JP2001501208A

JP2001501208A - ベンゾチオフェンの合成方法

Info

Publication number: JP2001501208A
Application number: JP10515741A
Authority: JP
Inventors: ビセンジ，ジェフリー・ティ; ツァン，トニー・ワイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1997-09-19
Publication date: 2001-01-30
Also published as: CZ92899A3; HUP9904228A2; IL129001A; US5977383A; EA199900330A1; IL129001A0; TW472053B; TR199900672T2; HUP9904228A3; UA62938C2; PL332208A1; BR9712844A; WO1998013363A1; CN1230957A; ID21349A; EP0832889A1; CO4900043A1; IN183239B; NO991193L; MY118009A

Abstract

(57)【要約】本発明は陽イオン交換樹脂を用いるベンゾチオフェンの改良製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾチオフェンの合成方法本発明は薬化学の分野に関し、ジアルコキシアセトフェノンからベンゾチオフェンを製造する好都合な方法を提供する。該方法により所望の化合物が大規模に高収率（収量）で得られる。ジアルコキシベンゾチオフェン中間体を介するベンゾチオフェンの製造法は、ポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下におけるα−(３−メトキシフェニルチオ)−４− メトキシアセトフェノンの分子内環化を開示した米国特許第４３８０６３５号にすでに記載された（この内容は本明細書の一部を構成する）。ＰＰＡ中のアセトフェノン出発物質を約８５℃で約１時間加熱することにより、２つの異性体、６ −メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンと４−メトキシ −２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンの約３：１の混合物が得られる。しかしながら、この反応を製造規模で行なう場合には、ベンゾチオフェン異性体が沈殿し、通常の製造装置では十分に攪拌することができない濃厚なペーストが生じる。溶媒を用いて、ペーストを生じる問題を軽減する試みがGuyら（Synthesis，22 2(1980)）によって別の反応工程でなされた。しかしながら、この方法を本発明の反応工程に応用ずると、溶媒の添加により出発アセトフェノンの不完全な環化と６−メトキシ−３−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンの不完全な転位が生じ、反応時間が著しく増加する。そのため、適切な収率と許容される反応時間でジアルコキシアセトフェノン誘導体をベンゾチオフェンに変換する別の触媒を用いる改良法が必要である。本発明は陽イオン交換樹脂を用いるベンゾチオフェンの製造方法を提供する。本製造方法ではジアルコキシアセトフェノン誘導体の分子内環化によりベンゾチオフェンが得られる。本製造方法は、式II：［式中、Ｒ基は同じかまたは異なるＣ₁−Ｃ₆アルキルを表す］で示される化合物を陽イオン交換樹脂の存在下で環化することを含む、式Ｉ：［式中、Ｒ基は前記と同意義］で示される化合物の製造方法を提供する。ベンゾチオフェンはエストロゲンレセプターの選択的モジュレーター（ＳＥＲＭ）であるラロキシフェンの合成に非常に重要な中間体である。本発明は、この中間体の改良製造法を提供すると共に、式II：［式中、Ｒ基は同じかまたは異なるＣ₁−Ｃ₆アルキルを表す］で示される化合物を陽イオン交換樹脂の存在下で環化することを含む、式III：［式中、Ｒ₁とＲ₂は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはそれらと結合する窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニルまたはヘキサメチレンイミノを形成する］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の改良製造法も提供する。さらに、本発明の方法により製造される化合物と出発物質の多くは米国特許第４１３３８１４号と米国特許第４３８０６３５号に従って得られる（この内容は本明細書の一部を構成する）。本明細書では温度はすべて摂氏温度で示す。溶媒比を容量単位で示す以外は、量、比、濃度や割合などはすべて特記しない限り重量単位で示す。本明細書では用語「酸触媒」は、ルイス酸またはブレーンステッド酸を表す。代表的なルイス酸は塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、および臭化アルミニウムである。代表的なブレーンステッド酸には、硫酸やリン酸のような無機酸、酢酸やトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、１−ヘキサンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、１−オクタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸といったスルホン酸が含まれる。さらに、用語「酸触媒」には樹脂ベースの酸触媒とも呼ばれる陽イオン交換樹脂が含まれる。この陽イオン交換樹脂は定義によれば不溶性の酸性樹脂である。該陽イオン交換樹脂には限定されるものではないが、例えば、CMセファデックス（カルボキシメチルセファデックス）、SPセファデックス（スルホプロピルセファデックス）などのようなデキストラン陽イオン交換体、例えばCMセファロース、Sセファロースなどのようなアガロース陽イオン交換体、例えばCM セルロース、セルロースホスフェート、スルホキシエチルセルロースなどのようなセルロース陽イオン交換体、例えば、Amberlyst（登録商標）XN-1010、Amberl yst（登録商標）15、Amberlite（登録商標）、XE586（登録商標）などを含むスルホン化ポリスチレン樹脂（典型的には樹脂の総スルホン酸基数が異なる）のようなポリスチレン陽イオン交換体、Nafion-H（登録商標）樹脂を含むスルホン化ポリフルオロカーボン樹脂、オキシセルロース、例えばSP TrisacrilPlus M（登録商標）やSP Trisacryl Plus LS（登録商標）のようなSP Trisacryl（登録商標）樹脂、ポリ（Ｎ−トリス[ヒドロキシメチル]メチルメタクリルアミド樹脂などが含まれる。用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を表す。用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は炭素数１〜６の直鎖または分岐アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチルなどが含まれる。用語「Ｃ₁− Ｃ₄アルキル」は炭素数１〜４の直鎖または分岐アルキル鎖を表し、これにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ −ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。適切な活性エステル基は当該分野で知られている。保護基を形成し、除去するための多くの方法は、例えば、 Protective Groups in Organic Chemistry，Ple num Press(London and New York,1973)、Green,T.W.，Protective Groupsin Org anic Synthesis，Wiley(New York,1981)、およびThe Peptides,Vol.I，Schroode r and Lubke，Academic Press(London and New York,1965)を含む多くの標準的研究に記載されている。ヒドロキシ保護基、特にメチルの非位置選択的除去法は当該分野で知られている。6位と４’位があらかじめメトキシで保護されている式IIIの化合物を選択的に開裂させ、４’−メトキシ基を有する式IIIの化合物を生成する。一般に、４’位のメトキシ基を開裂させる方法には、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、または三ヨウ化ホウ素の群から選ばれる脱メチル化試薬や、ＥｔＳＨのような種々のチオール試薬およびＡｌＣｌ₃と６，４’−ジメトキシ基質を混合することが含まれる。窒素のような不活性ガス雰囲気下で、開裂するメトキシ基１ｍｏｌあたり１ｍｏｌまたはそれ以上の試薬を用いて反応を行なう。脱保護反応に適した溶媒は、脱メチル化反応を通して不活性である溶媒または溶媒混合物である。ジクロロメタンや１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化溶媒、またはベンゼンやトルエンのような芳香族溶媒が好ましい。本反応に用いる温度は脱メチル化反応を完結させるのに十分でなければならない。しかしながら、４’−メトキシ基の選択的開裂を最大にし、望ましくない副産物、特に過剰な脱メチル化から生じる６，４’−ジヒドロキシ同族体生成物の形成を避けるには温度を０℃以下に保つのが好都合である。好ましい反応条件下では反応物を約１〜２４時間攪拌すると選択的に脱アルキル化された生成物が形成されよう。好ましい変法にはジクロロメタン中の６，４’−ジメトキシ基質１ｍｏｌと約１．５ｍｏｌの三臭化ホウ素を窒素ガス雰囲気下、−２０℃で１〜４時間用いることが含まれる。本発明の方法に用いる出発物質は、米国特許第４１３３８１４号と米国特許第４３８０６３５号に記載のものを含む多くの経路により得ることができよう。本発明によって得られる式Ｉの化合物の製造方法を下記反応式Ｉに示す。反応式Ｉ全反応工程には最初の環化段階とそれに続く転位段階が含まれる。式Ｉの化合物が所望の生成物である。第一段階の環化反応は種々の酸触媒を用いて生じ、一般に、次の転位反応より約５０〜１００倍速い。本発明は酸触媒に陽イオン交換樹脂を用いる。環化反応速度は用いる反応混合物中の樹脂の濃度の増加に応じて増加するであろう。陽イオン交換樹脂にＡ１５樹脂を用いる場合の触媒使用が反応物の収率に及ぼす影響を試験した。反応体１ｇあたり触媒５〜３３ｍＬの範囲では収率やデスメチルの形成レベルに影響はなかった。しかし、反応速度は触媒使用に正比例環化段階には、あらゆる陽イオン交換樹脂または陽イオン交換樹脂の組み合わせを用いることができよう。本発明を実施するにはポリスチレンベースの陽イオン交換樹脂が好ましい。ポリスチレンベースのスルホン酸触媒が特に好ましい。陽イオン交換樹脂は、限定されるものではないが濾過を含むあらゆる方法で全反応混合物から容易に分離され、回収されたあらゆる樹脂は再使用することができよう。濾過は、Whatman紙、１００メッシュスクリーン、５−２０ミクロンろ紙カートリッジなどの使用を含むあらゆる方法で達成することができよう。典型的には、共沸により水を除去しながら還流下で反応を行なう。水がスルホン酸樹脂の活性に及ぼす影響については、いくつかの反応系でA.R.Pitochelli（ Ion Exchange Catalysis and Matrix Effects、Rohm and Haas,Inc.発行の小冊子（1975））がすでに考察している（G.Zundel，Hydration and Intermolecular Interaction Infrared Investigations with PolyelectroyteMembranes，Acade mic Press，New York，1969、およびG.Zundelら，Physik.Chem.，59,225,1968も参照）。反応中に種々のデスメチル副産物が形成されよう。下記反応式IIに４つの異なるデスメチル副産物の構造を示す。反応式II 異性体AおよびBは式Ｉａ’の化合物から誘導されるが、異性体ＣおよびＤは式Ｉの化合物から誘導される。典型的な反応混合物中の異性体Ａ：Ｂ：Ｃ：Ｄ比はおよそ１：１：９：９であった。異性体の同一性は一般にＨＰＬＣで確認した。異性体比と最終収率は動力学的に制御された環化反応により決定される。環化段階でポリリン酸を用いると異性体比が７５：２５であったのに対し、環化段階でトルエン中の陽イオン交換樹脂を用いると好ましい異性体比８８：１２（Ｉ／Ｉａ’）が得られた。この工程ではさらにオルト異性体とパラ異性体の平衡はみられなかった。転位反応は熱力学的に制御された反応である。該反応の平衡定数は以下の通りである：Ｋ₁は＞１００であり、Ｋ₂は約７−９である。陽イオン交換樹脂と溶媒系にトルエン／ヘプタンを用いて反応混合物中に式Ｉａの化合物が形成されるとすぐに沈殿し、反応が完結する。望ましくない異性体である式Ｉｂ’の化合物転位は所望の異性体である式Ｉｂの化合物の転位より３〜５倍速かった。本発明を実施するのに用いる溶媒混合物と補助溶媒を含む溶媒は反応生成物と全収率を含む全反応に影響するであろう。典型的には溶媒には非常に弱い塩基を選ぶ。さらに、溶媒は樹脂のスルホン酸のプロトンと溶媒和してはならない。本発明を実施するのに好ましい溶媒は芳香族溶媒であるが、脂肪族および塩素化両溶媒でも妥当な結果が得られる。溶媒の例にはトルエン、ヘプタン、キシレン、クロロベンゼン、ジメトキシエタン、およびテトラクロロエチレンが含まれる。本発明を実施するにはトルエンが好ましい。メタンスルホン酸を加えたトルエンが特に好ましい。エタンスルホン酸を添加すると次の転位反応が促進される。別のＭＳＡ相を形成するにはトルエンにメチルスルホン酸を十分加えなければならない。ヘプタンはベンゾチオフェン生成物の結晶に影響する、さらに好ましい溶媒である。この結晶により結晶の溶解性は劇的に減少し、反応は平衡化する。平衡化する前にヘプタンを反応混合物に加えるのが最もよい。本発明では、約５０℃〜約１１０℃、好ましくは約７５℃〜１１０℃、最も好ましくは約８０〜１１０℃の温度で結晶反応を行なう。環化反応による収率は反応を還流温度で行なっても、７０℃で行なっても同じである。しかしながら、反応速度が１０〜２０倍速いことから還流温度がはるかに好ましい。より高温度では反応時にデスメチル副産物のレベルが増加することがあるのでそのような温度を用いるのは望ましくない。陽イオン交換樹脂とトルエンの存在下で出発物質のアセトフェノンを少なくとも３０分間、好ましくは約６０〜１８０分間加熱する。本発明を実施するには、アセトフェノンを約１１０℃で約３〜５時間環化する。この加熱期間の後、反応物を約５０〜９０℃の温度に冷却し、陽イオン交換樹脂を濾過して除去する。反応物を５０℃以下に冷却すると、環化段階で生じる転位の量によりベンゾチオフェンのわずかな沈殿が生じるかもしれない。典型的には、環化反応時に１〜７％転位が生じる。典型的には、転位反応はメタンスルホン酸とトルエンの反応混合物の存在下で生じる。この時点で所望によりさらにヘプタンを加えると反応物の収率を増加させることができよう。反応時にヘプタンを添加した後に温度を９０〜１０６℃に上げることは収率にとって逆効果となるので望ましくない。反応を止めるため、転位反応の終了時に反応混合物に適切な溶媒または溶媒混合物をさらに加えてもよい。適切な溶媒の例には、限定されるものではないが、イソプロパノール（ＩＰＡ）などが含まれよう。この溶媒の添加により生成物の溶解性が低下し、その純度が改善される。全工程は「ワンポット」合成で、バッチとして、半連続的に、そして連続的に操作することができよう。当業者は、示した目的にどの反応を用いるかを含めてこれら操作法の違いを認識するであろう。例えば、半連続または連続操作では出発物質および溶媒を固体酸樹脂を充填したカラムに流す。過剰の溶媒および生成物の回収と単離は蒸留により達成することができよう。さらに、本反応は、所望により、反応工程時に水と共沸混合物を形成し、共沸蒸留により副産物の除去を促す有機溶媒の存在下で行なわれる。使用できるそのような溶媒の例にはベンゼン、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭化水素が含まれる。ベンゾチオフェン生成物は、水を加え、層を分離し、所望により再度水性層を有機溶媒で抽出し、有機層を混合し、次いで混合有機層を濃縮する標準的な抽出のための後処理により単離することができよう。出発物質がメトキシ誘導体である場合は、濃縮溶媒中で所望の６−アルコキシ化合物を結晶するが、４−アルコキシ異性体は溶液中に残っている。所望の６−アルコキシ化合物を濾過により回収することができよう。本発明の好ましい環化方法では出発物質はα−(３−メトキシフェニルチオ)− ４−メトキシアセトフェノンであり、環化後、後処理により６−メトキシ−２− （４−メトキシフェニル）ベンゾ[ｂ]チオフェンを得る。次いで、この物質を、例えば６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェンのような式IIIの化合物に変換することができよう。６−アルコキシ−２−(４−アルコキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンの、式IIIの化合物への変換は米国特許第４３８０６３５号の記載の反応により達成することができよう。式IIIの化合物は酸付加塩の形で投与されることが非常に多い。この塩は、本発明に従って製造した化合物と適切な酸を反応させる通常の有機化学により好都合に形成される。塩は適度の温度で高収率で速やかに形成され、合成の最終段階として、適切な酸性洗浄物から化合物をただ単離するだけで製造されることが多い。例えば、塩は無機酸または有機酸を用いて形成することができよう。そのような塩を形成するのに用いる典型的な無機塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、およびヒドロキシアルカン２酸、芳香族酸、脂肪族ならびに芳香族スルホン酸のような有機酸から誘導される塩も用いてよい。すなわち、そのような医薬的に許容される塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、ブロミド、イソブチル酸塩、フェニルブチル酸塩、β−ヒドロキシブチル酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、クロリド、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩,、マンデル酸塩、メシレート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバケート、コハク酸塩、スベレート、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。以下の化合物群は本明細書に開示した全方法をさらに例示するために示す。６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ)−ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン、３−[４−(２−エトキシメチルアミノエトキシ)ベンゾイル]−６−ヒドロキシ− ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン、３−[４−(２−エトキシイソプロピルアミノエトキシ)ベンゾイル]−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン、３−[４−(２−ジブチルアミノエトキシ)ベンゾイル]−５−ヒドロキシ−２−( ４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン、３−[４−(２−(１−メチルプロピル)メチルアミノエトキシ]−ベンゾイル]−６ −ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン、６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−[２−ジ(２−メチルプロピル)アミノエトキシ]ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン、６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピロリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン、６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン、６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−モルホリノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン、３−[４−(２−ヘキサメチレンイミノエトキシ)ベンゾイル]−６−ヒドロキシ− ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン。以下の実施例でさらに本発明の実施について説明するが、これにより本発明の範囲が何ら限定されるものではない。本発明の精神と範囲から離れることなく種々の改変を行なってよいことを当業者は認識するであろう。本明細書に示したすべての刊行物と特許出願は本発明の属する分野の熟練者の水準を示す。実施例すべての試験は乾燥窒素の陽圧下で行なった。すべての溶媒と試薬は得られるものを用いた。パーセンテージは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の溶媒を容量（ｖ／ｖ）単位で計算した他は、一般に、重量（ｗ／ｗ）単位で計算した。プロトン核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）スペクトルと¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（¹³ＣＮＭＲ）はBruker AC-300 FTNMR分光計（３００．１３５ＭＨｚ）またはＧＥＱＥ−３００分光計（３００．１５ＭＨｚ）を用いて得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーは、Stillらの記載に従ってシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ、E.Merck）を用いて行なうことができよう(Stillら、J .Org.Chem.,43,2923(1978))。炭素、水素、および窒素の元素分析はControl Equ ipment Corporation 440 Elemental Analyzerを用いて行なった。硫黄の元素分析はBrinkman Colorimetric Elemental Analyzerで行なった。融点は、Gallenka mp熱風浴融点装置またはMetller FP62自動機器を用い解放ガラスキャピラリー中で測定した。フィールドディソープションマススペクトル（ＦＤＭＳ）はVarian Instruments VG 70-SEまたはVG ZAB-3F質量分析計を用いて得た。高解像度遊離原子衝撃マススペクトル（ＦＡＢＭＳ）はVarian Instruments VG ZAB-2SE質量分析計を用いて得た。６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンの収率は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、刊行物記載の合成経路により製造した本化合物の確実な試料と比較することにより測定することができよう（例えば、米国特許第４１３３８１４号参照）。実施例１環化：還流濃縮装置とDean Starkトラップを取り付けた１Ｌ三首丸底フラスコにα− （３−メトキシフェニルチオ）−４−メトキシアセトフェノン４０ｇ、乾燥Ambe rlyst（登録商標）１５（Ａ１５）樹脂４ｇ（Rohm & Haasから入手できる）、およびToluol（Drum Stock）１２０ｍＬを加えた。トラップにあらかじめトルエンを満たすか、または反応器に余分な溶媒を加えた。混合物を還流温度に加熱し、水を共沸により除去しながら３〜５時間攪拌した。次に、この混合物を５０〜７０℃に冷却した。４．２５ｃｍ Buchner漏斗で樹脂を濾しとり、トルエン２０ｍＬで洗浄した。濾液の総重量を記録し、５００ｍＬ転位フラスコに濾液を移すのに用いるすすぎ液として必要なトルエンの容量を計算した。（すすぎ液容量＝（ＷＴ．−１６１．５）／０．８６６。）（注：このすすぎ液の容量は熱したトルエンの濾過時に起こる蒸発による損失に相当する）。転位：還流濃縮装置を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに濾液を移した。メタンスルホン酸（ＭＳＡ）１４ｇを滴下漏斗で２〜５分間かけて加えた。混合物をトルエン３ｍＬですすぎ、９０℃で３〜５時間攪拌した。ヘプタン（Drum Stock）５６ｍＬを５〜２０分間かけて加えた。次に、混合物を９０℃で１時間、次いで８０℃で３〜４時間攪拌した。イソプロパノール（ＩＰＡ）(Drum Stock)９８ｍＬを５〜２０分間かけて加え、次いで、約８３℃で３０分間還流した。次に、混合物を５０℃／ｈより速くない速度で０℃に冷却した。次に、これを０℃で少なくとも１時間攪拌し、濾過し、７０／３０（Toluol／IPA）７５ｍＬで２回洗浄し、完全真空下、６０℃で乾燥した。収率＝７７〜８０．４％、力価１００％、デスメチル０．１％、化合物Ｄ０．１％、ＴＲＳ０．３％。実施例２以下の反応をパイロットプラントで行なった。環化と転位はいずれも５０ガロンHastelloy C反応器中で行なった。特記しない限り、反応条件は実施例１と同じである。環化： α−(３−メトキシフェニルチオ)−４−メトキシアセトフェノン：１４ｋｇＡ１５樹脂：１．４ｋｇトルエン：４２Ｌ環化還流時間：２．５時間Ａ１５トルエンすすぎ液：６ＬＡ１５樹脂濾過温度：６０℃ 転位：ＭＳＡ：４．９ｋｇＭＳＡ／トルエンすすぎ液：１Ｌヘプタン前９０℃攪拌時間：３時間ヘプタン後９０℃攪拌時間：１時間ヘプタン後８０℃攪拌時間：３時間ヘプタン：２０Ｌヘプタン添加時間：２０分間ＩＰＡ減衰量：３４ＬＩＰＡ添加時間：１７分間ＩＰＡ添加後の還流時間：３０分間冷却速度：５０℃／ｈ生成物濾過前の最終温度：０℃ ケーキ洗浄：７０／３０トルエン／ＩＰＡ２６Ｌｘ２得られた結果：収率７７．５％力価１００．１％ｒｅｌｓｕｂｓ０．２１％デスメチル０．０８％実施例３ここで用いる反応条件は、以下の相違を除いて実施例２に記載のものと同じであった：５０ガロンHastelloy反応器の代わりに５０ガロンガラスライニング反応器を用いた。ヘプタン添加前の９０℃での攪拌時間を４時間に増やし、ヘプタン添加後の８０℃での攪拌時間を４時間に増やした。得られた結果は以下の通りである：収率５５％力価９９．５％ｒｅｌｓｕｂｓ０．３０％デスメチル０．０９％実施例４以下の反応をパイロットプラントで行なった：環化と転位はいずれも５０ガロンガラスライニング反応器中で行なった。特記しない限り、反応条件は実施例１と同じである。α−(３−メトキシフェニルチオ) −４−メトキシアセトフェノンの量を１６．５ｋｇに増量し、それに応じて他のすべての仕込み量を比例させた。収率７９．６％力価１００．６％ｒｅｌｓｕｂｓ０．２５％デスメチル０．０８％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式II：で示されるジアルコキシ化合物を陽イオン交換樹脂の存在下で環化することを含む、式Ｉｂ：［式中、Ｒ基は同じかまたは異なるＣ₁−Ｃ₆アルキルを表す］で示される化合物の製造方法。２．さらに式Ｉ：［式中、Ｒ基は同じかまたは異なるＣ₁−Ｃ₆アルキルを表す］で示される化合物を製造することを含む請求項１記載の方法。３．Ｒがメチルである請求項１記載の方法。４．陽イオン交換樹脂がポリスチレンベースのスルホン酸樹脂である請求項１記載の方法。５．さらに反応混合物をトルエン中のメタンスルホン酸と接触させることを含む請求項１記載の方法。６．反応混合物とヘプタンを接触させることを含む請求項５記載の方法。７．反応混合物とイソプロパノールを接触させることを含む請求項６記載の方法。８．約７０℃〜９０℃の温度で環化を行なう請求項１記載の方法。９．バッチ操作で実施する請求項１記載の方法。１０．連続操作で実施する請求項１記載の方法。１１．式II：［式中、Ｒ基は同じかまたは異なるＣ₁−Ｃ₆アルキルを表す］で示される化合物を陽イオン交換樹脂の存在下で環化することを含む改良がなされている、式III：［式中、Ｒ¹とＲ²は独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか、またはそれらと結合する窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニルまたはヘキサメチレンイミノを形成する］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。１２．Ｒがメチルである請求項１１記載の方法。