TW472053B - Process for the synthesis of benzothiophenes - Google Patents

Description

經濟部中央標率局員工消費合作社印I A7 B7 五、發明説明（1) 本發明有醫藥化學範疇，並提供一種自二烷氧基乙醯苯 製備本并p塞吩化物之較佳方法。該方法於優越產率下大量 製備所期望之化合物。 先前U.S. 4,3 80,63 5中已描述了經由二烷氧基苯并嘍吩 中間物製備苯幷嘧吩之方法，其揭示供作本發明參考， 敎示α -(3-曱氧苯硫基）-4-甲氧乙醯苯於多磷酸（ppA)存在下 進行分子内環化。於約85Ό下於PPA中加熱乙醯苯起始物 質歷經約1小時，產生約3 : 1之兩異構物，6-甲氧_2_(4_甲 氧苯基）苯并[b]嘧吩及4-甲氧-2-(4-甲氧苯基）苯幷[b]嘆吩。 然而，當於製造規模下進行此反應時，異構苯幷嘍吩化物 析出，而產生無法於習用製造裝置中適當地攪拌之濃铜聚 液。

Guy等人，Synthesis, 222 (1980)已崎試於不同反應流程 圖中使用溶劑舒緩因漿液所致之問題。然而，當此項研究 應用於此情況下時，添加溶劑使起始乙醯苯之環化不完全 ，6-甲氧-3-(4-甲氧苯基）苯弁[b],塞吩之重排不完全，而大 幅增加反應時間。 因此，需要一種改良方法，其採用交替催化劑，以於適 當產率及可接受之反應時間下使二烷氧基乙醯苯衍生物轉 化成苯并嘍吩。 本發明提供一種利用陽離子交換樹脂製備苯幷H塞吩之方 法。此製法根據二烷氧基乙醯苯衍生物之分予内環化而產 生苯幷嘧吩。 因此，本發明提供一種製備式I化合物之方法 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇X297公釐） ΙΓ.------裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（2)

OR 其中該R基相同或相異，而表示〇1<6烷基 子父換樹脂存在下使式π化合物環化 其包括於陽

OR R0 Π 其中R基如前定義。 苯幷噻吩係爲合成拉洛西吩（ral〇xifene) _ 一種選擇性雌 激素受體調節劑或SERM之關鍵中間物。除了針對製備此中 間物提供改良方法外，本發明另外提供—種製備式⑴化合 物之改良方法 (請先閲讀背面之注##'項再填寫本頁) 裝· 項再填寫本 '?τ 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 其中

N, R2 心及厌2個別爲CrC6烷基，或與鍵結彼基之氮一起形成六 氫吡啶基、四氫吡咯基、甲基四氫吡咯基、二甲基四氳吡 咯基、或己一亞胺基，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物 5- 本/.vUe、適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐） ΦΜ 472053 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3) ;其包括於陽離子交換樹脂存在下，使式II之化合物環化

〇

II 其中R基相同或相異，而表示CrC6烷基。 許多起始物質及藉本發明方法製備之化合物皆另外描述 於1；.8.4,133,814及1；.3_4,380,635中，其揭示在此供作參考。 此文件中，所有溫度皆以攝氏度數陳述。所有量、比例 濃度、配額等皆以重量單位陳述，除非另有陳述，溶劑比 例外，係以體積單位表示。 本發明所用之"酸催化劑"一辭表示路易士酸或布忍斯特 酸。代表性路易士酸有氣化鋅、硪化鋅、氯化銘、及溴化 鋁。代表性布忍斯特酸包括無機酸，諸如硫酸及磷酸，叛 酸，諸如乙酸及三氟乙酸，磺酸，諸如甲烷磺酸、苯續酸 、1-審績酸、1-丁燒績酸、乙燒績酸、4-乙基苯績酸、1_己 烷磺酸、1,5-苯二磺酸、1-辛烷磺酸、梓腦磺酸、三氟甲境 磺酸、及對甲苯磺酸。或者，”酸催化劑”一辭包括陽離子 交換樹脂，亦可稱爲以樹脂爲底質之酸催化劑。此等陽離 子交換樹脂定義爲不可溶之酸性樹脂。該陽離子交換樹脂 包括但不限於位在聚葡萄糖上之陽離子交換劑，諸如例如 CM Sepharose (叛甲基 Sephadex)、SP Sephadex (續丙基 Sephadex)等，位於瓊脂糖上之陽離子交換劑，諸如例如cm Sepharose、S Sepharose等；位於纖維素上之陽離予交換劑 -6一 本认张.尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II 裝 "訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 472053 A7 ____ B7 五、發明説明（4 ) ，諸如例如CM維維素、磷酸纖維素、磺氧乙基纖維素等； 位於聚木乙稀上之陽離子交換劑’諸如例如經績化之聚苯 乙烯樹脂（一般爲樹脂上磺酸基總數相異），包括Amberlyst® XN-1010、Amberlyst® 15、Amberlite®、XE586® 等；經績化 之聚氟破化物樹脂’包括Nafion-H®樹脂；氧基纖維素；sp Trisacryl® 樹脂，諸如例如 SP Trisacryl Plus M® 及 SP Trisacryl Plus LS®，聚（甲基丙稀酿N-三[窥甲基]甲胺）樹脂 :等。 "鹵基"一辭意指氟基、氯基、溴基或破基。 "q-C6烷基”一辭表示具有一至六個碳原予之直鏈或分枝 鏈烷鏈。典型烷基包括曱基、乙基、正丙基、異丙基 、正丁基、異丁基 '第二丁基、第三丁基、正戊基 '異戊 基、正己基、2-甲基戊基等。"CrC6烷基，'一辭表示具有一 至四個碳原子之直鏈或分枝鏈燒鏈，包括甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適當活化醋基係技藝界已知。用以形成及去除保護基之 數種反應係描述於數種標準著述中，例如，有機化學中之 保護基，Plenum Press(儉敦及紐約，1973) ; Green，T.W.,有 機合成中之保護基，Wiley,(紐約，1981);及胜肽，第1册

Schrooder 及 Lubke，Academic Press (儉敦及紐:約；1965)。用 以非空間選擇性地去除羥基保護基-尤其是甲基—之方法 係技藝界已知。於6-及4·-位置上預先經甲氧基保護之式1:1 化合物可被選擇性地斷裂，產生具有4，-甲氧基之式in化合 物。用以使位在41-位置上之甲氧基斷裂之方法包括結合6_ -7- 本认张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~

472053 第861丨3989號專利申請案 中文說明書修正頁(88年2月） 五、發明説明（5 ) ' 4’-二甲氧基受質及去甲基化試劑，選自三溴化硼、三氯 化·、或三破化硼，或與A1Cl3及諸如£削之各種料試劑 結合。反應係於諸如氮之惰性氛圍下進行，每莫耳欲切除 之甲氧基使用一或多莫耳該試劑。 適於該脫保護反應纟溶劑有在整個脫甲基㈣中皆保持 惰性之溶劑或溶劑混合物。鹵化溶劑，諸如二氯甲烷、 1，2-二氣乙烷、及氣仿’或芳族溶劑’諸如苯或甲苯較佳 。此反應所採用之溫度應足以使之完成脫甲基反應。然而 ，使溫度保持於(TC，以使甲氧基斷裂選擇性達到最高 ’並避免形成不期望之副產物，尤其是過度脫甲基所產生 之產物6,4，-二羥基同質物。於較佳反應條件下，經選擇性 脫烷基之產物係於攪拌該反應約丨至24小時後形成。較佳變 數包括在-2(TC溫度下，於氮氛圍下，於二氣甲烷中，每一 莫耳6-，4’_二甲氧受質使用約15莫耳之量的三溴化硼’歷經 1至4小時。 本發明方法所用之起始物質可藉數種路徑得到，包栝 U.S. 4，133,814及U.S. 4,380,635所揭示。本發明所提供之式 化合物之製法示於以下流程圖I中： ----U------__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 __——1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（210 X 297公釐） 472053 A7 B7 五、發明説明（6) 流程圖Γ

OR 環化

OR Kl 1 A]5樹脂，甲苯

OR lb (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 重排.甲貌續酸、甲苯、庚燒

OR

OR

ΟΙ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 整體反應過程包括第一個環化步驟及後續重排步驟。式I 化合物爲所期望之產物。第一個步驟中之環化反應係使用 各式各樣之酸催化劑進行，通常較後續重排反應快約50-100倍。本發明採用陽離子交換樹脂作爲酸催化劑。 -9- 本/..以;<尺度適β中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472053 第S61 13989號專利申請案 中文說明書修正頁(S 8年2月） 五、發明説明（7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 _環化反應速率可藉著增加反應混合物中樹脂之用量而增 高。檢測採用A15樹脂作為陽離子交換樹脂_，催化劑充 填量對反應產率之影響。超過5至33毫升催化劑/克反：物 範圍以上時，對產率或對脫甲基程度無影響。然而，反應 速率與催化劑充填量成正比。 環化步驟可採用任何陽離子交換樹脂或陽離子交換樹脂 之组合物。進行本發明之較佳者為以聚苯乙烯為底質之陽 離子交換樹脂。以聚苯乙烯為底質之磺酸催化劑特佳。 陽離子交換樹脂可藉任何方式而輕易地自整體反應混合 物分離，包括但不限於過濾，任何回收之樹脂皆可再利用 。過濾可藉任何方式達成，包括使用Whatman濾紙，1〇〇篩 目網篩、5-2〇微米濾匣等。 該反應一般係於回流下共沸地移除水而進行。水對某些 反應中磺酸樹脂活性之影響已預先於A R Plt〇chelH，離子 父換催化及基質效應’ brochure，Rohm and Haas, Inc.，出版 ’ 1975中討論。亦參照g. Zundel ’使用多電解質薄膜之水 合及分子間相互作用紅外線檢視，Academic Press,纽約 1969，及 G. Zundel 等人，Physik. Chem., 59, 225，1968。 反應過程中可形成各式各樣之脫甲基副產物。以下流程 圖Π中提供4個不同脫曱基副產物之結構： -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇X 297公釐〉 ^------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 472053 第861 13989號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年2月） B7 五、發明説明（

流程圖II

OCH

A

OH

OCH3 B CH30

C

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 異構物A及B係自式la1化合物衍生，而異構物c及D係自式 I化合物衍生。典型反應混合物中異構物A:B:C:D比例約略 為1 .· 1:9··9。異構物通常藉HPLC確認。該異構物比例，及最 終產率係由動力控制環化反應決定。使用於甲苯中之陽離 子交換樹脂，於環化步驟中所得之異構物比例88 ; l2(I/Ia,) 較優於於環化步驟中使用多磷酸時之異構物比例75 _25。未 發現鄰位及對位異構物於此過程中之進一步平衡。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 重排反應為熱力控制反應。該反應之平衡常數如下. K 100 ’而K2約7-9。使用陽離子交換樹脂及充作溶劑系统 之甲苯/庚烷’式I化合物於反應混合物中形成時則析出 以驅使反應完全。不期望之異構物—式Ib，化合物〜、 之重排 較所期望之異構物一式;[b化合物快3_5倍。 之選擇 進行本發明時所採用之溶劑，包括溶劑混合物及 可影響整體反應，包括反應產物及整體產率。溶,，各蜊 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公瘦） 472053 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 一般爲極弱之鹼。此外，溶劑應不使樹脂之磺酸部分溶劑 化。用以進行本發明之較佳溶劑爲芳族溶劑，而脂族及氣 化溶劑皆得到合理結果。例示溶劑包括甲苯、庚烷、二甲 表、乳基苯、二甲氧乙燒、及四氣乙缔。進行本發明以甲 苯較佳。以添加甲烷磺酸之甲苯特佳。添加甲烷磺酸有利 於後續重排反應。需於甲苯中添加足量之甲烷磺酸以形成 個別MSA相。 庚燒爲另一種較佳溶劑，影響苯并嘧吩產品之結晶。該 結晶使彼之溶解度大幅降低，而驅動反應平衡。庚烷於平 衡前添加於反應混合物中最佳。 根據本發明，環化反應係於約50。(：至約11 〇°C溫度下進行 ’由約75°c至1 l〇°C較佳，而約80至約110Ό最佳。不論係 於回流或70°c下進行，環化反應之產率皆相同。然而，回 流遠較有利因爲反應速率快10_20倍。於反應期間使用較高 溫度並非所期望，因爲可能增加脱甲基副產物之濃度。 乙醯苯起始物質係於陽離子交換樹脂及甲苯存在下加熱 至少30分鐘，而由約60至180分鐘較佳。如目前所進行，乙 醯苯係於約11 〇°C下環化約3-5小時。於此初期加熱後，反 應冷却至由約50至90°C之溫度，而濾出陽離子交換樹脂。 若反應冷却至低於50°C，則有少量苯幷嘧吩析出，其爲環 化步驟期間重排量之函數。環化反應中一般有1 -7%重排。 該重排反應係於甲烷磺酸及甲苯反應混合物存在下進行 。此時可選擇性地再添加庚烷，但可能增加反應產率。於 反應期間添加庚燒後’因其對產率有負面影響，故不期望 -12- 尺度中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） '~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 項再填ΐ 裳 -訂 472053 A7 B7 五、發明説明（10) 溫度自90。增至106〇。 可於重排反應終止時，另外添加適當溶劑或溶劑混合物 於反應混合物中，以使反應驟冷。適當溶劑之實例包括但 不限於異丙醇（^⑷等。此種溶劑添加降低產物溶解度，而 改善彼者純度。 整體過程可如"單錯"合成、分批、半連續、連續等方式 操作。熟習此技藝者已知此等操作模式間之差異，包括用 於特定目的之反應。例如，於半連續或連續操作中，該起 始物質及溶劑餵入固體酸樹脂之填充塔中。可藉蒸餾回收 並單離過量溶劑及產物。此外，該反應選擇性地於與水形 成共沸物之有機溶劑存在下進行，以於反應過程中藉共滞 蒸餾去除副產物。可使用之溶劑的實例包括芳族烴，諸如 表、甲苯、二甲苯等。 苯并嘍吩產物可使用標準萃取操作，藉著添加水、分層 、選擇性地再以有機溶劑萃取水層、結合有機層，並將結 合之有機層濃縮而單離》當起始物質爲甲氧衍生物時，所 需疋6-燒氧基化合物於濃縮溶劑中結晶，而4_烷氧基異構 物保持於溶液中。可過濾收集所需之6_烷氧基化合物。 經濟部中央榡率局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於較佳之本發明環化方法中，起始物質爲α _(3_曱氧苯 凡基）·4-甲氧乙酿私’其於環化後加工時，產生6_甲氧_2_ (4_甲氧苯基）苯并[b]P塞吩。此物質隨之轉化成式m化合物 ，諸如例如6-羥基-2-(4-羥苯基）-3-[4-(2-胺乙氧）苄醯]苯幷 ΠΨ塞吩。6_烷氧基_2_(4_烷氧苯基）苯幷[b]嘧吩轉彳丨減式m化 口物之過程可根據u s· 4,38〇,635所提供之反應達成。 • — _ 1 3 _ 家標準（⑽）八4胁（训心97公 -- 472053 A7 B7 經濟部中央榇準局負工消費合作社印製 五、發明説明（η) 式III之化合物經常於酸加成型形式下用藥。如同一般有 機化學所常用者，該鹽係藉著根據本發明製備之化合物與 適當酸反應而簡便地形成。該鹽係於適當溫度下於向產率 下迅速地形成，而經常藉著合成最終步驟之適當酸洗而簡 單地單離。例如，可使用無機或有機酸形成鹽。 用以形成該鹽之典型無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸 、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸等。亦可使用自有機酸衍生 之鹽，諸如脂族單及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷 酸及羥基烷二酸、芳族酸、脂族及芳族;酸。該醫藥上可 接受之鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三病。酸酸、丙烯酸 鹽、抗壞血酸鹽、苄酸鹽、氯基苄酸鹽、二硝基苄酸鹽、 羥基芊酸鹽、甲氧苄酸鹽、甲基芊酸鹽、“乙醯氧苄酸鹽 、莕-2-芊酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯 丁酸鹽 ' 卢-幾 基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-J疫鹽、己酸鹽、 辛酸鹽、氯化物、苯丙烯酸鹽、檸檬酸.、甲酸鹽、反丁 烯二酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果 酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、為 桃酸鹽、甲磺酸鹽、菸酸鹽、異菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽 、苯二曱酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、骑 酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽 '苯 基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、 硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽 '亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、 磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯基磺酸鹽、氣苯磺酸鹽、乙燒> 磺酸鹽、2-羥乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、茶-卜磺酸鹽、慕_ -14- 本ik尺及通用國國家標準（CNS)_A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΦ 項再填2 裝- 、π [b] )胺基乙氧]苄醯] [b] 472053 五、發明説明（I2) 2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯二曱磺酸鹽、酒石酸鹽等。 較佳鹽係爲鹽酸鹽。 提供以下化合物以進一步説明本發明所揭示之整體方法； 6-遂基-2-(4_趣苯基）_3_[4_(2_二甲胺基乙氧）亨醯]苯幷肿塞 吩； 乙氧甲胺基乙氧）辛醯]_6_經基_2_(4_羥苯基）苯并 p塞吩； 3-[4-(2-乙氧異丙胺基乙氧汗醯]_6_經基_2_(4_羥苯基）苯并 [b]n塞吩； Η4·(2-二丁胺基乙氧）爷酿]_5邊基士(‘瘦苯基）苯幷叫嘧 吩； Η4_(2-(1-甲基丙基）甲胺基乙氧]爷醯]_ 基_2_(4_羥苯基） 苯幷[b]嘍吩； 6-起基-2-(4-趣苯基）-3-[4_[2_二（2_甲基汚 苯幷[b]嘧吩； 6_經基-2-(4-趣苯基）-3-[4-(2_四氫峨咯基·氧）爷醯]苯并 p塞吩； 6-羥基-2-(4-羥苯基）-3_[4·(2_六氫吡啶乙氧）苹醯]苯幷 吩； 6-趣基-2-(4-經苯基）-3-[4-(2•嗎福琳乙氧）卞驢]苯幷叫塞吩； 3-[4·(2-己二亞胺基乙氧）节醯]_6_幾基_2_(4_羥苯基）苯并

喧吩。 L J 以下實施例用以更詳細地説明本發明， —. 令赞月，而絕不限制其範 園。I·'習此技藝者確認可在不偏離本發明精神及範 ----；------tr (請先聞讀背面之注意事項-«-填寫本頁) [b]嘧 經濟部中央標率局員工消費合作衽印製 圍下地 _15_ 472053 第861 139S9號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年2月） 37 五、發明説明（η) 進行各種改良。說明書中所述及之所有刊物及專利申請案 皆用以使熟習此技藝者明瞭本發明相關範圍。 實施例 所有實驗皆於乾燥氮正壓下進行。所有溶劑及試劑皆於 初得到時使用。該百分比通常係以重量計算（w/w);高效液 相層析（HPLC)溶劑除外，係以體積計算（v/v)。質子核磁共 振NMR)光譜及13C核磁共振光譜（13C NMR)係於300.135 MHz之 Bruker AC-300 FTNMR光譜儀或於 300 . 15MHz之 GE QE-300光譜儀得到。珍膠快速層析可如Still等人所述般地 使用矽膠60 (230-400篩目，E. Merck)進行。Still等人，有機 化學期刊，43, 2923(1978)。碳、氫、及氮之元素分析係於 Control Equipment Corporation 440 元素分析儀上測定。硫 之元素分析係於Brinkman比色元素分析儀上測定。溶點係 於開口玻璃毛細管中於Gallenkamp熱風浴溶點裝置或 Mettler FP62自動裝置中測定，而未經校正。使用Varian Instruments VG 70-SE或VG ZAB-3F質譜儀測定場解吸質譜 (FDMS)。高解析游離原子撞擊質譜（FABMS)係使用Varian Instruments VG ZAB-2SE 質譜儀得到。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-甲氧-2_(4-甲氧苯基）苯并[b]嘧吩可藉高效液相層析 (HPIX)測定，與藉公開合成路徑製備之此化合物白勺真實試 樣比較。參見例如美國專利第4,133,8 14號。 實施例1 環化： 將40g α -(3-甲氧苯硫基）-4-甲氧乙醯苯、4g無水 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 472053 A7 B7 五、發明説明（14)

Amberlyst® 15 (A15)樹脂（R0hm & Haas 所售）、及 12〇 ml

Toluol (Drum Stock)添加於1公升三頸圓底燒瓶中，其裝有 回流冷凝器及汀-斯達克阱。該阱或是預先充填甲苯，或將 額外溶劑添加於反應器。混合物加熱至回流，於共沸去除 水下攪拌3-5小時。混合物冷却至5〇·7〇χ：。使用4.25cm Buchner漏斗濾出樹脂’並以20 mlf苯洗滌。記錄濾液總重 ，计算用以作爲淋洗液以將遽液移至5〇〇 mi重排燒瓶内所 需之甲苯體積。[淋洗液體積=(WT.-161.5)/0.866]。[註：此 淋洗液體積考慮在熱甲苯過濾期間之蒸發損失。] 重排： 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將遽液移至裝有回流冷凝器之500 ml圓底燒瓶中。使用 滴液漏斗，於2-5分鐘内添加14g甲烷磺酸（MSA)。混合物以 3ml甲苯淋洗，於90°C下攪拌3-5小時。以5_20分鐘添加56ml 庚烷（Drum Stock)。混合物於90°C下攪拌1小時，於80χ：下 攪拌3-4小時。以5-20分鐘添加98ml異丙醇（ipA)(Drum Stock) ，隨後於約83°C下回流30分鐘。混合物於不快於每小時50 C之速率下冷却至〇°C。此物於0°C下擾拌至少1小時，過滤 ’以75ml 70/30(Toluol/IPA)洗滌兩次，於6〇°C下完全眞空下 乾燥。產率=77-80.4% ; 100%效能；0.1 %脱甲基；〇.1 %化合物 D ; 0.3% TRS。 實施例2 於領試工廠中進行以下反應。環化及重排皆於50加崙 Hastelloy C反應器中進行。除非另有陳述，否則反應條件 皆如同實施例1。 -17- 本认依尺度適用中國國家標準（cNS ) Μ規格（210X297公釐〉 472053 A7 B7 五、發明説明（15) 環化： π -(3-甲氧苯硫基）-4-甲氧基乙醯苯：14公斤 A15樹脂：1.4公斤 甲苯：42公升 環化回流時間：2.5小時 A15甲苯淋洗液：6公升 A15樹脂過滤溫度：60°C 重排： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^18八：4.9公斤 MSA/甲苯淋洗液：1公升 庚烷前於90°C下之攪拌時間：3小時 庚烷後於90°C下之攪拌時間：1小時 庚烷後於80°C下之攪拌時間：3小時 庚烷：20公升 庚烷添加時間：20分鐘 IPA驟冷用量：34公升 IPA添加時間：17分鐘 添加IP A後之回流時間：3 0分鐘 冷却速率：每小時50°C 濾出產物前之最終溫度：〇°C 濾渣洗液：2X26公升之70/30曱苯/IPA 所得之結果爲： 產率77.5% 效能100.1% -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 472053 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16) 相關物（rel subs) 0.21% 脱甲基0.08% 實施例3 此例所用之反應條件與實施例2相同，不同處爲以下變數 :使用50加崙玻璃内襯反應器以取代5〇加崙Hastdl〇y反應 器；添加庚烷前於90。(：之攪拌時間增爲4小時；而添加庚烷 後於80 C擾拌之時間增至4小時。所得結果如下： 產率：55% 效能：99.5% 相關物：0.30% 脱甲基：0.09% 實施例4 於領試工廠中進行以下反應： 環化及重排皆於50加崙玻璃内襯反應器中進行。除非另有 陳述’否則反應條件如實施例1所列。α -(3 -甲氧苯碎基） 4-甲氧乙醯氧用量増至16.5公斤，而所有其他進料皆依樣 放大。反應器中總體積隨而增加。反應混合物 田 y) 增至115轉每分鐘。所得結果有： 產率：79.6% 效能：100.6% 相關物：0.25% 脱甲基：0.08% -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I.I：------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '?τ

Claims (1)

1. 472053 第8 6 1 1 3 9 8 9號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（90年6月）

   申請專利範圍 1. 一種製備式I化合物之方法

   其中R基相同或相異而表示Ci-C^烷基， 其包括： 於陽離子交換樹脂存在下使式II之二烷氧基化合物環化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R0

   OR 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 II 以製備式lb化合物

   lb 其中R基相同或相異，而表示C,-G烷基，及 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 472053 A8 __ __ D8 夂、申請專利範圍 重排式I b化合物。 1根據申請專利範圍第1項之方法，其中尺基係為甲基。 〇-根據申請專利範圍第1項之方法，其中該陽離子交換樹 脂係為以聚苯乙烯為底質之磺酸樹脂。 4. 根據中請專利範圍第1項之方法，其另外包括使該反應 混合物與甲烷磺酸於甲苯中接觸。 5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其另外包括使該反應 混合物與庚燒接觸。 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其另外包括使該反應 混合物與異丙醇接觸。 7·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該環化係於由約 7〇°C至約90°c之溫度下進行環化。 8.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該方法係以分批 操作形式進行。 9·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該方法係以連續 操作形式進行。 1(1 —種製備式III化合物之方法，

   經濟部中央樣隼局員工消費合作社印袈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -2- 472053 A8 B8 C8 D8 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 六、申請專利乾圍 其中： Ri及R2個別為基’或與鍵結彼之氮一起形成 六氫吡啶基、四氫吡咯基、甲基四氫吡咯基、二甲基四 氫吡咯基、或己二亞胺基，或其醫藥上可接受之鹽或溶 劑化物；其改良處包括： 於1%離子父換樹脂存在下使式π化合物環化

   其中R基相同或相異，而表示C「C6烷基，及重排式lb化 合物。 11.根據申請專利範圍第10項之方法，其中R係為甲基。 -3- 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4说格（210X297公釐） ------------------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)