DE69735339T2 - Verfahren zur Herstellung von Benzothiophenen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft das Gebiet pharmazeutischer Chemie und stellt ein vorteilhaftes Verfahren bereit zur Herstellung einer Gruppe von Benzothiophenen aus Dialkoxyacetophenonen. Das Verfahren stellt die gewünschten Verbindungen in hervorragender Ausbeute in einem großen Maßstab bereit.
  • Die Herstellung von Benzothiophenen durch ein Dialkoxybenzothiophenzwischeprodukt wurde zuvor beschrieben in US 4 380 635 , dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme einverleibt wird, das die intramolekulare Cyclisierung von α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon in Gegenwart von Polyphosphorsäure (PPA) lehrt. Ein Erwärmen des Acetphenonausgangsmaterials in PPA bei etwa 85°C über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde stellt ein Gemisch von etwa 3:1 der zwei Isomeren 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen und 4-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen bereit. Wenn diese Umsetzung jedoch in einem Herstellungsmaßstab durchgeführt wird, kristallisieren die isomeren Benzothiophene und erzeugen eine dicke Paste, die nicht hinreichend in einer herkömmlichen Herstellungsanlage gerührt werden kann.
  • Die Verwendung eines Lösemittels, um das Problem, das durch eine Paste in einem anderen Reaktionsschema hervorgerufen wird zu beseitigen, wurde vorgeschlagen von Guy et al., Synthesis, 222 (1980). Wenn dieser Vorschlag jedoch auf das vorliegende Schema angewendet wird, führt die Zugabe eines Lösemittels zu unvollständiger Cyclisierung des Ausgangsacetophenons, unvollständiger Umlagerung von 6-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen und dramatisch erhöhten Reaktionszeiten.
  • Daher gibt es einen Bedarf an einem verbesserten Verfahren, das wechselnde oder alternierende Katalysatoren einsetzt für die Umsetzung von Dialkoxyacetophenonderivaten zu Benzothiophenen mit geeigneten Ausbeuten und annehmbaren Reaktionszeiten.
  • Die europäische Patentanmeldung 95 305 085 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenen und Dialkoxy/benzo[b]thiophenverbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit zur Herstellung von Benzothiophenen unter Verwendung eines Kationenaustauschharzes. Diese Herstellung beruht auf einer intermolekularen Cyclisierung eines Dialkoxyacetophenonderivats, um ein Benzothiophen zu ergeben.
  • Daher stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00010001
    wobei die Gruppen R gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl stehen, wobei das Verfahren einschließt ein Cyclisieren einer Verbindung der Formel II
    Figure 00010002
    wobei die Gruppen R wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Kationenaustauschharzes.
  • Benzothiophen ist ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Synthese von Raloxifen, einem selektiven Östrogenrezeptormodulator, oder SERM. Außer der Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung dieses Zwischenprodukts stellt die vorliegende Erfindung außerdem ein verbessertes Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
    Figure 00020001
    wobei:
    R1 und R2 unabhängig für C1-C6-Alkyl stehen oder verbunden sind, um mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Dimethylpyrrolidinyl oder Hexamethylenimino zu bilden, oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate davon; wobei das Verfahren umfasst:
    ein Cyclisieren einer Verbindung der Formel II
    Figure 00020002
    wobei die R-Gruppen gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl stehen in Gegenwart eines Kationenaustauschharzes.
  • Viele der Ausgangsmaterialien und Verbindungen, die hergestellt werden durch das Verfahren dieser Erfindung werden weiter bereitgestellt in US 4 133 814 und US 4 380 635 , deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme einverleibt sind.
  • In dieser Beschreibung werden alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Alle Mengen, Verhältnisse, Konzentrationen, Anteile und dergleichen werden in Gewichtseinheiten angegeben, sofern es nicht anders angegeben ist mit Ausnahme der Verhältnisse von Lösemitteln, die in Volumeneinheiten angegeben sind.
  • Der Begriff "Säurekatalysator", der hierin verwendet wird, bedeutet eine Lewis-Säure oder eine Brønsted-Säure. Stellvertretende Lewis-Säuren sind Zinkchlorid, Zinkiodid, Aluminiumchlorid und Aluminiumbromid. Stellvertretende Brønsted-Säuren schließen anorganische Säuren ein, wie Schwefel- und Phosphorsäuren, Carbonsäuren, wie Essig- und Trifluoressigsäuren, Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Benzolsulfon-, 1-Naphthalinsulfon-, 1-Butansulfon-, Ethansulfon-, 4-Ethylbenzolsulfon-, 1-Hexansulfon-, 1,5-Naphthalindisulfon-, 1-Octansulfon-, Camphersulfon-, Trifluormethansulfon-, p-Toluolsulfonsäuren. Außerdem schließt der Begriff „Säurekatalysator" Kationenaustauschharze ein, auf die auch als auf Harz basierende Säurekatalysatoren Bezug genommen wird. Diese Kationenaustauschharze sind definitionsgemäß unlösliche, saure Harze. Die Kationenaustauschharze schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Kationenaustauscher an/auf Dextran ein, wie z.B. CM Sephadex (Carboxymethyl Sephadex), SP Sephadex (Sulfopropyl Sephadex) und dergleichen; Kationenaustauscher an/auf Agarose, wie z.B. CM Sepharose, S Sepharose und dergleichen; Kationenaustauscher an/auf Cellulose, wie z.B. CM Cellulose, Cellulosephosphat, Sulfoxyethylcellulose und dergleichen; Kationenaustauscher an/auf Polystyrol, wie z.B. sulfonierte Polystyrolharze (die typischerweise in der Gesamtzahl von Sulfonsäuregruppen an dem Harz unterschiedlich sind), die Amberlyst® XN-1010, Amberlyst®15, Amberlite®, XE586® und dergleichen einschließen; sulfonierte Polyfluorkohlenstoffharze, die Nafion-H® Harz; Oxycellulose; SP Trisacryl® Harze, wie z.B. SP Trisacryl Plus M® und SP Trisacryl Plus LS®; Poly(N-tris[hydroxymethyl]methylmethacrylamidharz und dergleichen einschließen.
  • Der Begriff „Halo" oder „Halogen" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen.
  • Der Begriff „C1-C6-Alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Typische C1-C6-Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen ein. Der Begriff C1-C4-Alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, i-Butyl und tert.-Butyl einschließt.
  • Geeignete aktivierende Estergruppen sind in der Technik bekannt. Zahlreiche Reaktionen für die Bildung und Entfernung von Schutzgruppen sind beschrieben in einer Vielzahl von Standardwerken, die z.B. Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London und New York, 1973); T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981); und The Peptides, Band 1, Schrooder und Lubke, Academic Press (London und New York, 1965) einschließen. Verfahren für eine nicht regioselektive Entfernung von Hydroxyschutzgruppen, insbesondere Methyl, sind in der Technik bekannt. Verbindungen der Formel III, die zuvor an der 6- und 4'-Position mit Methoxy geschützt worden sind, können selektiv gespalten werden, um Verbindungen der Formel III zu erzeugen mit einer 4'-Methoxygruppe. Im Allgemeinen schließt das Verfahren zur Spaltung einer Methoxygruppe an der 4'-Position die Kombination eines 6-, 4'-Dimethoxysubstrats mit einem Demethylierungsreagenz ein, das ausgewählt wird aus der Gruppe von Bortribromid, Bortrichlorid oder Bortriiodid, oder mit AlCl3 und verschiedenen Thiolreagenzien, wie EtSH. Die Umsetzung wird unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt, wie Stickstoff, mit ein oder mehreren Molen des Reagenzes pro Mol an Methoxygruppe, die gespalten wird.
  • Geeignete Lösemittel für die Entschützungsreaktion oder Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe sind solche Lösemittel oder Gemische von Lösemitteln, die inert bleiben während der Demethylierungsreaktion. Halogenierte Lösemittel, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Chloroform, oder aromatische Lösemittel, wie Benzol oder Toluol, sind bevorzugt. Die bei dieser Reaktion oder Umsetzugn eingesetzte Temperatur sollte ausreichend sein, um die Vervollständigung der Demethylierungsreaktion zu bewirken. Es ist jedoch vorteilhaft die Temperatur unterhalb von 0°C zu halten, um die Selektivität zur Spaltung der 4'-Methoxygruppe zu maximieren und die Bildung von ungewünschten Nebenprodukten, insbesondere dem Produkt 6,4'-Dihydroxyanalogons, entstehend durch überschüssige Demethylierung, zu vermeiden. Unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen wird ein selektiv dealkyliertes Produkt gebildet nach einem Rühren der Umsetzung oder Reaktion für etwa 1 bis 24 h. Eine bevorzugte Variation schließt die Verwendung von Bortribromid in der Menge von etwa 1,5 Mol mit 1 Mol des 6-, 4'-Dimethoxysubstrats in Dichlormethan ein unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von –20°C über einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden.
  • Die Ausgangsmaterialien für die Verfahren der vorliegenden Erfindung können erhalten werden durch eine Vielzahl von Reaktionswegen, die solche einschließen, die offenbart sind in US 4 133 814 und US 4 380 635 . Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie bereitgestellt durch die vorliegende Erfindung, ist unten gezeigt in Schema I: Schema I
    Figure 00040001
  • Das gesamte Reaktionsverfahren umfasst eine erste Cyclisierungsstufe und eine nachfolgende Umlagerungsstufe. Eine Verbindung der Formel I ist das gewünschte Produkt. Die Cyclisierungsstufe in der ersten Stufe findet statt mit einer Vielzahl von Säurekatalysatoren, und findet im Allgemeinen 50- bis 100 mal schneller statt als die nachfolgende Umlagerungsreaktion. Die vorliegende Erfindung setzt ein Kationenaustauschharz als Säurekatalysator ein.
  • Die Cyclisierungsreaktionsrate kann erhöht werden durch Erhöhung der Menge an eingesetztem Harz in dem Reaktionsgemisch. Die Wirkung der Katalysatorbeladung auf die Reaktionsausbeute wurde untersucht, wenn das A15 Harz als Kationenaustauschharz eingesetzt wurde. Über den Bereich von 5 bis 33 ml Katalysator/Gramm Reaktant gab es keine Wirkung auf die Ausbeute oder auf den Grad der Desmethylbildung. Die Reaktionsrate ist jedoch direkt proportional zu der Katalysatorbeladung.
  • Ein beliebiges Kationenaustauschharz oder eine Kombination von Kationenaustauschharzen kann in der Cyclisierungsstufe eingesetzt werden. Bevorzugt für die Praxis der vorliegenden Erfindung sind Kationenaustauschharze auf Polystyrol-Basis. Besonders bevorzugt sind Sulfonsäurekatalysatoren auf Polystyrol-Basis.
  • Die Kationenaustauschharze können leicht getrennt werden von dem Gesamtreaktionsgemisch durch beliebige Mittel, die, ohne darauf beschränkt zu sein, Filtration einschließen, und alle wiedergewonnenen Harze können wiederverwendet werden. Ein Filtration kann erreicht werden durch beliebige Mittel, die die Verwendung von Whatman-Papier, 100 mesh Sieb, 5–20 μm Filterkartuschen und dergleichen einschließen.
  • Die Reaktion oder Umsetzung lässt man typischerweise unter Rückfluss laufen mit der azeotropen Entfernung von Wasser. Die Wirkung von Wasser auf die Aktivität oder Wirksamkeit von Sulfonsäureharzen in einigen Reaktionen oder Umsetzungen wurde zuvor diskutiert von A.R. Pitochelli, Ion Exchange Catalysis and Matrix Effects, Broschüre veröffentlicht von Rohm und Haas, Inc., 1975. Siehe auch G. Zundel, Hydration and Intermolecular Interaction Infrared Investigations with Polyelectrolyte Membranes, Academic Press, New York, 1969 und G. Zundel et al., Physik. Chem., 59, 225, 1968.
  • Verschiedene Desmethylnebenprodukte können entstehen während der Reaktion. Die Strukturen von vier verschiedenen Desmethylnebenprodukten sind bereitgestellt in dem Schema II unten: Schema II
    Figure 00050001
  • Die Isomere A und B stammen von einer Verbindung der Formel Ia', während die Isomere C und D von einer Verbindung der Formel I stammen. Das Verhältnis der Isomere A:B:C:D in einem typischen Reaktionsgemisch war ungefähr 1:1:9:9. Die Isomeridentität wurde im Allgemeinen bestätigt durch HPLC. Das Isomerenverhältnis und daher die letzte Ausbeute wird bestimmt durch die kinetisch gesteuerte Cyclisierungsreaktion. Unter Verwendung eines Kationenaustauschharzes in Toluol wurde ein bevorzugtes Isomerverhältnis von 88:12 (I/Ia') in der Cyclisierungsstufe erhalten im Vergleich zu einem Isomerenverhältnis von 75:25, das erhalten wird, wenn Polyphosphorsäure in der Cyclisierungsstufe verwendet wurde. Eine weitere Äquilibrierung oder Gleichgewichtseinstellung zwischen ortho- und para-Isomeren während dieses Verfahrens wurde nicht beobachtet.
  • Die Umlagerungsreaktion ist eine thermodynamisch gesteuerte oder kontrollierte Reaktion. Die Gleichgewichtskonstanten für die Reaktion sind wie folgt: K1 ist > 100, während K2 etwa 7–9 beträgt. Unter Verwendung eines Kationenaustauschharzes und Toluol/Heptan als Lösemittelsystem kristallisiert eine Verbindung der Formel Ia, wenn sie sich im Reaktionsgemisch bildet, um dadurch die Reaktion oder Umsetzung zur Vervollständigung zu treiben. Die Umlagerung des ungewünschten Isomers, einer Verbindung der Formel Ib', war 3–5 mal schneller als die Umlagerung des gewünschten Isomers, einer Verbindung der Formel Ib.
  • Lösemittel, die Lösemittelgemische und Co-Lösemittel einschließen, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können die Gesamtreaktion beeinflussen, einschließlich der Reaktionsprodukte und Gesamtausbeute. Typischerweise ist das Lösemittel der Wahl eine sehr schwache Base. Außerdem sollte das Lösemittel das Sulfonsäureproton des Harzes nicht solvatisieren. Das bevorzugte Lösemittel für die Praxis der vorliegenden Erfindung ist ein aromatisches Lösemittel, wobei angemessene oder vernünftige Ergebnisse erzielt werden sowohl in aliphatischen als auch chlorierten Lösemitteln. Beispielhafte Lösemittel schließen Toluol, Heptan, Xylol, Chlorbenzol, Dimethoxyethan und Tetrachlorethylen ein. Bevorzugt für die Praxis der vorliegenden Erfindung ist Toluol. Besonders bevorzugt ist Toluol mit zugesetzter Methansulfonsäure. Die zugegebene Methansulfonsäure erleichtert die nachfolgende Umlagerungsreaktion. Ausreichend Methansulfonsäure muss zugegeben werden zu dem Toluol, so dass sich eine getrennte MSA Phase bildet.
  • Heptan ist ein ebenfalls bevorzugtes Lösemittel, das die Kristallisation des Benzothiophenprodukts beeinflusst oder bewirkt. Diese Kristallisation erzeugt eine dramatische Reduktion in der Löslichkeit desselben, was dadurch das Gleichgewicht der Reaktion treibt. Heptan wird am besten zu dem Reaktionsgemisch vor dem Gleichgewicht gegeben.
  • Gemäß der Erfindung wird die Cyclisierungsreaktion bei Temperaturen von etwa 50°C bis etwa 110°C, vorzugsweise von etwa 75°C bis 110°C und am meisten bevorzugt von etwa 80 bis 110°C, durchgeführt. Die Ausbeute der Cyclisierungsreaktion ist die gleiche ob die Reaktion bei Rückfluss oder bei 70°C durchgeführt wird. Rückfluss wird jedoch sehr bevorzugt, da die Reaktionsrate oder Reaktionsgeschwindigkeit 10 bis 20 mal schneller ist. Die Verwendung höherer Temperaturen während der Reaktion ist nicht erwünscht, da dies zu erhöhten Gehalten an Desmethylnebenprodukten führt.
  • Das Acetophenonausgangsmaterial wird in Gegenwart eines Kationenaustauschharzes und Toluol während eines Zeitraums von mindestens 30 min erwärmt, und vorzugsweise von etwa 60 bis 180 min. Wie gegenwärtig in der Praxis ausgeführt, wird das Acetophenon bei etwa 100°C etwa 3 bis 5 h lang cyclisiert. Nachfolgend zu dieser Anfangserwärmungsperiode wird die Reaktion auf eine Temperatur von etwa 50 bis 90°C gekühlt, und das Kationenaustauschharz wird durch Filtration entfernt. Wenn die Reaktion auf unter 50°C gekühlt wird, kann eine leichte Kristallisation von Benzothiophen auftreten, was eine Funktion ist der Menge der Umlagerung, die auftrat während der Cyclisierungsstufe. Typischerweise tritt 1 bis 7% Umlagerung während der Cyclisierungsreaktion auf.
  • Die Umlagerungsreaktion findet typischerweise in Gegenwart der Methansulfonsäure und des Toluolreaktionsgemischs statt. Die weitere Zugabe von Heptan zu diesem Zeitpunkt ist gegebenenfalls möglich, kann aber eine gesteigerte Reaktionsausbeute bereitstellen. Nach der Zugabe von Heptan während der Reaktion ist eine Erhöhung der Temperatur von 90° auf 106° unerwünscht aufgrund der negativen Wirkung auf die Ausbeute.
  • Ein geeignetes Lösemittel oder Lösemittelgemisch kann ferner zugegeben werden zu dem Reaktionsgemisch am Ende der Umlagerungsreaktion, um die Reaktion zu stoppen oder zu quenchen. Ein Beispiel eines geeigneten Lösemittels ist, ohne darauf beschränkt zu sein, Isopropanol (IPA) und dergleichen. Diese Lösemittelzugabe verringert die Löslichkeit des Produkts und verbessert die Reinheit desselben.
  • Das Gesamtverfahren kann als eine „Ein-Topf"-Synthese, chargenweise, halbkontinuierlich, kontinuierlich und dergleichen betrieben werden. Ein Fachmann wird die Unterschiede zwischen diesen Betriebsarten abschätzen, einschließlich welche Reaktion eingesetzt wird für einen gegebenen Zweck. Zum Beispiel werden im halbkontinuierlichen oder kontinuierlichen Betrieb das Ausgangsmaterial und Lösemittel einer gepackten Säule des festen Säureharzes zugeführt. Die Gewinnung und Isolierung von überschüssigem Lösemittel und Produkt kann bewerkstelligt werden durch Destillation. Ferner wird die Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösemittels durchgeführt, das ein Azeotrop mit Wasser bildet, und erleichtert auf diese Weise die Entfernung von Nebenprodukt durch azeotrope Destillation während des Reaktionsverfahrens. Beispiele von solchen Lösemitteln, die eingesetzt werden können, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe ein, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen.
  • Das Benzothiophenprodukt kann mit einer Standardextraktionsaufarbeitung isoliert werden durch Zugabe von Wasser, Trennung der Phasen, gegebenenfalls Extraktion der wässrigen Phase wieder mit dem organischen Lösemittel, Kombination oder Vereinigung der organischen Phasen und Konzentration der vereinigten organischen Phasen. Wenn das Ausgangsmaterial das Methoxyderivat ist, kristallisiert die gewünschte 6-Alkoxyverbindung in dem konzentrierten Lösemittel, während das 4-Alkoxyisomer in der Lösung verbleibt. Die gewünschte 6-Alkoxyverbindung kann durch Filtration gesammelt werden.
  • Bei einem bevorzugten Cyclisierungsverfahren gemäß der Erfindung ist das Ausgangsmaterial α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon, das nach Aufarbeitung nach Cyclisierung 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen ergibt. Dieses Material kann danach in eine Verbindung der Formel III überführt werden, wie z.B. 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen. Eine Umsetzung von 6-Alkoxy-2-(4-alkoxyphenyl)benzo[b]thiophen zu Verbindungen der Formel III kann bewerkstelligt werden gemäß den Umsetzungen, wie sie bereitgestellt werden in US 4 380 635 .
  • Die Verbindungen der Formel III werden sehr oft in der Form von Säureadditionssalzen verabreicht. Die Salze werden geeigneterweise gebildet wie es üblich ist in der organischen Chemie durch Umsetzung der hergestellten Verbindung gemäß dieser Erfindung mit einer geeigneten Säure. Die Salze werden schnell gebildet in hohen Ausbeuten bei moderaten oder mäßigen oder mittleren Temperaturen und werden oft her gestellt durch bloßes Isolieren der Verbindung aus einer geeigneten Säurewäsche als letzter Stufe der Synthese. Zum Beispiel können Salze gebildet werden mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Typische anorganische Säuren, die verwendet, um solche Salze zu bilden, schließen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hypophosphorsäure und dergleichen ein. Salze, die abgeleitet sind aus organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenso verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen daher Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glykolat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen ein. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
  • Die folgende Gruppe von Verbindungen wird bereitgestellt als weitere Veranschaulichung des Gesamtverfahrens, das hierin offenbart ist:
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen;
    3-[4-(2-Ethoxymethylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxylphenyl)benzo[b]thiophen;
    3-[4-(2-Ethoxylisopropylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl))benzo[b]thiophen;
    3-(4-(2-Dibutylaminoethoxy)benzoyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen;
    3-[4-(2-(1-Methylpropyl)methylaminoethoxy]benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen;
    6-Hydroyx-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-[2-di(2-methylpropyl)aminoethoxy]benzoyl]benzo[b]thiophen;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen;
    6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-morpholinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen;
    3-[4-(2-Hexamethyleniminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Praxis der vorliegenden Erfindung besser zu erläutern und sollten nicht so ausgelegt werden, um den Schutzbereich derselben in irgendeiner Weise zu beschränken. Leute vom Fach werden erkennen, dass verschiedene Modifizierungen oder Veränderungen gemacht werden können, ohne von dem Geist und dem Schutzbereich der Erfindung abzurücken. Alle genannten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen in der Beschreibung geben das Niveau der Fachleute an, an die sich diese Erfindung richtet.
  • Beispiele
  • Alle Experimente wurden unter Überdruck von trockenem Stickstoff durchgeführt. Alle Lösemittel und Reagenzien wurden verwendet, wie sie erhalten wurden. Die Prozentangaben sind im Allgemeinen berech net auf der Basis von Gewicht (w/w), mit Ausnahme der Lösemittel für die Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC), die berechnet sind auf einer Volumenbasis (v/v). Die protonenkernmagnetischen Resonanz (1H NMR)-Spektren und 13C kernmagnetischen Resonanzspektren (13C NMR) wurden auf einem Bruker AC-300 FTNMR Spektrometer erhalten bei 300,135 MHz oder einem GE QE-300 Spektrometer bei 300,15 MHz. Kieselgel-Flashchromatographie wurde durchgeführt wie beschrieben von Sill et al. unter Verwendung von Kieselgel 60 (230–400 mesh, E. Merck). Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Die Elementaranalysen für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff wurden bestimmt auf einem Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Elementaranalysen für Schwefel wurden bestimmt auf einem Brinkman Colorimetric Elemental Analyzer. Die Schmelzpunkte wurden bestimmt in offenen Glaskapillaren auf einer Gallenkamp Heißluftbadschmelzpunktapparatur oder einem Mettler FP62 Automatic Instrument und sind unkorrigiert. Felddesorptionsmassenspektren (FDMS) wurden erhalten unter Verwendung eines Varian Instruments VG 70-SE oder VG ZAB-3F Massenspektrometer. Hochauflösungs-Free Atom Bombardment Massenspektren (FABMS) wurden erhalten unter Verwendung eines Varian Instruments VG ZAB-2SE Massenspektrometer.
  • Die Ausbeuten von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen können bestimmt werden durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) im Vergleich zu einer authentischen Probe dieser Verbindung hergestellt durch veröffentlichte Syntheserouten. Siehe z.B. das US Patent mit der Nummer US 4 133 814 .
  • Beispiel 1
  • Cyclisierung:
  • 40 g α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon, 4 g trockenes Amberlyst® 15 (A15) Harz (erhältlich von Rohm & Haas) und 120 ml Toluol (Drum Stock) wurden zugegeben zu einem 1 l Dreihalsrundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rückflusskühler und einer Dean-Stark-Falle. Die Falle ist entweder vorgefüllt mit Toluol oder extra Lösemittel wird zu dem Reaktor gegeben. Das Gemisch wird bis zum Rückfluss erwärmt und während eines Zeitraums von 3 bis 5 h gerührt während einer azeotropen Entfernung des Wassers. Dieses Gemisch wurde dann gekühlt auf 50 bis 70°C. Das Harz wurde abgefiltert unter Verwendung eines 4,25 cm Büchner Trichters und mit 20 ml Toluol gewaschen. Das Gesamtgewicht des Filtrats wurde aufgezeichnet, und das Volumen des Toluols, das benötigt wird zur Verwendung als Waschflüssigkeit für den Transfer des Filtrats in einen 500 ml Umlagerungskolben, wurde berechnet. [Waschvolumen = (Gewicht-161,5)/0,866.] [Beachte: Dieses Volumen an Waschflüssigkeit berücksichtigt den Verdampfungsverlust, der auftritt während der heißen Toluolfiltration.]
  • Umlagerung:
  • Das Filtrat wurde in einen 500 ml Rundbodenkolben überführt, der ausgestattet war mit einem Rückflusskühler. 14 g Methansulfonsäure (MSA) wurden über einen Zeitraum von 2 bis 5 min mit einem Tropftrichter zugegeben. Das Gemisch wurde mit 3 ml Toluol gewaschen und bei 90°C 3 bis 5 h lang gerührt. 56 ml Heptan (Drum Stock) wurde während eines Zeitraums von 5 bis 20 min zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei 90°C 1 h lang gerührt und bei 80°C 3 bis 4 h lang. 98 ml Isopropanol (IPA) (Drum Stock) wurden über einen Zeitraum von 5 bis 20 min zugegeben, und dann über einen Zeitraum von 30 min bei etwa 83°C refluxiert. Das Gemisch wurde dann auf 0°C gekühlt mit einer Rate von nicht schneller als 50°C pro Stunde. Dies wurde dann 1 h lang bei 0°C gerührt, filtriert, zweimal mit 75 ml 70/30 (Toluol/IPA) gewaschen und bei 60°C unter Vollvakuum getrocknet. Ausbeute = 77 bis 80,4%; 100% Wirkstoffgehalt; 0,1% Desmethyl; 0,1% Verbindung D; 0,3% TRS.
  • Beispiel 2
  • Die folgende Umsetzung wurde in der Pilotanlage durchgeführt. Die Cyclisierung und Umlagerung wurden beide in 50 Gallonen Hastelloy C Reaktoren durchgeführt. Sofern es nicht anders angegeben ist, sind die Reaktionsbedingungen wie in Beispiel 1 angegeben. Cyclisierung:
    α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon: 14 kg
    A15 Harz: 1,4 kg
    Toluol: 42 l
    Cyclisierungsrückflusszeit: 2,5 h
    A15 Toluol Waschflüssigkeit: 6 l
    A15 Harz Filtrationstemperatur: 60°C
    Umlagerung:
    MSA: 4,9 kg
    MSA/Toluol Waschflüssigkeit: 1 l
    Rührzeit bei 90°C vor Heptan: 3 h
    Rührzeit bei 90°C nach Heptan: 1 h
    Rührzeit bei 80°C nach Heptan: 3 h
    Heptan: 20 l
    Heptanzugabezeit: 20 min
    IPA Stoppmenge: 34 l
    IPA Zugabezeit: 17 min
    Rückflusszeit nach IPA Zugabe: 30 min
    Kühlungsrate: 50°C pro h
    Endtemperatur vor Produktfiltration: 0°C
    Waschen des Filterkuchens: 2 × 26 l 70/30 Toluol/IPA
  • Die erhaltenen Ergebnisse waren:
    77,5% Ausbeute
    100,1% Wirkstoffgehalt
    0,21% rel Ersätze (rel subs)
    0,08% Desmethyl
  • Beispiel 3
  • Die Reaktionsbedingungen, die verwendet wurden für dieses Beispiel waren identisch zu solchen in Beispiel 2 außer für die folgenden Variablen: 50 Gallonen mit Glas ausgekleidete Reaktoren wurden verwendet anstelle der 50 Gallonen Hastelloy Reaktoren; die Rührzeit bei 90°C vor der Heptanzugabe wurde erhöht auf 4 h; und die Rührzeit bei 80°C nach der Heptanzugabe wurde erhöht auf 4 h. Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
    55% Ausbeute
    99,5% Wirkstoffgehalt
    0,30% rel Ersätze (rel subs)
    0,09% Desmethyl
  • Beispiel 4
  • Die folgende Umsetzung wurde durchgeführt in der Pilotanlage:
    Die Cyclisierung und Umlagerung wurden beide durchgeführt in einem 50 Gallonen mit Glas ausgekleideten Reaktor. Sofern es nicht anders angegeben ist, sind die Reaktionsbedingungen wie angegeben in Beispiel 1. Die Menge an α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon wurde erhöht auf 16,5 kg, und alle anderen Mengen wurden dementsprechend skaliert oder angepasst. Das Gesamtvolumen im Reaktionsgefäß wurde daher erhöht. Das Rühren des Reaktionsgemischs wurde erhöht von 95 auf 115 U/min. Die erhaltenen Ergebnisse waren:
    79,6% Ausbeute
    100,6% Wirkstoffgehalt
    0,25% rel Ersätze (rel subs)
    0,08% Desmethyl

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib
    Figure 00120001
    wobei die R-Gruppen gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl stehen, wobei das Verfahren umfasst: Cyclisieren einer Dialkoxyverbindung der Formel II
    Figure 00120002
    in Gegenwart eines Kationenaustauschharzes.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R für Methyl steht.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Kationenaustauschharz für ein Sulfonsäureharz auf Polystyrolbasis steht.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00120003
    wobei die R-Gruppen gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl stehen, wobei das Verfahren umfasst ein Herstellen einer Verbindung der Formel Ib gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und Bewirken einer nachfolgenden Umlagerung.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 4, das ein Kontaktieren des Reaktionsgemischs mit Methansulfonsäure in Toluol umfasst.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, das ein Kontaktieren des Reaktionsgemischs mit Heptan umfasst.
  7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Cyclisieren bei einer Temperatur von etwa 70°C bis etwa 90°C ausgeführt wird.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren als Zeitstaffelbetrieb ausgeführt wird.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren als Dauerbetrieb ausgeführt wird.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
    Figure 00130001
    wobei: R1 und R2 unabhängig für C1-C6-Alkyl stehen oder verbunden sind, um mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Dimethylpyrrolidinyl oder Hexamethylenimino zu bilden, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate davon; wobei das Verfahren umfasst: ein Cyclisieren einer Verbindung der Formel II
    Figure 00130002
    wobei die R-Gruppen gleich oder verschieden sind und für C1-C6-Alkyl stehen in Gegenwart eines Kationenaustauschharzes.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei R für Methyl steht.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6921827B2 (en) * 2000-11-27 2005-07-26 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo{b} thiophenes

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1300575B (de) * 1965-05-21 1969-08-07 Bristol Myers Co Benzo[b]thiophene
US3394125A (en) * 1965-10-23 1968-07-23 Bristol Myers Co 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
AT364852B (de) * 1977-11-05 1981-11-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen
US4436748A (en) * 1980-10-20 1984-03-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]thiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
IL65404A0 (en) * 1981-04-03 1982-07-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
IL65378A (en) * 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4544746A (en) * 1982-05-17 1985-10-01 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing 2-anilinoacridone
AU621811B2 (en) * 1987-09-25 1992-03-26 Ciba-Geigy Ag Diacyl derivatives of 4-(trialkylbenzyl)-piperazinyl compounds
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
DE4204969A1 (de) * 1992-02-19 1993-08-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung von benzo(b)thiophenen
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523416A (en) * 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
US5606075A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
US5606076A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes

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