CZ92899A3

CZ92899A3 - Způsob syntézy benzothiofenů

Info

Publication number: CZ92899A3
Application number: CZ99928A
Authority: CZ
Inventors: Jeffrey Thomas Vicenzi; Tony Yantao Zhang
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1997-09-19
Publication date: 1999-09-15
Also published as: KR20000048539A; MY118009A; EG21037A; DE69735339T2; CN1230957A; AR013321A1; AU4356197A; CN1088704C; EA199900330A1; NO991193L; JP2001501208A; EA001914B1; TR199900672T2; NO991193D0; IL129001A0; NZ334591A; EP0832889A1; AU718919B2; DE69735339D1; PE2699A1

Description

Způsob syntézy benzothiofenů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká oblasti farmaceutické chemie a poskytuje výhodný způsob pro přípravu skupiny benzothiofenů z dialkoxyacetofenonů. Způsob umožňuje přípravu požadovaných sloučenin s vynikajícím výtěžkem při výrobě ve velkém rozsahu.

Dosavadní stav techniky

Příprava benzothiofenů prostřednictvím dialkoxybenzothiofenu jako meziproduktu byla popsána dříve v U.S. 4380635, jejíž objev je zde uveden jako odkaz, která popisuje intramolekulární cyklizaci a-(3-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenonu za přítomnosti polyfosforečné kyseliny (PPA). Při zahřívání acetofenonu jako výchozího materiálu v PPA při přibližně 85 °C po dobu 1 hodiny se získá přibližně 3:1 směs dvou izomerů,

6-rnethoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu a 4-rnethoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu. Nicméně, pokud se tato reakce provede v průmyslovém rozsahu, tak se izomerické benzothiofeny sráží a vzniká hustá pasta, která nemůže být odpovídajícím způsobem míšena běžnými přístroji.

Použití rozpouštědla pro zmírnění problémů způsobovaných pastou v jiném reakčním schématu bylo popsáno v Guy et al., Synthesis 222 (1980). Nicméně, pokud se tento postup použije v předkládaném schématu, způsobí přidání rozpouštědla nekompletní cyklizaci výchozího acetofenonu, nekompletní uspořádání 6-rnethoxy-3-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu a výrazně zvyšuje reakční doby.

Proto existuje potřeba zlepšeného způsobu, který bude využívat φφφ φ

• ·

ΦΦΦ φ

• φ alternativních katalyzátorů pro konversi dialkoxyacetofenonových derivátů na benzothiofeny s vhodnými výtěžky a přijatelnými reakčními dobami.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje způsob pro přípravu benzothiofenů využívající kationtové iontoměničové pryskyřice. Tento způsob spočívá v intramolekulové cyklizací dialkoxyacetofenonového derivátu za zisku benzothiofenu.

kde R skupiny jsou stejné nebo odlišné a představují C_i-C_galkyl; který obsahuje cyklizací sloučenin vzorce II

OR

II kde R skupiny jsou stejné, jak je definováno výše, za přítomnosti kationtové iontoměničové pryskyřice.

Benzothiofen je klíčovým meziproduktem při syntese raloxifenu, selektivního modulátoru estrogenního receptoru, nebo ŠERM. Kromě toho, že poskytuje zlepšený způsob pro přípravu tohoto meziproduktu, poskytuje předkládaný vynález dále zlepšený způsob pro přípravu sloučeniny vzorce III

kde

R_x a R₂ jsou nezávisle C_i-C₆alkyl, nebo dohromady, spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří piperidinyl, pyřrolidinyl, methylpyrrolidinyl, dimethylpyrrolidiny1 nebo hexamethylenimino, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvatů; který obsahuje cyklizaci sloučeniny vzorce II

OR

II kde R skupiny jsou stejné nebo různé za přítomnosti kationtové iontoměničové a představují C^-C alkyl, pryskyřice.

Mnoho z výchozích materiálů a sloučenin připravených způsobem podle předkládaného vynálezu jsou dále obsaženy v U.S. 4133814 a U.S. 4380635, jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkaz.

V této přihlášce jsou všechny teploty uvedeny ve stupních celsia. Všechna množství, poměry, koncentrace a podobně jsou uvedeny ve hmotnostních jednotkách, pokud není uvedeno jinak, s výjimkou poměrů pro rozpouštědla, které jsou uvedeny v objemových jednotkách.

• ·

Termín kyselý katalyzátor jak je zde použit, znamená Lewisovu kyselinu nebo Bronstedovu kyselinu. Příklady Lewisových kyselin zahrnují chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid hlinitý, a bromid hlinitý. Příklady Bronstedových kyselin zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina sírová a fosforečná, karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová a trifluoroctové, sulfonové kyseliny jako je kyselina methansulfonová, benzensulfonová, 1-naftaensulfonová,

1-butansulfonová, ethansulfonová, 4-ethylbenzensulfonová, 1-hexansulfonová, 1,5-naftalendisulfonová, 1-oktansulfonová, kamforsulfonová, trifluormethansulfonová, a p-toluensulfonová. Dále zahrnuje termín kyselý katalyzátor kationtové iontoměničové pryskyřice, které mohou být také označovány jako kyselý katalyzátor na bázi pryskyřice. Tyto kationtové iontoměničové pryskyřice jsou podle definice nerozpustné, kyselé pryskyřice. Uvedené kationtové iontoměničové pryskyřice zahrnují, ale nejsou omezeny na, kationtová iontoměničová činidla na dextranu, jako je například CM Sephadex (karboxymethyl Sephadex), SP Sephadex (sulfopropyl Sephadex) a podobně; kationtová iontoměničová činidla na agarose, jako je například CM Sepharosa, S Sepharosa a podobně; kationtová iontoměničová činidla na celulose, jako je například CM celulosa, celulosa fosfát, sulfoxyethyl celulosa a podobně; kationtová iontoměničová činidla na polystyrenu, jako jsou například sulfonované polystyrénové pryskyřice (které se typicky liší v celkovém počtu skupin sulfonové kyseliny na pryskyřici), včetně Amberlyst^R, XN-1010, Amberlyst^R15, Amberlite^R, XE586^R a podobně; sulfonované polyfluoruhlovodíkové pryskyřice, včetně Nafion-H^R pryskyřice; Oxycelulosy; SP Trisacryl^R pryskyřic, jako je například SP Trisacryl Plus M^R a SP Trisacryl Plus LS^R;

póly(N-tris[hydroxymethyl]methy methacrylamidové pryskyřice; a podobně.

• · · · • · · ··· ····

Termín halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod.

Termín C_i-C₆alkyl označuje alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající jeden až šest atomů uhlíku. Typický C^-C^alkyl je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl a podobně. Termín C^-C^alkyl označuje alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající jeden až čtyři atomy uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl,

Vhodné aktivační esterové skupiny jsou známé v oboru. V mnoha standardních pracích je popsáno mnoho reakcí pro tvorbu a odstranění chránících skupin, například v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (London and New York, 1973) ; Green, T.W., Protective Groups in rganic Synthesis, Wiley, (New York, 1981); a The Peptides, svazek I, Schrooder and Lubke, Academie Press (London and New York (1965) . Způsoby pro nonregioselektivní odstranění chránících skupin pro hydroxylovou skupinu, zejména methylu, jsou v oboru známé. Sloučeniny vzorce III, které byly předem chráněny v 6- a 4'-pozici methoxy skupinou, mohou být selektivně štěpeny za vzniku sloučenin vzorce III s 4'-methxy skupinou. Obecně, postup pro štěpení methoxy skupiny ve 4'-pozici obsahuje kombinování 6-, a 4'-dimethoxy substrátu s demethylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující bromid boritý, chlorid boritý, nebo jodid boritý, nebo s A1C1₃a různými thiolovými činidly, jako je EtSH. Reakce se provede za inertní atmosféry jako je atmosféra dusíku, s jedním nebo více moly činidla na mol methoxy skupiny, která má být štěpena.

Vhodnými rozpouštědly pro reakci odstranění chránících skupin jsou ta rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, která zůstávají inertní v průběhu demethylační reakce. Výhodná jsou halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a ·· 9 9 • · · · • · · · • · · · · · ······ · · ·· ··· «· ··· ·· ·* chloroform, nebo aromatická rozpouštědla jako je benzen nebo toluen. Použitá teplota v této reakci by měla být dostatečná pro dokončení demethylační reakce. Nicméně, je výhodné udržovat teplotu pod 0 °C, aby se maximalizovala selektivita pro štěpení 4'-methoxy skupiny a aby nedošlo k tvorbě nežádoucích vedlejších produktů, zejména 6,4'-dihydroxy analogu, který vzniká v důsledku nadměrné demethylace. Za výhodných reakčních podmínek bude tvořena selektivně dealkylovaná sloučenina po míšení reakce po dobu 1 až 24 hodin. Výhodná varianta obsahuje použití bromidu boritého v množství přibližně 1,5 molu s jedním molem

6-,4'-dimethoxy substrátu v dichlormethanu za atmosféry dusíku ři teplotě -20 °C po dobu 1 až 4 hodin.

Výchozí materiály pro procesy podle předkládaného vynálezu mohou být získány mnoha způsoby, včetně způsobů popsaných v U.S. 4133814 a U.S. 4380635. Způsob pro přípravu sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu je uveden dále ve schématu I:

Schéma 1

···· · ······ ·· ·· ··· ··· ·♦·· • · · · ··· · · · ·

přesmyk:

kyselina methansulfonová, toluen, heptan

K₂

Celková reakce obsahuje první cyklizační stupeň a následný stupeň přesmyku. Sloučenina vzorce I je požadovaným produktem. Cyklizační reakce v prvním stupni probíhá za přítomnosti různých kyselých katalyzátorů, a obyčejně probíhá přibližně 50 - 100 rychleji než následující reakce přesmyku. Předkládaný vynález využívá kationtové íontoměničové pryskyřice jako kyselého katalyzátoru.

Rychlost cyklizační reakce může být zvýšena zvýšením množství pryskyřice použité v reakční směsi. Byl testován vliv katalyzátoru účastnícího se reakce na výtěžek při použití A15 pryskyřice jako kationtové íontoměničové pryskyřice. V rozmezí až 33 ml katalyzátoru na gram reaktantů nebyl žádný vliv na

výtežek reakce nebo na úroveň tvorby desmethylu. Nicméně, rychlost reakce je přímo úměrná množství katalyzátoru.

Jakákoliv kationtová iontoměničová pryskyřice nebo kombinace kationtových iontoměničových pryskyřic může být použita v stupni cyklizace. V předkládaném vynálezu jsou výhodné kationtové iontoměničové pryskyřice založené na polystyrenu. Zejména výhodné jsou katalyzátory na bázi sulfonových kyselin polystyrenu.

Kationtové iontoměničové pryskyřice mohou být snadno separovány z celkové reakční směsi pomocí jakýchkoliv technik, včetně, ale bez omezení, filtrace, a jakékoliv získané pryskyřice mohou být znovu použity. Filtrace může být provedena pomocí jakýchkoliv prostředků včetně Whatmanova papíru, síta 100 mesh, 5-20 mikronových filtračních patron a podobně.

Reakce je obvykle provedena za teploty zpětného toku s azeotrópickým odstraněním vody. Vliv vody na aktivitu pryskyřic obsahujících kyselinu sulfonovou v některých reakcích byl dříve popsán v A.R. Pitochelli, Ion Exchange Catalysis and Matrix Effects, publikované Rohm and Haas, lne. 1975. Viz též G. Zundel, Hydration and Intermolecular Interaction Infrared Investigations with Polyelectrolyte Membranes, Academie Press, New York, 1969, a G. Zundel et al., Physik. Chem. 59: 225, 1968.

Různé desmethylové vedlejší produkty mohou být tvořeny v průběhu reakce. Struktura 4 různých desmethyl-vedlejších produktů je uvedena ve schématu II, dále:

·· ···· ·· ·· • · · ·

och₃

Izomery A a B jsou odvozeny od sloučenin vzorce Ia', zatímco izomery C a D jsou odvozeny od sloučenin vzorce I. Poměr izomerů A:B:C:D v typické reakční směsi je zhruba 1:1:9:9. Identita izomeru je obyčejně potvrzena HPLC. Poměr izomerů, a tak konečný výtěžek, je určen kineticky kontrolovanou cyklizační reakcí. Za použití kationtová iontoměničové pryskyřice v toluenu je v cyklizačním stupni získán výhodný poměr izomerů 88:12 (I/Ia¹), oproti poměru izomerů 75:25, který je získán při použití kyseliny polyfosforečné ve stupni cyklizace. Jiná rovnováha mezi ortho a para izomery v průběhu této reakce nebyla zjištěna.

Přesmyk je termodynamicky kontrolovanou reakcí. Rovnovážné konstanty pro uvedenou reakci jsou následující: K je > 100, zatímco K₂ je přibližně 7 - 9. Za použití kationtové iontoměničové pryskyřice a toluen/heptanu jako systému rozpouštědel se sloučenina Ia sráží tak, jak je tvořena v reakční směsi, což vede k dokončení reakce. Přasmyk nežádoucích izomerů, sloučenin vzorce lb', byl 3 - 5-krát rychlejší než přesmyk požadovaného izomeru, sloučeniny vzorce lb.

• 9 • ·

99 9 • ·

Rozpouštědla včetně směsí rozpouštědel a spolurozpouštědla použitá v provedení předkládaného vynálezu mohou ovlivňovat celkovou reakci, včetně reakčních produktů a celkového výtěžku. Typicky je rozpouštědlo volby velmi slabou baží. Kromě toho by rozpouštědlo nemělo solvatovat proton kyseliny sulfonové v pryskyřici. Výhodné rozpouštědlo pro způsob podle předkládaného vynálezu je aromatické rozpouštědlo, s tím, že přijatelné výsledky jsou získány jak s alifatickými, tak s chlorovanými rozpouštědly. Příklady rozpouštědel zahrnují toluen, heptan, xylen, chlorbenzen, dimethoxyethan, a tetrachlorethylen. Pro způsob podle předkládaného vynálezu je výhodný toluen. Zejména výhodný je toluen s přidáním kyseliny methansulfonové. Přidání kyseliny methansulfonové usnadňuje následný přesmyk. Do toluenu se musí přidat dostatečné množství kyseliny methansulfonové, aby se tvořily separátní MSA fáze.

Heptan je dalším výhodným rozpouštědlem, které ovlivňuje krystalizaci výsledného benzthiofenu. Krystalizace vede k významné redukci rozpustnosti benzothiofenu, což vede k rovnovážnému stavu reakce. Nejvýhodnější je přidání heptanu do reakční směsi před dosažením rovnovážného stavu.

Podle předkládaného vynálezu je cyklizační reakce provedena při teplotách od přibližně 50 °C do přibližně 110 °C, výhodně při 75 °C až 110 °C a nejlépe od přibližně 80 do 110 °C. Výtěžek cyklizační reakce je stejný, af je provedena při teplotě zpětného toku nebo při 70 °C. Nicméně, teplota zpětného toku je nej výhodněj ší, neboť, rychlost reakce je 10 - 20 vyšší. Použití vyšších teplot v průběhu reakce není žádoucí, protože může vést ke zvýšení hladin desmethyl-vedlejších produktů.

Acetofenonový výchozí materiál se zahřívá za přítomnosti kationtové iontoměničové pryskyřice a toluenu po dobu nejméně 30 ·· ·· minut, a lépe od přibližně 60 do 180 minut. Ve způsobu podle předkládaného vynálezu je acetofenon cyklizován při přibližně 110 °C po dobu přibližně 3-5 hodin. Po této počáteční periodě zahřívání je reakční směs ochlazena na teplotu od přibližně 50 do 90 °C a kationtové iontoměničová pryskyřice se odstraní filtrací. Při ochlazení reakční směsi pod 50 °C může proběhnout slabé srážení benzothiofenu, které je závislé na úrovni přesmyku, který proběhl v průběhu stupně cyklizace. Obvykle proběhne během cyklizační reakce 1-7% přesmyků.

Přesmyk obvykle probíhá za přítomnosti kyseliny methansulfonové a toluenu. V této době se může volitelně přidat heptan, který může zvýšit výtěžek reakce. Po přidání heptanu během reakce je zvýšení teploty nad 90 až 106 °C nežádoucí, protože ná negativní vliv na výtěžek.

Do reakční směsi mohou být na konci reakce přesmyku přidána rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, pro utlumení reakce.

Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují, ale nejsou omezeny na, isopropanol (IPA) a podobně. Takové přidání rozpouštědel redukuje rozpustnost výsledné sloučeniny, stejně tak jako zlepšuje její čistotu.

Úplný proces může být proveden jako syntesa v jedné reakční nádobě, výrobou v šarži, semi-kontinuálně, kontinuálně a podobně. Odborníkům v oboru budou jasné rozdíly mezi těmito způsoby provedení, včetně toho, které reakce mohou být použity pro daný účel. Například, při semi-kontinuální nebo kontinuální zpracování jsou výchozí materiály a rozpouštědla vloženy do kolony s náplní solidní kyselé pryskyřice. Odběr a izolace nadbytku rozpouštědla a výsledné sloučeniny může být proveden destilací. Dále, reakce je výhodně provedena za přítomnosti organického rozpouštědla, které tvoří azeotropní směs s vodou, což usnadňuje odstranění • · · ·· • fl ···· ··♦ • fl vedlejších produktů azeotropní destilací v průběhu reakce. Příklady takových rozpouštědel zahrnují například aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen a podobně.

Výsledný benzothiofen může být izolován standardním extrakčním zpracováním pomocí přidání vody, separování vrstev, volitelně opakované extrakce vodné vrstvy s organickým rozpouštědlem, kombinování organických vrstev a koncentrování kombinovaných organických vrstev. Pokud je výchozím materiálem methoxy-derivát, tak požadovaná 6-alkoxy sloučenina krystalizuje v koncentrovaném rozpouštědle, zatímco 4-alkoxy-izomer zůstává v roztoku. Požadovaná 6-alkoxy-sloučenina může být získána filtrací.

Ve výhodném způsobu cyklizace podle předkládaného vynálezu je výchozím materiálem a-(3-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenon, ze kterého se po cyklizací získá 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen. Tato sloučenina se potom přemění na sloučeninu vzorce III, jako je například 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen. Přeměna 6-alkoxy-2-(4-alkoxyfenyl)benzo[b]thiofenu na sloučeninu vzorce III může být provedena podle reakce obsažené v U.S. 4380635.

Sloučeniny vzorce III jsou velmi často podány ve formě adičních solí s kyselinami. Soli jsou výhodně tvořeny, jak je běžné v organické chemii, reakční sloučenin připravených podle předkládaného vynálezu s vhodnou kyselinou. Soli se rychle tvoří s vysokým výtěžkem při středních teplotách a často se připraví pouze izolací sloučenin z vhodného acidického výplachu v konečném stupni syntesy. Například mohou být soli tvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Typické anorganické kyseliny použité pro tvorbutakovýchsolí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, φ φ φ φ φ φ

1·· ·· ·*··

»· Φ··Φ • · • Φ·· ·· «φφ • φ

dusičnou, sírovou, fosforečnou, fosforičitou a podobně. Mohou být také použity soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Takové farmaceuticky přijatelné soli tak zahrnují acetat, fenylacetat, trifluoracetat, akrylat, askorbat, benzoát, chlorbenzoat, dinitrobenzoat, hydroxybenzoat, methoxybenzoat, methylbenzoat, o-acetoxybenzoat, naftalen-2-benzat, bromid, isobutyrat, fenylbutyrat, β-hydroxybutýrat, butin-1,4-dioat, hexin-l,4-dioat, kaprat, kaprylat, chlorid, cinamat, citrát, formiat, fumarat, glykolat, heptanoat, hipurat, laktat, malat, maleat, hydroxymaleat, mandlan, mesylát, nikotinat, isonikotinat, dusičnan, štavelan, ftalat, tereftalat, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, propiolat, propionat, fenylpropionat, salicylat, sebakat, jantaran, suberat, síran, kyselý síran, dvoj síran, siřičitan, kyselý siřičitan, sulfonat, benzensulfonat, p-bromfenylsulfonat, chlorbenzensulfonat, ethansulfonat,

2-hydroxyethansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, xylensulfonat, vinan a podobně, výhodnou solí je hydrochloridová sůl.

Následující skupiny sloučenin jsou uvedeny jako další ilustrace postupu podle předkládaného vynálezu:

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen;

3-[4-(2-ethoxymethylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxylfenyl)benzo[b]thiofen;

3-[4-(2-ethoxyisopropylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen;

• · · · • · · ·

3-[4-(2-dibutylaminoethoxy)benzoyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen;

3-[4-(2-(l-methylpropyl)methylaminoethoxy)-benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen;

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-[2-di(2-methylpropyl)aminoethoxy]-benzoyl]benzo[b]thiofen;

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-pyrrolidino-ethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen;

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen;

6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-morfolinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen;

3-[4-(2-hexamethyleniminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen.

Následující příklady jsou uvedeny pro lepší ilustraci provedení předkládaného vynálezu a nikterak neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Odborníkům v oboru bude jasné, že existuje mnoho různých modifikací, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Všechny patenty a publikace zde uvedené jsou určeny pro pracovníky v oboru, kterého se vynález týká.

Příklady provedení vynálezu

Všechny příklady se provedou za pozitivního tlaku suchého dusíku. Všechna činidla a rozpouštědla se použijí v takovém stavu, v jakém se získají. Procenta jsou obyčejně počítána jako hmotnostní (hmot./hmot.); s výjimkou rozpouštědel pro kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností (HPLC), která jsou počítána jako objemová (obj./obj.). Protonové spektrum nukleární magnetické rezonance (^-H-NMR) a ¹³C spektra nukleární magnetické rezonance (¹³C-NMR) se získají na Bruker AC-300 FTNMR spektrometru při 300.135 MHy nebo na GE QE-300 spektrometru při ···· • · · ·· ·

300.15 MHy. Rychlá chromatografie na silikagelu může být provedena technikou, kterou popsal Still et al., za použití Silica Gel 60 (230 - 400 mesh, E. Merck). Still et al., J. Org. Chem.

43: 2923, (1978) . Prvková analýzy pro uhlík, vodík adusík se stanoví na Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Prvkové analýzy pro síru se stanoví na Brinkman Colorimetric Elemental Analyzer. Teploty tání se určí v otevřených skleněných kapilárách na bodotávku Gallenkamp s horkovzdušnou lázní přístroji nebo na přístroji Mettler FP62 Automatic, a jsou nekorigované. Hmotnostní spektrum (FDMS) se stanoví za použití

Varian Instruments VG 70-SE nebo VG ZAB-3F hmotnostního spektrometru s desorpcí polem. Hmotnostní spektrum získané při ostřelování rychlými atomy s vysokým rozlišením (FABMS) se stanoví pomocí Varian Instruments VG ZAB-2SE hmotnostního spektrometru.

Výtěžky 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu mohou být stanoveny kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností (HPLC) ve srovnání s autentickým vzorkem této sloučeniny připraveným publikovanými způsoby syntesy. Viz například U.S. patent č. 4133814.

Příklad 1

Cykiizace:

g a-(3-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenon, 4 g suché Amberlyst^R 15 (A15) pryskyřice (získané od Rohm and Haas) a 120 ml Toluol (Drum Stock) se přidá do 1 litrové, tříhrdlé baňky s kulovým dnem, vybavené zpětným chladičem a Dean Stark lapačem. Lapač je buď předem naplněn toluenem, nebo se do reakční nádoby přidá zvlášt: rozpouštědlo. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku a míchá se po dobu 3-5 hodin s azeotropním odstraňováním vody.

·· ·· • fl · · fl • · · · · · • · · fl · « · · • · · ·

Tato směs se potom ochladí na 50 - 70 °C. Pryskyřice se odfiltruje pomocí 4,25 cm Buchnerovi nálevky a promyje se 20 ml toluenu. Zaznamená se celková hmotnost filtrátu a vypočítá se objem toluenu potřebný pro výplach pro přenos filtrátu do 500 ml nádoby pro přesmyk. (Objem výplachu = (hmotnost -161,5)/0,866). (Tento objem výplachu počítá se ztrátymi odpařením, ke kterým dojde v průběhu filtrace horkého toluenu).

Přesmyk:

Filtrát se přenese do 500 ml baňky s kulovým dnem, která je vybavena zpětným chladičem. Během 2-5 minut se přidá 14 g kyseliny methansulfonové (MSA) pomocí přidávací nálevky. Směs se vypláchne 3 ml toluenu a míchá se po dobu 3-5 odin při 90 °C. Během 5-20 minut se přidá 56 ml heptanu (Drum Stock). Směs se potom míchá při 90 °C po dobu 1 hodiny a při 80 °C po dobu 3-4 hodin. Během 5-20 minut se přidá 98 ml isopropanolu (IPA) (Drum Stock) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut při přibližně 83 °C. Směs se potom ochladí na 0 °C při rychlosti ochlazování ne větší, než 50 °C za hodinu. Tato směs se potom míchá po dobu alespoň jedné hodiny při 0 °C, filtruje se, promyje se 2-krát 75 ml 70/30 (Toluol/IPA) a suší se při 60 °C v úplném vakuu. Výtěžek = 77 - 88,4%; 100% účinnost; 0,1% desmethyl; 0,1% sloučenina D; 0,3% TRS.

Příklad 2

Následující reakce se provede na pokusném zařízení. Cyklizace a přesmyk se provedou v Hastelloy C reaktorech o objemu 50 galonů. Pokud není uvedeno jinak jsou reakční podmínky stejné jako v příkladu 1.

• · • · · ·

Cyklizace:

a-(3-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenon: 14 kg

A15 pryskyřice: 1,4 kg

Toluen: 42 litrů

Refluxní doba cyklizace: 2,5 hodin

Toluenový výplach A15: 6 litrů

Teplota pro filtraci A15 pryskyřice: 60 °C

Přesmyk

MSA: 4,9 kg

Toluenový výplach/MSA: 1 litr

Doba míšení při 90 °C před přidáním heptanu: 3 h

Doba míšení při 90 °C po přidáním heptanu: 1 h

Doba míšení při 80 °C po přidáním heptanu: 3 h

Heptan: 20 litrů

Doba přidávání heptanu: 20 minut

Množství IPA pro utlumení reakce: 34 litrů

Doba přidávání IPA: 17 minut

Refluxní doba po přidání IPA: 30 minut

Rychlost chlazení: 50 °C za hodinu

Konečná teplota před filtrací výsledné sloučeniny: 0 °C Promývání koláče: 2 x 26 1 70/30 toluen/IPA Získané výsledky: 77,5% výtěžek

100,1% účinnost

0,21% příbuzných látek 0,08% desmethyl

Příklad 3

Reakční podmínky použité v tomto příkladu jsou stejné jako reakční podmínky v příkladu 2 s následujícími výjimkami:

• 9 9 ·

9

místo Hastelloy reaktorů o objemu 50 galonů se použijí sklem vyložené 50 galonové reaktory; doba míšení při 90 °C před přidáním heptanu se zvýší na 4 hodiny; a doba míšení při 80 °C po přidání heptanu se zvýší na 4 hodiny. Získané výsledky jsou následuj ící:

55% výtěžek 99,5% účinnost 0,30% příbuzných látek 0,09% desmethyl

Příklad 4

Následující reakce se provede na pokusném zařízení. Cyklizace a přesmyk se provedou ve sklem-vyložených reaktorech o objemu 50 galonů. Pokud není uvedeno jinak jsou reakční podmínky stejné jako v příkladu 1.

Množství oí- (3-methoxyf enyl thio) -4-methoxyacetofenonu se zvýší na 16,5 kg a všechny další dávky se zvýší v odpovídajícím poměru. Celkový objem v reakční nádobě je proto zvýšen. Míchání reakční směsi se zvýší z 95 na 115 rpm. Získané výsledky jsou:

79,6% výtěžek 100,6% účinnost 0,25% příbuzných látek 0,08% desmethyl

Claims

1. Způsob pro přípravu sloučeniny vzorce lb (lb) kde R skupiny jsou stejné nebo odlišné a představují Ci-C₆alkyl, vyznačující se tím, že se cyklizuje dialkoxysloučenina vzorce II za přítomnosti kationtoměničové pryskyřice.

2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že dále obsahuje přípravu sloučeniny vzorce I

RO /

-OR (I) kde R skupiny jsou stejné nebo odlišné a představují Cj^-Cgalkyl.

« · · · • · · · φ φ • φ

3. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že R je methyl.

4. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že uvedená kationtoměničová pryskyřice je pryskyřice na bázi sulfonových kyselin polystyrenu.

5. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že dále zahrnuje kontaktování reakční směsi s kyselinou methansulfonovou v toluenu.

6. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že dále zahrnuje kontaktování uvedené reakční směsi s heptanem.

7. Způsob podle nároku 6vyznačující se tím, že dále zahrnuje kontaktování uvedené reakční směsi s isopropanolem.

8. Způsob podle nároku lvyznačuj ícísetím, že uvedená cyklizace je provedena při teplotě od přibližně 70 °C do přibližně 90 °C.

9. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že uvedený způsob se provede jako zpracování v šarži.

10. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že uvedený proces se provede jako plynulé zpracování.

11. Způsob přípravy sloučeniny vzorce III • · » · · » · · • · · · · · kde a R₂ jsou nezávisle ^Ci^-C₆alkyl, nebo dohromady, spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří piperidinyl, pyrrolidinyl, methylpyrrolidinyl, dimethylpyrrolidinyl nebo hexamethyleniminoskupinu, nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo solvatů; vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina vzorce II kde R skupiny jsou stejné nebo různé a představují C^-Cgalkyl, za přítomnosti kationtoméničové pryskyřice.

12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že R je methyl.