et al; und 3,940,362 an Overhults, welche alpha-Cyanoacrylate offenbaren, die als chirurgische Klebstoffe geeignet sind.
US 5,328,687 an Leung et al. offenbart biokompatible Polymere auf der Basis von alpha-Cyanoacrylat, mit Stabilisierungsagentien und Weichmachern.
Typischerweise wird der chirurgische Cyanoacrylatklebstoff auf eine oder beide Flächen der Wunden oder Einschnitte aufgetragen, einschließend die inneren Bereiche der Wunde, wobei jeglicher überschüssige Klebstoff schnell aus den Bindungsflächen entfernt wird. Anschließend werden die Ränder der Wunde zusammengehalten, bis sie zusammenkleben. Siehe US 3,559,652 an Coover, Jr. et al. Zwei Beschichtungen aus Klebstoff können auf die Wundoberflächen aufgetragen werden. Jedoch erzeugt dieses Auftragungsverfahren beträchtliche Gehalte an Histotoxizität, da der chirurgische Klebstoff innerhalb der Wundstelle eingeschlossen wird.
Ein weiteres Auftragungsverfahren des chirurgischen Cyanoacrylatklebstoffs auf Wunden oder Einschnitte schließt die Bildung einer Brücke über der Wundstelle ein. Wie in der US 3,667,472 an Halpern beschrieben wird, werden die eingeschnittenen Gewebe zusammengehalten und in fester Beziehung gehalten, bis ein Cyanoacrylatklebstoff über den Einschnitt aufgetragen worden ist und ihm die notwendige Zeit gegeben wurde, eine Bindung zu entwickeln. Überschüssiger Klebstoff wird aus dem Einschnitt entfernt. Jedoch leidet die in diesem Verfahren verwendete Zusammensetzung unter einer inadäquaten Filmfestigkeit und Flexibilität mit hoher Histotoxizität an Wundstellen.
Diese herkömmlichen Auftragungsverfahren von Gewebeklebstoffen spezifizieren im allgemeinen kein bestimmtes Verfahren, das bevorzugt ist, noch gibt es irgendeine Erwähnung bezüglich der Anordnung von mehr als minimalen Mengen von Klebstoff auf Wunden. Die herkömmlichen Auftragungsmethoden erstreben, die Auftragung von überschüssigen Mengen von Gewebeklebstoff auf die Wunde aufgrund der Histotoxizität zu reduzieren.
Ein topischer Gewebeklebstoff, der kommerziell erhältlich ist, ist Histoacryl^®, erhältlich von B. Braun Melsungen AG aus Deutschland. Der Hersteller empfiehlt die Verwendung dieses Klebstoffs lediglich für den Verschluss kleinerer Hautwunden und nicht für eine innere Verwendung. Ferner empfiehlt der Hersteller, dass der Klebstoff sparsam oder in dünnen Filmen verwendet wird, da dicke Filme nicht die Filmfestigkeit erhöhen und zu einer Nekrose von umgebendem Gewebe aufgrund einer thermogenen Reaktion führen können. Ferner sind Filme, die aus diesem Klebstoff gebildet werden, spröde und erlauben eine schwere Dehiszenz der Wunden.
Weichmacher sind zu chirurgischen Cyanoacrylatklebstoffzusammensetzungen zugefügt worden. Siehe beispielsweise US 3,759,264 an Coover, Jr. et al., 3,667,472 an Halpern, 3,559,652 an Banitt. Jedoch hat die Integration von Weichmachern in solchen Zusammensetzungen zu einer verminderten Filmfestigkeit des polymerisierten Materials geführt. Demzufolge sind solche Zusammensetzungen lediglich innerhalb der Wundstelle und nicht über der Wundstelle als eine Brücke verwendet worden.
Andere Additive sind in chirurgischen Cyanoacrylatklebstoffen zum Zwecke des Modifizierens der Härtungsgeschwindigkeit und der Lebensdauer der Klebstoffe eingesetzt worden. Beispielsweise Cyanoacrylatpolymerisationsinhibitoren oder -stabilisatoren einschließend Lewissäuren, wie Schwefeldioxid, Stickoxid, Bortrifluorid und andere saure Substanzen, einschließend Hydrochinonmonomethylether, Hydrochinon, Nitrohydrochinon, Catechol und Hydrochinonmonoethylether. Siehe beispielsweise US 3,559,652 an Banitt, wobei der Gegenstand derselben hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Diese Zusammensetzungen enthalten beträchtliche Mengen an Verunreinigungen und erfordern daher beträchtliche Mengen an Stabilisator, um eine vorzeitige Polymerisation des Monomers zu inhibieren.
Andere Klebstoffe schließen sowohl Weichmacher als auch Stabilisierungsmittel ein. Beispielsweise beschreibt US 5,480,935 an Greff et al. einen Gewebeklebstoff mit einem Weichmacher und einem Polymerisationsinhibitor. Jedoch sind die darin offenbarten Weichmacher (d. h. Alkylphthalate) hochtoxisch und nicht zur Verwendung in biokompatiblen medizinischen Klebstoffen geeignet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass die Verwendung eines Applikators, wie er in Anspruch 1 definiert ist, eine chirurgische Klebstoffzusammensetzung bereitstellt, die, nach Auftragung auf Wunden oder Schnitte, polymerisiert, um eine starke und flexible Bindung an der Wunde oder der Schnittstelle zu bilden.
Beschrieben wird hierin ein Verfahren zur Auftragung dieser chirurgischen Klebstoffzusammensetzung in einer Brückenstruktur, die eine unerwartet verbesserte Bindungsstärke gegenüber herkömmlichen Auftragungsmethoden der polymerisierten Zusammensetzung auf die Wunde oder die Schnittstelle liefert, was die Effektivität solcher Monomere und Polymere in in vivo-Anwendungen erfüllt.
Der chirurgische Klebstoff bildet eine flexible und feste Bindung über Wunden und Schnitte. Ferner liefert das Verfahren zum Auftragen eines chirurgischen Klebstoffs auf eine Wunde oder einen Schnitt eine starke und flexible biokompatible Bindung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung liefert einen Applikator, wie er in Anspruch 1 definiert ist.
Bei Verwendung des Applikators werden die Ränder einer Wunde oder eines Schnitts zusammengehalten, und eine überschüssige Menge der oben beschriebenen chirurgischen Klebstoffzusammensetzung kann vom Applikator auf die bereits geklemmten oder aneinander angelehnten gegenüberliegenden Wundränder aufgetragen werden, bevorzugt unter Verwendung von mehr als einem Auftragungsstrich. Dieses Verfahren bildet eine Brücke über die aneinander angelehnten, gegenüberliegenden Wundränder, die flexibel ist und eine hohe Zugfestigkeit besitzt. Die überschüssige Menge des Klebstoffs, die auf die aneinander angelehnten gegenüberliegenden Wundränder aufgetragen ist, bildet darauf einen dicken Film und erhöht in unerwarteter Weise die Filmfestigkeit.
Beschrieben wird hierin ein Verfahren zum Bilden eines biokompatiblen Films über aneinander angelehnte Gewebeflächen ein, welches umfasst: (a) Zusammenhalten wenigstens zweier Gewebeflächen, um einander angelehnte Gewebeflächen zu bilden, (b) Auftragen über die aneinander angelehnten Gewebeflächen einer biokompatiblen Klebstoffmonomerzusammensetzung und (c) Ermöglichen, dass die Zusammensetzung polymerisiert und einen biokompatiblen Film auf den aneinander angelehnten Gewebeflächen mit einer in vivo-Filmfestigkeit von wenigstens 70 mmHg Vakuumdruck, der erforderlich ist, um Wunddefekt (wound failure) zu induzieren, bildet, im allgemeinen von 70 mmHg bis 400 mmHg Vakuumdruck, der erforderlich ist, um Wunddefekt zu induzieren, bevorzugt von 90 mmHg bis 400 mmHg Vakuumdruck, der erforderlich ist, um Wunddefekt zu induzieren, und bevorzugter von 100 mmHg bis 400 mmHg Druck, der erforderlich ist, um Wunddefekt zu induzieren.
Die Polymere, die durch Verwendung des Applikators gebildet werden, sind als Gewebeklebstoffe, Abdichtungsmittel zur Vermeidung einer Blutung oder zur Abdeckung von offenen Wunden und in anderen biomedizinischen Anwendungen geeignet. Sie finden Anwendung beispielsweise in der Apposition von chirurgisch eingeschnittenen oder traumatisch verletzten Geweben; dem Einstellen gebrochener Knochenstrukturen; dem Hemmen von Blutfluss aus Wunden; und der Unterstützung der Reparatur und des Wiederwuchses von lebendem Gewebe.
Wie oben erwähnt, haben herkömmliche chirurgische Klebstoffzusammensetzungen Weichmacher mit dem nachteiligen Effekt der Reduzierung der Filmfestigkeit eingeschlossen. Es wurde entdeckt, dass, im Gegensatz zu der bisherigen Annahme, die Filmfestigkeit (z. B. Härte) unter bestimmten Bedingungen nicht nachteilig bei der Zugabe größerer Mengen eines Weichmachers reduziert wird. Abhängig von dem bestimmten sauren Stabilisierungsmittel und der Reinheit des in der Klebstoffzusammensetzung verwendeten Monomers kann die Zugabe größerer Mengen des Weichmacheragens die Festigkeit der resultierenden Bindung, die an der Wunde gebildet wird, erhöhen. Es ist entdeckt worden, dass schwach saure Stabilisierungsmittel die Polymerisation des Monomers in der vorliegenden Zusammensetzung nicht signifikant beeinflussen und eine erhöhte Filmfestigkeit mit erhöhten Menge der Weichmachermittel bereitstellen.
Die Monomere, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind polymerisierbar, z. B. anionisch polymerisierbar oder frei radikalisch polymerisierbar, um Polymere zu bilden. Wie hierin definiert, bezieht sich ”Histotoxizität” auf eine nachteilige Gewebereaktion, wie eine Entzündung aufgrund der Gegenwart von toxischen Materialien im Gewebe.
Die Monomere können gemäß den Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Bezug wird beispielsweise genommen auf die US 2,721,858 und 3,254,111 . Die Monomere können hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkylcyanoacetats mit Formaldehyd in einem nicht-wässrigen organischen Lösungsmittel und in der Gegenwart eines basischen Katalysators, gefolgt von einer Pyrolyse des wasserfreien Zwischenpolymers in der Gegenwart eines Polymerisationsinhibitors. Die Monomere, die mit geringem Feuchtigkeitsgehalt und im wesentlichen frei von Verunreinigungen hergestellt werden, sind für eine biomedizinische Verwendung bevorzugt.
Ein bevorzugtes Monomer ist 2-Octyl-alpha-cyanoacrylat. In der vorliegenden Anmeldung eingesetzte Monomere sollten sehr rein sein und wenig Verunreinigungen enthalten (z. B. chirurgische Qualität).
Komponente B) der Zusammensetzungen, die im Applikator verwendet werden, ist wenigstens ein Weichmachermittel, das dem polymerisierten Monomer, das auf der Wunde oder dem Schnitt gebildet wird, Flexibilität verleiht. Das Weichmachermittel enthält bevorzugt wenig oder keine Feuchtigkeit und sollte die Polymerisation des Monomers nicht signifikant beeinträchtigen.
Beispiele geeigneter Weichmacher schließen Acetyltributylcitrat, Dimethylsebacat, Triethylphosphat, Tri(2-ethylhexyl)phosphat, Tri(p-cresyl)phosphat, Glyceryltriacetat, Glyceryltributyrat, Diethylsebacat, Dioctyladipat, Isopropylmyristat, Butylstearat, Laurinsäure, Trioctyltrimellithat, Dioctylglutarat und Mischungen derselben ein. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat und Acetyltributylcitrat.
Komponente C) der Zusammensetzungen, die im Applikator verwendet werden, ist wenigstens ein saures Stabilisierungsmittel, das eine Polymerisation inhibiert. Solche Stabilisierungsmittel können ebenfalls Mischungen von anionischen Stabilisierungsmitteln und radikalen Stabilisierungsmitteln einschließen.
Beispiele geeigneter anionischer Stabilisierungsmittel schließen Schwefeldioxid, Sulfonsäure, Lacton, Bortrifluorid, organische Säuren, Alkylsulfat, Alkylsulfit, 3-Sulfolen, Alkylsulfon, Alkylsulfoxid, Mercaptan und Alkylsuflid und Mischungen derselben ein. Bevorzugte anionische Stabilisierungsmittel sind saure Stabilisierungsmittel organischer Säuren, wie Essigsäure oder Phosphorsäure, wobei Essigsäure ein bevorzugteres saures Stabilisierungsmittel ist. Die maximale Menge an Schwefeldioxid, die in der Klebstoffzusammensetzung vorhanden ist, sollte weniger als 50 ppm und bevorzugt weniger als 30 ppm sein.
Beispiele geeigneter radikalischer Stabilisierungsmittel schließen Hydrochinon, Hydrochinonmonomethylether, Catechol, Pyrogallol, Benzochinon, 2-Hydroxybenzochinon, p-Methoxyphenol, t-Butylcatechol, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol und t-Butylhydrochinon ein.
Geeignete saure Stabilisierungsmittel schließen solche mit pK_a-Ionisierungskonstanten im Bereich von 0 bis etwa 7, bevorzugt von etwa 1 bis etwa 6 und bevorzugter von etwa 2 bis etwa 5,5 ein. Beispielsweise schließen geeignete saure Stabilisierungsmittel ein: Schwefelwasserstoff (pK_a 7,0), Kohlensäure (pK_a 6,4), Triacetylmethan (pK_a 5,9), Essigsäure (pK_a 4,8), Benzoesäure (pK_a4,2), 2,4-Dinitrophenol (pK_a 4,0), Ameisensäure (pK_a 3,7), Salpetersäure (pK_a 3,3), Fluorwasserstoffsäure (pK_a 3,2), Chloressigsäure (pK_a 2,9), Phosphorsäure (pK_a 2,2), Dichloressigsäure (pK_a 1,3), Trichloressigsäure (pK_a 0,7), 2,4,6-Trinitrophenol (Pikrinsäure) (pK_a 0,3), Trifluoressigsäure (pK_a 0,2) und Mischungen derselben ein.
Wenn die oben erwähnten schwach sauren Stabilisierungsmittel zu der Klebstoffzusammensetzung zugegeben werden, ist entdeckt worden, dass die Zugabe von Weichmachermitteln in Mengen im Bereich von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 16 Gew.-%, bevorzugt von etwa 3 Gew.-% bis etwa 9 Gew.-% und bevorzugter von etwa 5 Gew.-% bis etwa 7 Gew.-% eine erhöhte Filmfestigkeit (z. B. Härte) des polymerisierten Monomers über polymerisierten Monomeren mit Mengen an Weichmachermitteln und sauren Stabilisatormitteln außerhalb der obigen Bereiche bereitstellt.
Die Konzentration der sauren Stabilisierungsmittel, die verwendet werden, kann variieren abhängig von der Stärke der Säure. Wenn beispielsweise Essigsäure verwendet wird, kann eine Konzentration von 80–200 ppm (Gewicht/Gewicht), bevorzugt 90–180 ppm (Gewicht/Gewicht) und bevorzugter 100–150 ppm (Gewicht/Gewicht) eingesetzt werden. Wenn eine stärkere Säure verwendet wird, wie Phosphorsäure, kann eine Konzentration im Bereich von 20–80 ppm (Gewicht/Gewicht), bevorzugt 30–70 ppm (Gewicht/Gewicht) und bevorzugter 40–60 ppm (Gewicht/Gewicht) eingesetzt werden.
Die Zusammensetzungen, die im Applikator verwendet werden, können ebenfalls wenigstens ein biokompatibles Agens einschließen, das effektiv ist, um aktive Formaldehydkonzentrationsgehalte, die während eines in vivo-Bioabbaus des Polymers (ebenfalls bezeichnet hierin als ”Formaldehyd konzentrationsreduzierende Agentien”) zu reduzieren. Bevorzugt ist diese Komponente eine Formaldehydscavengerverbindung. Beispiele von Formaldehydscavengerverbindungen, die in dieser Erfindung geeignet sind, schließen Sulfite, Bisulfite, Mischungen von Sulfaten und Bisulfiten; Ammoniumsulfitsalze; Amine; Amide; Imide; Nitrile; Carbamate; Alkohole; Mercaptane; Proteine; Mischungen von Aminen, Amiden und Proteinen; aktive Methylenverbindungen, wie cyclische Ketone und Verbindungen mit einer β-Dicarbonylgruppe; und hetrocyclische Ringverbindungen, die frei von einer Carbonylgruppe sind und eine NH-Gruppe enthalten, wobei der Ring aufgebaut ist aus Stickstoff- oder Kohlenstoffatomen, der Ring ungesättigt ist oder, wenn er mit einer Phenylgruppe kondensiert ist, ungesättigt oder gesättigt ist, und wobei die NH-Gruppe an ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebunden ist, welches Atom durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoff- oder Stickstoffatom direkt gebunden ist.
Bisulfite und Sulfite, die als die Formaldehydscavengerverbindung in dieser Erfindung geeignet sind, schließen Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, und Ammoniumsalze, beispielsweise Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Lithiumbisulfit, Ammoniumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliumsulfit, Lithiumsulfit, Ammoniumsulfit und dergleichen, ein.
Beispiele von Aminen, die in dieser Erfindung geeignet sind, schließen die aliphatischen und aromatischen Amine ein, wie beispielsweise Anilin, Benzidin, Aminopyrimidin, Toluoldiamin, Triethylendiamin, Diphenylamin, Diaminodiphenylamin, Hydrazine und Hydrazid.
Geeignete Proteine schließen Kollagen, Gelatine, Casein, Sojabohnenprotein, pflanzliches Protein, Keratin und Kleber ein. Das bevorzugte Protein zur Verwendung in dieser Erfindung ist Casein.
Geeignete Amide zur Verwendung in dieser Erfindung schließen Harnstoff, Cyanamid, Acrylamid, Benzamid und Acetamid ein. Harnstoff ist das bevorzugte Amid.
Geeignete Alkohole schließen Phenole, 1,4-Butandiol, d-Sorbitol und Polyvinylalkohol ein.
Beispiele geeigneter Verbindungen mit einer β-Dicarbonylgruppe schließen Malonsäure, Acetylaceton, Ethylaceton, Acetat, Malonamid, Diethylmalonat oder andere Malonester ein.
Bevorzugte cyclische Ketone zur Verwendung in dieser Erfindung schließen Cyclohexanon oder Cyclopentanon ein.
Beispiele geeigneter heterocyclischer Verbindungen zur Verwendung als der Formaldehydscavenger dieser Erfindung werden beispielsweise in der US 4,127,382 (Perry) offenbart. Solche heterocyclischen Verbindungen schließen beispielsweise Benzimidazol, 5-Methylbenzimidazol, 2-Methylbenzimidazol, Indol, Pyrrol, 1,2,4-Triazol, Indolin, Benzotriazol, Indolin und dergleichen ein.
Ein bevorzugter Formaldehydscavenger zur Verwendung in dieser Erfindung ist Natriumbisulfit.
In der Praxis dieser Erfindung wird das die Formaldehydkonzentration reduzierende Agens, z. B. die Formaldehydscavengerverbindung, in einer effektiven Menge zum Cyanoacrylat zugegeben. Die ”effektive Menge” ist diejenige Menge, die ausreichend ist, um die Menge an Formaldehyd, die während eines anschließenden in vivo-Bioabbaus des polymerisierten Cyanoacrylats erzeugt wird, zu reduzieren. Diese Menge wird abhängen von der Art des die Konzentration des aktiven Formaldehyds reduzierenden Agens und kann leicht ohne übermäßige Experimentation durch Fachleute auf dem Gebiet bestimmt werden.
Das die Formaldehydkonzentration reduzierende Agens kann in dieser Erfindung entweder in freier Form oder in mikroeingekapselter Form verwendet werden.
Wenn es mikroeingekapselt ist, wird das die Formaldehydkonzentration reduzierende Agens aus der Mikrokapsel kontinuierlich über eine Zeitdauer während des in vivo-Bioabbaus des Cyanoacrylatpolymers freigegeben.
Zu Zwecken dieser Erfindung ist die mikroeingekapselte Form des die Formaldehydkonzentration reduzierenden Agens bevorzugt, da diese Ausführungsform eine Polymerisation des Cyanoacrylatmonomers durch das die Formaldehydkonzentration reduzierender Agens verhindert oder beträchtlich reduziert, was die Lebensdauer erhöht und die Handhabung der Monomerzusammensetzung während der Verwendung vereinfacht.
Eine Mikroeinkapselung des Formaldehydscavengers kann durch viele bekannte Mikroeinkapselungensmethoden erreicht werden. Beispielsweise kann eine Mikroeinkapselung durchgeführt werden durch Auflösen eines Beschichtungspolymers in einem flüchtigen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, zu einer Polymerkonzentration von etwa 6 Gew.-%; Zufügen einer Formaldehydscavengerverbindung in teilchenförmiger Form zu der Beschichtungspolymer/Lösungsmittel-Lösung unter Rühren, um eine Scavengerkonzentration von 18 Gew.-% zu ergeben; langsames Zugeben einer ein oberflächenaktives Mittel enthaltenden Mineralöllösung zu der Polymerlösung unter heftigem Rühren; Erlauben, dass das flüchtige Lösungsmittel unter Rühren verdampft; Entfernen des Rührers, Trennen der Feststoffe aus dem Mineralöl, und Waschen und Trocknen der Mikroteilchen. Die Größe der Mikroteilchen wird im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 1.000 μm liegen.
Das Beschichtungspolymer zur Mikroeinkapselung des die Formaldehydkonzentration reduzierenden Agens sollte Polymere sein, die einer in-vivo-Bioerosion unterliegen, bevorzugt mit Geschwindigkeiten, die ähnlich sind oder größer als für das durch das Monomer gebildete Cyanoacrylatpolymer, und sollte einen geringen inhärenten Feuchtigkeitsgehalt aufweisen. Eine solche ”Bioerosion” kann als ein Ergebnis des physikalischen oder chemischen Aufbruchs des einkapselnden Materials stattfinden, beispielsweise durch das einkapselnde Material, das von einem Feststoff zu einer Lösung in der Gegenwart von Körperfluiden gelangt, oder durch Bioabbau des einkapselnden Materials durch Agentien, die im Körper vorhanden sind.
Beispiele von Beschichtungsmaterialien, die verwendet werden können, um das die Formaldehydkonzentration reduzierende Agens mikroeinzukapseln, schließen Polyester, wie Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Copolymere von Polyglykolsäure und Polymilchsäure, Polycaprolacton, Poly-β-hydroxybutyrat, Copolymere von epsilon-Caprolacton und delta-Valerolacton, Copolymere von epsilon-Caprolacton und DL-Dilactid, und Polyesterhydrogele; Polyvinylpyrrolidon; Polyamide; Gelatine; Albumin; Proteine; Kollagen; Poly(orthoester); Poly(anhydride); Poly(alkyl-2-cyanoacrylate); Poly(dihydropyrane); Poly(acetale); Poly(phosphazene); Poly(urethane); Poly(dioxinone); Cellulose; und Stärken ein.
Beispiele des oberflächenaktiven Mittels, welches zum Mineralöl zugegeben werden kann, schließen solche ein, die kommerziell unter den Bezeichnungen Triton x-100, Tween 20 und Tween 80 erhältlich sind.
Die Zusammensetzung, die im Applikator verwendet wird, kann ferner eine oder mehrere Hilfssubstanzen enthalten, wie Verdickungsmittel, Medikamente oder dergleichen, um die medizinische Geeignetheit des Monomers für bestimmte medizinische Anwendungen zu verbessern.
Geeignete Verdickungsmittel schließen beispielsweise Polycyanoacrylate, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere, Polycaprolacton, Milchsäure-Caprolacton-Copolymere, Poly-3-hydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyalkylacrylate, Copolymere von Alkylacrylat und Vinylacetat, Polyalkylmethacrylate und Copolymere von Alkylmethacrylaten und Butadien ein.
Um die Haftfestigkeit der Klebstoffe, die aus den Zusammensetzungen, die im Applikator verwendet werden, gebildet werden, zu verbessern, können difunktionelle, monomere Vernetzungsmittel zu den Monomerzusammensetzungen dieser Erfindung zugegeben werden. Solche Vernetzungsmittel sind bekannt. Bezug wird beispielsweise genommen auf die US 3,940,362 an Overhults. Beispiele von geeigneten Vernetzungsmitteln schließen Alkyl-bis(2-cyanoacrylate), Triallylisocyanurate, Alkylendiacrylate, Alkylendimethacrylate, Trimethylolpropantriacrylat und Alkyl-bis(2-cyanoacrylate) ein. Eine katalytische Menge eines Amin-aktivierten, freien Radikalinitiators wird zugegeben, um eine Polymerisation der Cyanoacrylatmonomer/Vernetzungsmittel-Mischung zu initiieren.
Die Zusammensetzungen, die im Applikator verwendet werden, können ferner Faserverstärkung und Farbmittel, d. h. Farbstoffe und Pigmente, enthalten. Beispiele geeigneter Faserverstärkung schließen PGA-Mikrofibrillen, Collagenmikrofibrillen, Cellulosemikrofibrillen und Olefinmikrofibrillen ein. Beispiele geeigneter Farbmittel schließen 1-Hydroxy-4-[4-methylphenyl-amino]-9,10-anthracendion (D + C-Violett Nr. 2); Dinatriumsalz von 6-Hydroxy-5-[(4-sulfophenyl)axo]-2-naphthalen-sulfonsäure (FD + C-Gelb Nr. 6); 9-(o-Carboxyphenyl)-6-hydroxy-2,4,5,7-tetraiod-3H-xanthen-3-on, Dinatriumsalzmonohydrat (FD + C-Rot Nr. 3); 2-(1,3-Dihydro-3-oxo-5-sulfo-2H-indol-2-yliden)-2,3-dihydro-3-oxo-1H-indol-5-sulfonsäure-dinatriumsalz (FD + C-Blau Nr. 2); und [Phtha-1-Ocyaninato-(2-)]-Kupfer ein.
Die Zusammensetzungen, die im Applikator verwendet werden, können verwendet, um zwei Oberflächen zusammenzufügen durch Auftragen der vorliegenden Zusammensetzung auf die Oberfläche von gegenüberliegenden Wundflächen, die zusammengehalten werden.
Beschrieben wird hierin ein Verfahren zum Zusammenflügen zwei Oberflächen in vivo, welches umfasst (a) ein Zusammenhalten von Gewebeflächen einer Wunde oder eines Schnitts, um eine aneinander angelehnte Gewebefläche zu bilden; (b) Auftragen auf die aneinander angelehnten Gewebeflächen einer Zusammensetzung unter Verwendung eines Applikators der vorliegenden Erfindung, z. B. eine Zusammensetzung umfassend 1) wenigstens ein Monomer (z. B. ein Monomer der Formel (I)), welches ein medizinisch annehmbares Polymer bildet, 2) ein Weichmachermittel und 3) ein geeignetes saures Stabilisierungsmittel; und (b) Halten der Oberflächen in Kontakt, bis die Zusammensetzung polymerisiert.
Wie oben erwähnt, sind herkömmliche chirurgische Klebstoffzusammensetzungen in sehr kleinen Mengen auf Wundflächen aufgetragen worden, bevor sie aneinander angelehnt werden, mit Sorgfalt, um überschüssigen Klebstoff zu entfernen. Dicke Filme, die auf Wundflächen gebildet werden, haben in der Vergangenheit in einer erhöhten Histotoxizität der Wundgewebe und in einer erhöhten Filmsprödigkeit mit keiner erhöhten Filmfestigkeit resultiert.
Jedoch zeigt die vorliegende Offenbarung ein Verfahren zum Zusammenfügen zweier Gewebeflächen in vivo durch Auftragen einer Zusammensetzung unter Verwendung eines Applikators dieser Erfindung auf eine bereits aneinander angelehnte Gewebefläche einer Wunde oder eines Schnitts, bevorzugt in mehr als einer Auftragung oder einer Beschichtung auf die aneinander angelehnten Gewebeflächen, um einen Überschuss der Klebstoffzusammensetzung auf den aneinander angelehnten Gewebeflächen bereitzustellen. Jeglicher überschüssiger Klebstoff, der direkt auf die aneinander angelehnte Gewebefläche oder auf die unmittelbare Nähe der Wunde oder des Schnitts aufgetragen wird, wird nicht entfernt, obwohl ein Überschuss, der auf umgebendes Gewebe nicht in der Nähe des Wundbereichs aufgetragen wird, entfernt werden kann.
Ein anschließendes Beschichten kann unmittelbar nach Auftragung einer vorangehenden Beschichtung oder nachdem eine vorangehende Beschichtung vollständig polymerisiert worden ist, aufgetragen werden. Bevorzugt kann die Monomerzusammensetzung, die auf die aneinander angelehnte Gewebefläche aufgetragen worden ist, wenigstens teilweise vor weiteren Beschichtungen oder Auftragungen von zusätzlicher Monomerzusammensetzung polymerisieren. Eine Beschichtung einer Klebstoffzusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einem Monomer, das von dem Monomer der ersten oder vorangehenden Beschichtung verschieden ist, kann als die zweite oder folgende Beschichtung aufgetragen werden. Aufgrund der Zugabe des Weichmacheragens und des sauren Stabilisierungsmittels besitzt das Polymer, das auf der aneinander angelehnten Gewebefläche gebildet wird, eine ausreichende Bindefestigkeit und Flexibilität, sogar mit beträchtlichen Film- oder Beschichtungsdicken. Eine geeignete Filmdicke reicht von 0,1 mm bis 2,0 mm oder 3,0 mm oder höher, bevorzugt 0,2 mm bis 1,5 mm und bevorzugter 0,4 mm bis 0,8 mm.
Die Applikatoren schließen zusammendrückbare Tupferapplikatoren, Spritzen und Vials mit verschiedenen Abgabedüsen oder -spitzen ein.
Beispielsweise kann die Applikatorspitze von dem Applikatorbehälter, der das polymerisierbare und/oder vernetzbare Material enthält, abnehmbar sein. Eine solche Applikatorspitze könnte an den Applikatorbehälter vor der Verwendung angefügt und von dem Applikatorbehälter anschließend an die Verwendung abgenommen werden, um eine vorzeitige Polymerisation oder Vernetzung des nicht aufgetragenen Materials im Applikatorbehälter zu vermeiden. An dieser Stelle kann die Applikatorspitze verworfen werden, und eine neue Applikatorspitze kann an den Applikatorbehälter für eine anschließende Verwendung angefügt werden, oder die Applikatorspitze kann wieder verwendet werden.
Zusätzlich kann die Applikatorspitze gemäß der vorliegenden Erfindung mehrere Teile umfassen, wobei wenigstens ein Teil den Initiator umfasst. Beispielsweise kann die Komponente, die den Initiator umfasst, separat von der bzw. den anderen Komponente(n) der Applikatorspitze hergestellt werden und vor der Anfügung an den Applikatorbehälter zusammengesetzt werden.
Die Applikatorspitze kann ebenfalls in der Form einer Düse zum Zerstäuben von flüssigen polymerisierbaren und/oder vernetzbaren Materialien sein. Konische, flache Sprüh- oder verdichtete Strahldüsen sind geeignet.
Die Applikatorspitze gemäß der vorliegenden Erfindung kann in verschiedenen Vorrichtungen eingesetzt werden. Beispielsweise können manuelle Auftragungsverfahren einen Einsatz von Handvorrichtungen, wie Spritzen, Klebstoffpistolen, Pipetten, Augentropfern und dergleichen einschließen.
Die Applikatorspitze und der Applikatorbehälter können ebenfalls eine integrale Einheit sein. Die Einheit kann als ein einzelnes Stück vorgeformt sein und mit polymerisierbarem und/oder vernetzbarem Material befüllt sein. Nach Auftragung eines Materials aus dem Applikatorbehälter kann die Einheit verworfen werden. Zusätzlich kann eine solche integrale Einheit aus Applikatorspitze/Applikatorbehälter so bereitgestellt werden, um die Fähigkeit bereitzustellen, die Einheit mit neuem Material als eine Mehrfachverwendungsvorrichtung wieder aufzufüllen.
Die Applikatorspitze kann aus irgendeinem einer Vielzahl von Materialien zusammengesetzt sein, einschließend polymerisierte Materialien, wie Kunststoffe, Schäume, Kautschuk, wärmehärtbare Stoffe, Filme oder Membrane. Zusätzlich kann die Applikatorspitze zusammengesetzt sein aus Materialien wie Metall, Glas, Papier, Keramiken, Pappe und dergleichen. Das Applikatorspitzenmaterial kann porös, absorptionsfähig oder adsorptionsfähig der Natur nach sein, um die Beladung des Initiators auf oder innerhalb der Applikatorspitze zu vergrößern und zu vereinfachen. Beispielsweise kann die Applikatorspitze zusammengesetzt sein aus einem Material mit statistischen Poren, einem honigwarbenartigen Material, einem Material mit einem Webmuster, etc. Der Porositätsgrad wird von den verwendeten Materialien abhängen.
Die Applikatorspitze gemäß der vorliegenden Erfindung, wenn sie mit dem Applikatorbehälter verbunden ist, kann einen länglichen röhrenförmigen Teil aufweisen, aus dem das gemischte polymerisierende und/oder vernetzende Material ausgeworfen wird. Ein Bereich der Applikatorspitze, welcher unmittelbar stromabwärts des Applikatorbehälters ist, ist vorteilhaft porös, um einen scharfen Druckabfall zu vermeiden und ein konstantes Mischungsverhältnisprofil zu gewährleisten. Die Struktur kann bevorzugt jegliche Barrieren oder Materialien einfangen, die verwendet werden, um mehrere Komponenten innerhalb des Applikatorbehälters zu trennen. Somit werden solche Barrieren die Vorrichtung nicht verstopfen.
Die Initiatoren, die die Polymerisation und/oder Vernetzung des Materials initiieren, können auf einen Oberflächenbereich oder die gesamte Oberfläche der Applikatorspitze aufgetragen sein, einschließend das Innere und das Äußere der Spitze. Alternativ kann der Initiator lediglich auf einer inneren Oberfläche der Applikatorspitze beschichtet sein. Bevorzugt ist lediglich ein Bereich des Inneren der Applikatorspitze mit dem Initiator beschichtet.
Der Initiator auf der Applikatorspitze kann in der Form eines Feststoffs sein, wie eines Pulvers oder eines festen Films, oder in der Form einer Flüssigkeit, wie eines viskosen oder pastenartigen Materials. Der Initiator kann ebenfalls eine Vielzahl von Additiven einschließen, wie oberflächenaktive Mittel oder Emulgatoren. Bevorzugt ist der Initiator im polymerisierbaren und/oder vernetzbaren Material löslich und/oder umfasst oder ist begleitet von wenigstens einem oberflächenaktiven Mittel, welches, in Ausführungsformen, dem Initiator hilft, mit dem polymerisierbaren und/oder vernetzbaren Material coeluiert zu werden. In Ausführungsformen kann das oberflächenaktive Mittel helfen, den Initiator im polymerisierbaren und/oder vernetzbaren Material löslich zu machen.
Das polymerisierbare und/oder vernetzbare Material kann ebenfalls einen Initiator enthalten, welcher inaktiv ist, bis er durch einen Katalysator oder Beschleuniger (innerhalb des Umfangs des Begriffs ”Initiator”, wie er hierin verwendet wird, eingeschlossen) in der Applikatorspitze aktiviert wird.
Der Initiator kann auf die Oberfläche der Applikatorspitze aufgetragen werden oder kann in die Matrix oder innere Bereiche der Applikatorspitze imprägniert oder integriert werden. Beispielsweise kann der Initiator auf die Applikatorspitze durch Sprühen, Eintauchen oder Bürsten der Applikatorspitze mit einem den Initiator enthaltenden flüssigen Medium aufgetragen werden. Das flüssige Medium kann nicht wässrige Lösungsmittel, wie Ether, Aceton, Ethanol, Pentan oder Mischungen derselben einschließen; oder kann wässrige Lösungen einschließen. Bevorzugt ist das flüssige Medium ein Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt.
Geeignete Applikatoren zur Auftragung des Klebstoffs der vorliegenden Erfindung schließen solche ein, die in der anhängigen Anmeldung mit der Nr. 08/488,411 beschrieben werden. Ein bevorzugter Applikator ist ein zusammendrückbarer Tupferapplikator.
Spezifische Verfahren, die eine Klebstoffzusammensetzung unter Verwendung eines Applikators der vorliegenden Erfindung verwenden können, schließen Verfahren zum Reparieren beschädigter lebender Gewebe ein, um das Entweichen von Fluiden durch diese durch Zusammenhalten beschädigter Geweberänder in einer aneinander angeleimten Beziehung zu verhindern, ein Auftragen der Monomerzusammensetzung auf das aneinander angeleimte Gewebe und ein Ermöglichen, dass die Zusammensetzung polymerisiert; Verfahren zum Hemmen des Blutflusses aus Gefäßen, was ein Zusammenhalten beschädigter Bereiche der Blutgefäße, ein Auftragen der vorliegenden Monomerzusammensetzung auf die beschädigten Bereiche und ein Ermöglichen, dass die Zusammensetzung polymerisiert, umfasst; und Verfahren zum Binden von Knochengewebe, um die Heilung von schwachen oder gebrochenen Knochen zu fördern, was ein Zusammenhalten beschädigten Knochengewebes, ein Auftragen der vorliegenden Monomerzusammensetzung auf das beschädigte Gewebe und ein Ermöglichen, dass die Zusammensetzung polymerisiert, umfasst.
Eine Reparatur von verletzten Geweben (beispielsweise, um ein Bluten zu steuern) umfasst im allgemeinen ein Abputzen, um oberflächliche Körperfluide zu entfernen, ein Zusammenhalten von verletzten Gewebeflächen in einer aneinander angeleimten Beziehung und ein anschließendes Auftragen der vorliegenden Klebstoffzusammensetzung auf das exponierte, aneinander angeleimte Gewebe. Die Zusammensetzung polymerisiert zu einem dünnen Polymerfilm, während sie in Kontakt mit der aneinander angelehnten Gewebefläche ist. Gewebe, die nicht bluten oder anderweitig durch Körperfluide abgedeckt werden, müssen nicht zuerst abgeputzt werden. Mehr als eine Beschichtung oder Auftragung der Monomerzusammensetzung kann auf die aneinander angeleimte Gewebefläche aufgetragen werden.
Die Monomere werden leicht zu additionsartigen Polymeren und Copolymeren polymerisiert, die im allgemeinen optisch klar (als Filme) sind.
In den meisten Bindungsanwendungen unter Verwendung der Zusammensetzungen wird die Polymerisation der Monomere durch kleine Menge an Feuchtigkeit auf der Oberfläche der Haftstoffe katalysiert; daher schreitet die gewünschte Bindung der Gewebe oder eine Hämostase in der Gegenwart von Blut und anderen Körperfluiden gut voran. Die gebildeten Bindungen sind von adäquater Flexibilität und Festigkeit, um einer normalen Bewegung des Gewebes standzuhalten. Zusätzlich wird die Bindungsfestigkeit bewahrt, wenn die natürliche Wundheilung voranschreitet.
Zusammensetzungen, die in der Erfindung eingesetzt werden, sind bevorzugt durch herkömmliche Verfahren sterilisierbar, die einschließen, jedoch nicht begrenzt sind auf Autoklaven- oder aseptische Filtrationsmethoden.
BEISPIELE I–VI
Die Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung herkömmlicher Mischungsvorrichtungen hergestellt. Beispielsweise kann das Verfahren wie folgt durchgeführt werden:
Zu einem Cyanoacrylat von chirurgischer Qualität in einem Rundkolben wird der Weichmacher, der sauer Stabilisator und andere Zubereitungskomponenten, wie sie hierin beschrieben werden, zugegeben. Die resultierende Mischung wird mechanisch gerührt, bis sie homogen ist.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden, nicht begrenzenden Beispiele veranschaulicht.
In den folgenden Beispielen werden verschiedene Mengen an Weichmacher (d. h. Acetyltributylcitrat) in Klebstoffzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet, die die Effekte auf die Festigkeiten der durch den Klebstoff gebildeten Bindungen veranschaulichen.
Die in Tabelle I dargestellten Daten werden unter Verwendung des folgenden Verfahrens erzeugt:

1. Ein 2''-Schnitt wird in einem Latexbogen von 5½'' × 5½'' (1/16'' Dicke) gemacht.
2. Eine Klebstoffzusammensetzung (d. h. 2-Octylcyanoacrylat) wird topisch auf den Schnitt mit einem zusammendrückbaren Tupfer mit einer polymerisationsinitiierten Spitze aufgetragen. Die Grenzfläche des Schnitts darf nicht versehentlich verklebt werden.
3. Nach Härten für eine Stunde wird der Bogen zwischen zwei Plexiglasbögen fixiert. Der untere Bogen ist mit einem Drucktransducer und einem Gaseinlass ausgerüstet. Der obere Bogen weist ein Loch von 3 5/8'' auf, das mittig in diesem angeordnet ist. Das Teststück wird so positioniert, dass die verklebte Seite dem oberen Bogen des Plexiglases zugewandt ist, der das Loch von 3 5/8'' enthält.
4. Das den Gasfluss steuernde Ventil wird geöffnet, um das Testmaterial mit Druck zu beaufschlagen. Der Druck wird bis zum Versagen erhöht.
5. Der Peakdruck wird durch den Transducer aufgezeichnet und an einen Kurvenrecorder aufgezeichnet. Zehn Bestimmungen pro Testmaterial werden durchgeführt.

Die Ergebnisse sind wie folgt: TABELLE I

BEISPIEL Konzentration (Gew.-%/Gew.-% an Weichmacher BERSTDRUCK (psi)

I 0,0 3,9

II 5,7 3,9

III 9,1 3,7

IV 15,2 3,2

V 20,0 2,6

VI 25,9 2,1
BEISPIELE VII–X
Um die nicht erwartete Überlegenheit der in vivo-Filmfestigkeit, die durch die Klebstoffzusammensetzung und das Auftragungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden, zu veranschaulichen, werden verschiedene Verfahren und Materialien zum Wundverschluss und zur topischen Auftragung von verschiedenen chirurgischen Wundverschlussvorrichtungen untersucht (Beispiele VII–X). Eine in vivo-Festigkeit wird objektiv durch das Ausmaß an Endruck definiert, das erforderlich ist, um einen Wunddefekt zu induzieren (z. d. das Ausmaß an Vakuumdruck, das erforderlich ist, um die Wunde zu öffnen). Die biomechanische Analyse wird durchgeführt unter Verwendung des Dimensional Analysis Systems (DAS), (DIMENSIONAL ANALYSIS SYSTEMS, LEONIA; NEW JERSEY). Diese Technologie wird spezifisch für eine besitmmte biomechanische in vivo-Kennzeichnung von linearen Schnittwunden ausgelegt. Im Gegensatz zu bisherigen biomechanischen Analyseverfahren (z. B. uniaxiale Tensiometer) beaufschlagt die DAS eine multiaxiale Spannung auf eine Wunde, die analoger ist zu Spannungen, die unter klinischen Bedingungen erfahren werden. Ferner erfordert die DAS keine Gewebemanipulation oder einen destruktiven Schnitt von Probenkörper vor dem Testen. Daher können empfindliche, verlässliche und reproduzierbare Messungen schwacher Wunden in der frühen Phase der Heilung erhalten werden. Die DAS eliminiert ferner den Artefaktfehler und die experimentellen Variablen, die durch Entfernungsverfahren eingeführt werden, wie nicht-lebensfähige Gewebeproben, inkonsistente Variation der Probenabmessungen und Randfehler von entfernten Geweben.
Die männliche Sprague Dawley-Ratte wird für das Tiermodell ausgewählt, aufgrund ihrer genetischen Homogenität, der Einfachheit der Handhabung und der Pflege und der gesamten Popularität als ein lineares Schnittwundmodell, was einen Vergleich der Daten mit anderen ähnlichen Untersuchungen erlaubt. Dieses Modell ist im großen Maße in der Schnittwundenforschung verwendet worden, was in der Literatur dokumentiert ist.
Männliche Sprague Dawley-Ratten, erworben von Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana) werden in den Tests verwendet. Alle Tiere werden sieben Tage vor den Verfahren zur Stabilisierung von Nahrung und Verhalten gehalten. Vier Gruppen von Ratten (Gruppen A–D), jeweils mit einem unterschiedlichen Wundverschlussverfahren und/oder chirurgischen Klebstoff, werden unter identischen Bedingungen getestet. Jedes der Exemplare wird bezüglich der Filmfestigkeit eine Stunde nach Verschluss der linearen Schnittwunden getestet.
BEISPIEL VII
In der ersten Gruppe von Ratten, bezeichnet als Gruppe A, wird eine Einmalmethode zur Auftragung von Gewebeklebstoff eingesetzt. Ein Klebstoff der vorliegenden Erfindung enthaltend etwa 6 Gew.-% Weichmacher mit Essigsäure als einen sauren Stabilisator (pK_a = 4,8) in 2-Octyl-alpha-cyanoacrylat wird mit einer kompressierbaren Ampulle mit einer Tupferspitze (zusammendrückbarer Tupferapplikator) aufgetragen und entlang der gegenüberliegenden Wundränder in einer ”einmaligen” Weise zur topischen Verabreichung geführt.
BEISPIEL VIII
In der zweiten Gruppe von Ratten, bezeichnet als Gruppe B, werden lineare Schnitte mit dem gleichen Klebstoff unter Verwendung einer Mehrfachmethode verschlossen. Der Klebstoff wird mit einer zusammendrückbaren Ampulle aufgetragen, die mehr als einmal entlang der gegenüberliegenden Wundränder in einer „Mehrfach”-Weise geführt wird, was in 2–3 getrennten Auftragungen von Klebstoff resultiert.
BEISPIEL IX
In der dritten Gruppe von Ratten, bezeichnet als Gruppe C, werden lineare Schnittwunden mit dem gleichen Klebstoff unter Verwendung einer minimalen Oberflächenexpositionsmethode verschlossen Der Klebstoff wird mit einer UniJect^TM-Spritze (erhältlich von Horizon, Santa Ana, CA, USA) mit etwa 3–4 Tropfen in einem Ansatz aufgetragen, um die Menge an Klebstoff zu begrenzen, die auf der Hautoberfläche exponiert wird, wodurch der Klebstoff lediglich auf die gegenüberliegenden Wundränder verabreicht wird.
BEISPIEL X
In der vierten Gruppe von Ratten, bezeichnet als Gruppe D, werden lineare Schnittwunden mit Histoacryl^TM (ein chirurgischer Klebstoff, erhältlich von B. Braun Melsungen AG aus Deuschland) unter Verwendung der Auftragungsmethode aus Beispiel IX verschlossen.

Die Ergebnisse aus den biomechanischen in vivo-Analysen sind in Tabelle II unten gezeigt. Wie in Tabelle II veranschaulicht ist, gibt es beträchtliche Unterschiede, die zwischen allen Gruppen nach der untersuchten einstündigen Dauer beobachtet werden, Gruppe B, die Mehrfachmethode, zeigt eine beträchtliche Zunahme des Enddrucks im Vergleich zu Gruppen A & C. Diese Daten legen nahe, dass eine Erhöhung der Menge an aufgetragenem Klebstoff eine höhere in vivo-Festigkeit erlauben kann. Gruppe D zeigt eine hochsignifikante Abnahme der in vivo-Festigkeit im Vergleich zu allen untersuchten Gruppen. TABELLE II: Ermittelte statistische Ergebnisse für direkte Vergleiche der alternativen Verfahren und anderer Methoden 1 Stunde nach der Auftragung

Gruppe	Anzahl an Einschnitten	In vivo-Festigkeit (mmHg)
A: Einmal	10	110,30
B: Mehrfach	10	214,57
D: Minimale Oberflächenexposition	10	94,36
D: Histoacryl (minimale Oberflächenexposition)	10	62,80

BEISPIEL XI
Die Wirksamkeit des gleichen Gewebeklebstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung wird bezüglich seiner Fähigkeit getestet, Hauteinschnitte in einem Schweinemodell zu schließen. Der Gewebeklebstoff Histoacryl^TM wird als eine Kontrolle verwendet.
Einschnitte werden auf jeder Seite des Rückens dieser Schweine mit sterilen Skalpellklingen in einer kontrollierten Tiefe für die Einschnitte gemacht. Die Einschnitte werden mit dem Testmaterial oder mit der Kontrolle verschlossen. Der gleiche Klebstoff der vorliegenden Erfindung, integriert in einen Applikator, wurde auf die gegenüberliegenden, aneinander angelehnten Ränder der Wunde aufgetragen, bis der Klebstoff polymerisiert (d. h. der Klebstoff nicht länger dem Gefühl nach klebrig ist). Der Applikator ist ein transparenter, flexibler Kunststoffzylinder mit einem Absorbenskopf (zusammendrückbarer Tupfer). Innerhalb des Zylinders ist eine Glasvial enthaltend den Klebstoff, welches durch Drücken des Zylinders aufgebrochen wird. Wenn der Applikator invertiert wird, wird der Klebstoff aus dem Zylinder in den Kopf und dann auf die Haut ausgedrückt. Histoacryl^® wird ebenfalls mit einem Applikator aufgetragen, der eine versiegelte Kunststoffampulle mit einem schmalen Hals ist. Die Ampulle wird an eine hypodermische Nadel mit einem Nadelmaß von 27 angefügt. Die Ampulle wird invertiert und der Klebstoff durch Drücken der Ampulle und Auftropfen von Mikrotropfen aus dem Ende der Nadel auf die gegenüberliegenden Ränder des Einschnitts aufgetragen. Es wird aufgepasst, dass die Haut nicht mit der Nadelspitze berührt wird. Das Verfahren zum Auftragen von Histoacryl^® ist von J. Quinn und J. Kissick (1994, ”Tissue adhesives for laceration repair during sporting events”, Clin. J. Sport Med., 4: 245–248) beschrieben worden.

Beobachtungen werden während der Erholungsphase öfter durchgeführt, etwa vier Stunden nach der Operation aufgezeichnet und dann täglich, um zu bestimmen, ob sich irgendeiner der Einschnitte teilweise oder vollständig auftrennt (Dehiszenz), und ob es irgendeine nachteilige Gewebereaktion gibt. Wenn sich eine Wunde während der Beobachtungsdauer öffnet, wird sie nicht wieder verschlossen. TABELLE III DEHISZENZ VON SCHWEINEHAUTEINSCHNITTEN

	Erfindung	Histoacryl^®
Schwein 1
Anzahl an Einschnitten	4	4
Anzahl an teilweisen oder vollständigen Dehiszenzen	0	1
Schwein 2
Anzahl an Einschnitten	4	4
Anzahl von teilweisen oder vollständigen Dehiszenzen	0	4
Schwein 3
Anzahl an Einschnitten	4	4
Anzahl von teilweisen oder vollständigen Dehiszenzen	0	2

Die Schweine wurden bezüglich der Wunddehiszenz für 10 Tage beobachtet. Eine Dehiszenz wird in keinem Einschnitt beobachtet, der mit dem Klebstoff der Erfindung verschlossen wurde. Eine teilweise oder vollständige Dehiszenz wird bei 7 der 12 Einschnitte beobachtet, die mit Histoacryl^TM verschlossen wurden. Komplikationen, wie eine Infektion oder Nekrose, werden nicht beobachtet.

Claims

Applikator, der einen Applikatorbehälter und eine Applikatorspitze umfasst, wobei der Applikatorbehälter eine biokompatible Monomerzusammensetzung hält, die umfasst: A. wenigstens ein Monomer, welches ein medizinisch annehmbares Wundverschlusspolymer bildet, das 2-Octylcyanoacrylat, Dodecylcyanoacrylat, 2-Ethylhexylcyanoacrylat, Butylcyanoacrylat, 3-Methoxybutylcyanoacrylat, 2-Butoxyethylcyanoacrylat, 2-Isopropoxyethylcyanoacrylat oder 1-Methoxy-2-propylcyanoacrylat ist; B. wenigstens ein Weichmacheragens, das in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 16 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist; C. wenigstens ein saures Stabilisierungsagens mit einer pK_a-Dissoziationskonstante von 0 bis 7; und wobei die Applikatorspitze umfasst: D. einen Initiator für die Monomerzusammensetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oberflächenaktiven Mitteln, Imidazol, Arginin, Povidin, Phosphinen, Triethylphosphit, Phosphoniumsalzen, Methylgallat, Natriumbisulfit, Calciumsulfat, Natriumsilikat, Thioharnstoff, Polysulfiden, Monensin, Nonactin, Calixarenen, polymeren Epoxiden, cyclischen oder acylischen Carbonaten, Kobaltnaphthenat, Manganacetylacetonat und Phasentransferkatalysatoren.
Applikator nach Anspruch 1, wobei das wenigstens eine Weichmacheragens in einer Menge von 3 Gew.-% bis 9 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Applikator nach Anspruch 1, wobei das wenigstens eine Weichmacheragens in einer Menge von 4 Gew.-% bis 7 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Applikator nach Anspruch 1, wobei das wenigstens eine saure Stabilisierungsagens einen pK_a von 1 bis 7 aufweist.
Applikator nach Anspruch 1, wobei das wenigstens eine Weichmacheragens in einer Menge im Bereich von 3 Gew.-% bis 9 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist und das wenigstens eine saure Stabilisierungsagens einen pK_a von 1 bis 6 aufweist.
Applikator nach Anspruch 1, wobei das wenigstens eine Weichmacheragens in einer Menge von 5 Gew.-% bis 7 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist und das wenigstens eine saure Stabilisierungsagens einen pK_a von 2 bis 5,5 aufweist.
Applikator nach Anspruch 1, wobei das Weichmacheragens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetyltributylcitrat, Tributylcitrat und Mischungen derselben.
Applikator nach Anspruch 1, wobei der saure Stabilisator Essigsäure ist.
Applikator nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung wenigstens zwei unterschiedliche Monomere umfasst.
Applikator nach Anspruch 1, wobei das Weichmacheragens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetyltributylcitrat, Dimethylsebacat, Triethylphosphat, Tris(2-ethylhexyl)phosphat, Tri(p-cresyl)phosphat, Glyceryltriacetat, Glyceryltributyrat, Diethylsebacat, Dioctyladipat, Isopropylmyristat, Butylstearat, Laurinsäure, Trioctyltrimellithat, Dioctylglutarat und Tributylcitrat.
Applikator nach Anspruch 1, wobei die biokompatible Monomerzusammensetzung einen Formaldehydscavenger umfasst.
Applikator nach Anspruch 1, der eine Spritze, eine Pipette oder ein Augentropfer ist.