ES2257761T3 - Procedimiento para la sintesis de benzotiofenos. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis de benzotiofenos.Info
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Abstract
EN LA PRESENTE INVENCION SE PRESENTAN PROCESOS MEJORADOS PARA LA PREPARACION DE BENZOTIOFENOS UTILIZANDO RESINAS DE INTERCAMBIO DE CATIONES.
Description
Procedimiento para la síntesis de
benzotiofenos.
Esta invención se refiere al campo de la química
farmacéutica, y proporciona un procedimiento ventajoso para preparar
un grupo de benzotiofenos a partir de dialcoxiacetofenonas. El
procedimiento proporciona los compuestos deseados con excelente
rendimiento en una gran escala.
La preparación de benzotiofenos a través de un
intermedio dialcoxibenzotiofeno se describió previamente en el
documento U.S. 4.380.365, la discusión del cual se incorpora
mediante referencia en el presente documento, la cual enseña la
ciclación intramolecular de una
\alpha-(3-metoxifeniltio)-4-metoxiacetofenona
en presencia de ácido fosfórico (PPA). Calentar el material inicial
de acetofenona en PPA a aproximadamente 85ºC durante aproximadamente
una hora proporciona una mezcla aproximadamente de 3:1 de dos
isómeros,
6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno
y
4-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno.
Sin embargo, cuando esta reacción se lleva a cabo en una escala de
fabricación, los isómeros benzotiofenos precipitan y producen una
pasta espesa que no puede agitarse adecuadamente en equipo de
fabricación convencional.
El uso de un disolvente para aliviar el problema
causado por una pasta en un esquema de reacción diferente se ha
intentado por Guy y col., Synthesis, 222 (1980). Sin embargo,
cuando esta aproximación se aplica al esquema actual, la adición de
un disolvente da como resultado ciclación incompleta de la
acetofenona inicial, reordenación incompleta de
6-metoxi-3-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno,
y tiempos de reacción incrementados espectacularmente.
Así, hay una necesidad para un procedimiento
improvisado el cual emplea catalizadores alternativos para la
conversión de derivados dialcoxiacetofenona a benzotiofenos con
rendimientos adecuados y tiempos de reacción aceptables.
La solicitud de patente europea 95305085 describe
un procedimiento para preparar
3-(4-aminoetoxi-benzoil)-benzo[b]tiofenos
y compuestos dialcoxi/benzo[b]tiofeno.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de benzotiofenos utilizando una
resina de intercambio catiónico. Esta preparación depende de una
ciclación de un derivado dialcoxiacetofenona para producir un
benzotiofeno.
Así, la invención proporciona un procedimiento
para preparar un compuesto de fórmula I
en la que los grupos R son iguales
o diferentes, y representan
alquilo(C_{1}-C_{6}); el cual incluye
ciclar un compuesto de fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos R son como se
define anteriormente, en presencia de una resina de intercambio
catiónico.
Benzotiofeno es un intermedio clave en la
síntesis de raloxifeno, un modulador de receptor de estrógenos
selectivo, o SERM. Además de proporcionar un procedimiento mejorado
para la preparación de este intermedio, la presente invención
proporciona adicionalmente un procedimiento mejorado para preparar
un compuesto de fórmula III
en la
que
R_{1} y R_{2} son independientemente
alquilo(C_{1}-C_{6}), o se combinan para
formar, con el nitrógeno al cual están unidos, piperidinilo,
pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, o
hexametilenoimino, o las sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos; los cuales incluyen un compuesto de
fórmula II
en la que los grupos R son iguales
o diferentes, y representan
alquilo(C_{1}-C_{6}), en presencia de una
resina de intercambio
catiónico.
Muchos de los materiales de partida y compuestos
preparados mediante el procedimiento de esta invención se
proporcionan adicionalmente en los documentos U.S. 4.133.814 y U.S.
4.380.635, lo desvelado en los cuales se incorpora en el presente
documento por referencia.
En este documento, todas las temperaturas se
indicaran en grados Celsius. Todas las cantidades, razones,
concentraciones, proporciones y similares se indicarán en unidades
de peso, a menos que se indique otra cosa, excepto para razones de
disolventes, los cuales están en unidades de volumen.
El término "catalizador ácido" usado en el
presente documento representa un ácido de Lewis o un ácido de
Brønsted. Ácidos de Lewis representativos son cloruro de cinc, yoduro de cinc, cloruro de aluminio, y bromuro de aluminio. Los ácidos de Brønsted representativos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácidos sulfúricos y fosfóricos, ácidos carboxílicos, tales como ácidos acético y trifluoroacético, ácidos sulfónicos, tales como ácidos acético y trifluoroacético, ácidos sulfónicos, tales como ácidos metanosulfónico, bencenosulfónico, 1-naftalenosulfónico, 1-butanosulfónico, etanosulfónico, 4-etilbencenosulfónico, 1-hexanosulfónico, 1,5-naftalenodisulfónico, 1-octanosulfónico, canforsulfónico, trifluorometanosulfónico, y p-tolueno-sulfónico. Adicionalmente, el término "catalizador ácido" incluye resinas de intercambio catiónico, las cuales pueden referirse como catalizadores ácidos basados en resinas. Estas resinas de intercambio catiónico son por definición resinas ácidas, insolubles. Dichas resinas de intercambio catiónico incluyen, pero no se limitan a intercambiadores catiónicos en dextrano, tales como, por ejemplo, CM Sefadex (carboximetil Sefadex), SP Sefadex (Sulfopropil Sefadex), y similares; intercambiadores catiónicos en agarosa, tales como, por ejemplo, CM Sefarosa, S Sefarosa, y similares; intercambiadores de cationes sobre celulosa, tales como; por ejemplo, CM celulosa, fosfato de celulosa, sulfoxietilcelulosa, y similares; intercambiadores catiónicos en poliestireno, tales como; por ejemplo, resinas de poliestireno sulfonado (los cuales difieren típicamente en el número general de ácidos grasos sulfónicos en la resina), incluyendo Amberlyst®, XN-1010, Amberlyst® 15, Amberlite®, XE586®, y similares; resinas de polifluorocarbono sulfonadas incluyendo resina Nafion-H®, Oxicelulosa; resinas de SP Trisacryl®, tales como, por ejemplo, SP Trisacryl Plus M® y SP Trisacryl Plus LS®; resina poli(N-tris[hidroximetil]metilmetacrilamida; y similares.
Brønsted. Ácidos de Lewis representativos son cloruro de cinc, yoduro de cinc, cloruro de aluminio, y bromuro de aluminio. Los ácidos de Brønsted representativos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácidos sulfúricos y fosfóricos, ácidos carboxílicos, tales como ácidos acético y trifluoroacético, ácidos sulfónicos, tales como ácidos acético y trifluoroacético, ácidos sulfónicos, tales como ácidos metanosulfónico, bencenosulfónico, 1-naftalenosulfónico, 1-butanosulfónico, etanosulfónico, 4-etilbencenosulfónico, 1-hexanosulfónico, 1,5-naftalenodisulfónico, 1-octanosulfónico, canforsulfónico, trifluorometanosulfónico, y p-tolueno-sulfónico. Adicionalmente, el término "catalizador ácido" incluye resinas de intercambio catiónico, las cuales pueden referirse como catalizadores ácidos basados en resinas. Estas resinas de intercambio catiónico son por definición resinas ácidas, insolubles. Dichas resinas de intercambio catiónico incluyen, pero no se limitan a intercambiadores catiónicos en dextrano, tales como, por ejemplo, CM Sefadex (carboximetil Sefadex), SP Sefadex (Sulfopropil Sefadex), y similares; intercambiadores catiónicos en agarosa, tales como, por ejemplo, CM Sefarosa, S Sefarosa, y similares; intercambiadores de cationes sobre celulosa, tales como; por ejemplo, CM celulosa, fosfato de celulosa, sulfoxietilcelulosa, y similares; intercambiadores catiónicos en poliestireno, tales como; por ejemplo, resinas de poliestireno sulfonado (los cuales difieren típicamente en el número general de ácidos grasos sulfónicos en la resina), incluyendo Amberlyst®, XN-1010, Amberlyst® 15, Amberlite®, XE586®, y similares; resinas de polifluorocarbono sulfonadas incluyendo resina Nafion-H®, Oxicelulosa; resinas de SP Trisacryl®, tales como, por ejemplo, SP Trisacryl Plus M® y SP Trisacryl Plus LS®; resina poli(N-tris[hidroximetil]metilmetacrilamida; y similares.
El término "halo" se refiere a grupos
fluoro, cloro, bromo, o yodo.
El término
alquilo(C_{1}-C_{6}), representa una
cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de
carbono. Típicamente los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, 2-metilfenilo, y similares. El término "alquilo(C_{1}-C_{4})" representa una cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, y t-butilo.
t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, 2-metilfenilo, y similares. El término "alquilo(C_{1}-C_{4})" representa una cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, y t-butilo.
Se conocen en la técnica los grupos éster
apropiadamente activados. Se describen numerosas reacciones para la
formulación y eliminación de grupos protectores en un número de
trabajos estándar incluyendo, por ejemplo, Protective Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press (Londres y Nueva York, 1973);
Green, T.W., Protective Groups in Organic Syntesis, Wiley,
(Nueva York, 1981); y The Peptides, vol. I, Schrooder y
Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965). Se conocen en la
técnica procedimientos de eliminación no selectiva de grupos
protectores hidroxi, particularmente metilo. Compuestos de fórmula
III los cuales se han protegido previamente en la posición 6- y 4'-
con metoxi se pueden escindir selectivamente para generar compuestos
de fórmula III con un grupo 4'-metoxi. En general,
el procedimiento para escindir un grupo metoxi en la posición 4'
implica la combinación de un sustrato 6-,4'-dimetoxi
con un reactivo de desmetilación elegido del grupo de tribromuro de
boro, tricloruro de boro, o triyoduro de boro, o con AlCl_{3} y
diversos agentes tiol, tales como EtSH. La reacción se lleva a cabo
bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, con uno o más moles
del reactivo por mol de grupo metoxi a escindirse.
Los disolventes apropiados para la reacción de
desprotección son aquellos disolventes o mezcla de disolventes los
cuales permanecen inertes a lo largo de la reacción de
desmetilación. Se prefieren los disolventes halogenados tales como
diclorometano, 1,2-dicloroetano, y cloroformo, o
disolventes aromáticos tales como benceno o tolueno. La temperatura
empleada en esta reacción sería suficiente para llevar a cabo
completación de la reacción de desmetilación. Sin embargo, es
ventajoso mantener la temperatura por debajo de 0ºC con el fin de
maximizar la selectividad para escisión del grupo
4'-metoxi y evitar la formación de subproductos
indeseables especialmente el producto análogo
6,4'-dihidroxi que surge de desmetilación excesiva.
Bajo las condiciones de reacción preferidas, un producto
selectivamente desalquilado se formará después de agitar la reacción
durante aproximadamente 1-24 horas. Una variación
preferida implica el uso de tribromuro de boro en la cantidad de
aproximadamente 1,5 moles con un mol del sustrato
6,4'-dimetoxi en diclorometano bajo una atmósfera de
nitrógeno a una temperatura de -20ºC durante 1-4
horas.
Los materiales de partida para los procedimientos
de la presente invención se pueden obtener mediante un número de
vías, incluyendo aquellas descritas en los documentos U.S. 4.133.814
y U.S. 4.380.635. Los procedimientos para preparar compuestos de
fórmula I proporcionados por la invención actual se muestran a
continuación en el esquema I:
Esquema
I
El procedimiento de reacción general comprende
una primera etapa de ciclación y una etapa subsiguiente de
reordenamiento. Un compuesto de fórmula I es el producto deseado. La
reacción de ciclación en la primera etapa tiene lugar con una
diversidad de catálisis ácidas, y en general tiene lugar
aproximadamente 50-100 veces más rápido que la
subsiguiente reacción de reordenamiento. La presente invención
emplea una resina de intercambio catiónico como el catalizador
ácido.
La velocidad de la reacción de ciclación se puede
incrementar incrementando la cantidad de resina empleada en la
mezcla de reacción. Se examinó el efecto de la carga del catalizador
sobre los productos de la reacción cuando se emplea resina A15 como
la resina de intercambio catiónico. Por encima del intervalo de 5 a
33 ml de catalizador/reacción de gram, no hay efecto sobre la
superficie o sobre el nivel de formación de desmetilo. Sin embargo,
la velocidad de reacción es directamente proporcional a la carga del
catalizador.
Cualquier resina de intercambio catiónico o
combinación de resinas de intercambio catiónico se puede emplear en
la etapa de ciclación. Se prefieren para la práctica de la de la
presente invención resinas de intercambio catiónico basadas en
poliestireno. Particularmente preferidos son los catalizadores
ácidos sulfónicos basados en poliestireno.
Las resinas de intercambio catiónico pueden
separarse fácilmente de la mezcla de reacción general mediante
cualesquiera medios incluyendo pero no limitados a filtración, y se
pueden reutilizar cualesquiera resinas recuperadas. La filtración se
puede conseguir mediante cualquier medio incluyendo el uso de papel
Whatman, pantalla de malla 100, 5-20 cartuchos de
filtro de micrón, y similares.
La reacción se lleva a cabo típicamente a reflujo
con la eliminación azeotrópica de agua. El efecto de agua sobre la
actividad de resinas de ácido sulfónico en algunas reacciones se ha
discutido previamente por A.R. Pitochelli, Ion Exchange Catalysis
and Matrix Effects, folleto publicado por Rohm y Hass, Inc.,
1975. Véase, también, G. Zundel, Hydration and Intermolecular
Interaction Infrared Investigations with Polyelectrolyte
Membranes, Academic Press, Nueva York, 1969, y G. Zundel y col.,
Physik. Chem., 59, 225, 1968.
Diversos productos secundarios desmetilo pueden
formarse durante la reacción. Las estructuras de 4 productos
secundarios desmetilo diferentes se proporcionan en Esquema II a
continuación:
Esquema
II
Isómeros A y B se derivan de un compuesto de
fórmula Ia', mientras isómeros C y D se derivan de un compuesto de
fórmula I. La razón de isómeros A:B:C:D en una mezcla de reacción
típica fue aproximadamente 1:1:9:9. La identidad de isómeros se
confirmó generalmente mediante HPLC. La razón de isómero, y así el
rendimiento final, se determinan mediante la reacción de ciclación
cinéticamente controlada. Usando una resina de intercambio catiónico
en tolueno, se obtuvo una razón de isómero preferida de 88:12
(I/Ia') en la etapa de ciclación, comparada con una razón de isómero
de 75:25 obtenida cuando se usa ácido fosfórico en la etapa de
ciclación. Adicionalmente no se observó equilibración entre isómeros
orto y para durante este procedimiento.
La reacción de reordenamiento es una reacción
controlada termodinámicamente. Las constantes de equilibrio para
dicha reacción son como sigue: K_{1} es >100, mientras K_{2}
es aproximadamente 7-9. Usando una resina de
intercambio catiónico y tolueno/heptano como el sistema disolvente,
un compuesto de fórmula Ia precipita como sus formas en la mezcla de
reacción, dirigiendo de este modo la reacción a la completación. El
reordenamiento del isómero indeseado, un compuesto de fórmula Ib',
fue 3-5 veces más rápido que el reordenamiento del
isómero deseado, un compuesto de fórmula Ib.
Los disolventes que incluyen mezclas de
disolvente y codisolventes empleados en la práctica de la presente
invención pueden afectar la reacción general, incluyendo productos
de reacción y rendimiento general. Típicamente, el disolvente de
elección es una base muy débil. Además, el disolvente no solvataría
el protón de ácido sulfónico de la resina. El disolvente preferido
para la práctica de la presente invención es un disolvente
aromático, con resultados razonables obtenidos tanto en disolventes
alifáticos como clorados. Los disolventes ejemplares incluyen
tolueno, heptano, xileno, clorobenceno, dimetoxietano, y
tetracloroetileno. Para la práctica de la presente invención se
prefiere tolueno. Se prefiere particularmente tolueno con ácido
metanosulfónico añadido. El ácido metanosulfónico añadido facilita
la reacción de reordenamiento subsiguiente. El ácido metanosulfónico
suficiente se debe añadir al tolueno de tal forma que forma una fase
MSA separada.
Heptano es un disolvente adicionalmente
preferido, el cual afecta la cristalización de los productos de
benzotiofeno. Esta cristalización produce una reducción dramática en
la solubilidad de los mismos, dirigiendo así el equilibrio de la
reacción. El heptano se añade mejor a la mezcla de reacción antes
del equilibrio.
De acuerdo con la invención, la reacción de
ciclación se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 110ºC, preferiblemente de aproximadamente 75ºC a
aproximadamente 110ºC, y más preferiblemente de aproximadamente 80 a
110ºC. El rendimiento de la reacción de ciclación es el mismo si la
reacción se hace funcionar a reflujo o a 70ºC. Sin embargo, se
prefiere grandemente a reflujo dado que la velocidad de reacción es
10-20 veces más rápida. El uso de temperaturas más
altas durante la reacción no es deseable, ya que esto puede
conducir a niveles incrementados de productos colaterales
desmetilo.
El material de partida de acetofenona se calienta
en presencia de una resina de intercambio catiónico y tolueno
durante al menos 30 minutos, y preferiblemente de aproximadamente 60
a 180 minutos. Como se practica actualmente, la acetofenona se cicla
a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 50 a 90ºC, y la
resina de intercambio catiónico se elimina mediante filtración. Si
la reacción se enfría por debajo de 50ºC, puede aparecer un ligero
precipitado de benzotiofeno, el cual es una función de la cantidad
de reordenamiento la cual tiene lugar durante la etapa de
ciclación. Típicamente, tiene lugar un 1-7% de
reordenamiento durante la reacción de ciclación.
La reacción del reordenamiento ocurre típicamente
en presencia del ácido metanosulfónico y mezcla de reacción de
tolueno. La adición adicional de heptano en este momento es
opcional, pero puede proporcionar rendimiento de reacción
incrementado. Después de la adición de heptano durante la reacción,
un incremento de temperatura de 90º a 106º es indeseable debido a su
efecto negativo sobre el rendimiento.
Un disolvente adecuado o mezcla de disolventes
puede añadirse adicionalmente a la mezcla de reacción al final de la
reacción de reordenamiento con el fin de desactivar la reacción. Un
ejemplo de un disolvente adecuado incluiría pero no se limitaría a
isopropanol (IPA), y similares. Esta adición de disolvente reduce la
solubilidad del producto, igual que mejora la pureza del mismo.
Los procedimientos generales se pueden operar
como una síntesis "en una sola operación", lote a lote,
semicontinuamente, continuamente, y similares. Alguien experto en la
técnica apreciaría las diferencias entre estos modos de operación,
incluyendo reacción la cual se emplearía para un propósito dado. Por
ejemplo, en operación semicontinua o continua el material de partida
y el disolvente se suministran a una columna empaquetada de la
resina ácida sólida. La recuperación y el aislamiento de disolvente
y producto en exceso se pueden llevar a cabo mediante destinación.
Adicionalmente, la reacción se lleva a cabo opcionalmente en
presencia de un disolvente orgánico el cual forma un azeótropo con
agua, y así facilita la eliminación de subproducto mediante
destilación azeotrópica durante el procedimiento de reacción.
Ejemplos de tales disolventes los cuales se pueden emplear incluyen
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, y
similares.
El producto de benzotiofeno se puede aislar con
un estímulo extractivo estándar añadiendo agua, separando las fases,
opcionalmente extrayendo la fase acuosa de nuevo con el disolvente
orgánico, combinando las fases orgánicas, y concentrando las fases
orgánicas combinadas. Cuando el material de partida es el derivado
metoxi, el compuesto 6-alcoxi deseado cristaliza en
el disolvente concentrado mientras el isómero
4-alcoxi permanece en disolución. El compuesto
6-alcoxi deseado se puede recoger mediante
filtración.
En un procedimiento de ciclación preferido de
acuerdo con la invención, el material de partida es
\alpha-(3-metoxifeniltio)-4-metoxiacetofenona,
el cual produjo, tras estimular después de ciclación,
6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno.
Este material se puede convertir subsiguientemente en un compuesto
de fórmula III, tal como por ejemplo,
6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno.
Conversión de
6-alcoxi-2-(alcoxifenil)benzo[b]tiofeno
a compuestos de fórmula III se puede llevar a cabo de acuerdo a las
reacciones apropiadas como se proporciona en el documento U.S.
4.380.635.
Los compuestos de fórmula III se administrarían
muy a menudo en forma de sales de adición de ácido. Las sales se
forman convenientemente, como es usual en química inorgánica,
haciendo reaccionar el compuesto preparado de acuerdo con esta
invención con un ácido adecuado. Las sales se forman rápidamente en
altos rendimientos a temperaturas moderadas, y a menudo se preparan
aislando meramente el compuesto a partir de un lavado ácido adecuado
como la etapa final de la síntesis. Por ejemplo, las sales se pueden
formar con ácidos orgánicos o inorgánicos.
\newpage
Los ácidos inorgánicos usados para formar tales
sales, incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico,
sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. Sales derivadas de
ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono o
dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenilsustituidos, ácidos
hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos
sulfónicos alifáticos y aromáticos, se pueden usar también. Tales
sales farmacéuticamente aceptables incluyen así acetato,
fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato,
clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato,
metilbenzoato, o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato,
butina-1,4-dioato,
hexina-1,4-dioato, caprato,
caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formiato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hippurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato,
etanosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato,
metanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartarato y similares.
Una sal preferida es la sal clorhidrato.
El siguiente grupo de compuestos se proporciona
como una ilustración adicional de los procedimientos generales
descritos en el presente documento:
6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi-benzoil]-benzo[b]tiofeno;
3-[4-(2-etoximetilaminoetoxi)benzoil]-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno;
3-[4-(2-etoxilisopropilaminoetoxi)benzoil]-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil))benzo[b]tiofeno;
3-[4-(2-dibutilaminoetoxi)benzoil]-5-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno;
3-[4-(2-(1-metilpropil)metilaminoetoxi]-benzoil]-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno;
6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-di(2-metil-propil)aminoetoxi]benzoil]benzo[b]tiofeno;
6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-pirrolidino-etoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno;
6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno;
6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-morfolinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofeno;
3-[4-(2-hexametilenoiminoetoxi)benzoil]-6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para
elucidar mejor la práctica de la presente invención y no deberían
interpretarse en modo alguno como para limitar el alcance de la
misma. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que diversas
modificaciones se pueden hacer mientras no se desvíen del espíritu y
alcance de la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de
patente mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del
nivel de aquellos expertos en la técnica a los cuales pertenece esta
invención.
Todos los experimentos se hicieron funcionar bajo
presión positiva de nitrógeno seco. Todos los disolventes y
reactivos se usaron como se obtuvieron. Los porcentajes se calculan
generalmente sobre una base en peso (p/p); excepto para disolventes
de cromatografía líquida de lata resolución (HPLC) los cuales se
calculan sobre una base en volumen (v/v). Los espectros de
resonancia magnética nuclear de protón (RMN ^{1}H) y los espectros
de resonancia magnética nuclear de ^{13}C (RMN ^{13}C) se
obtuvieron en un espectrómetro Bruker AC-300 FTNMR a
300,135 MHz o un espectrómetro GE QE-300 a 300,15
MHz. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice se puede llevar
a cabo como se describe por Still y col. usando Gel de Sílice 60
(malla 230-400, E. Merck). Still y col., J. Org.
Chem., 43, 2923 (1978). Los análisis elementales para
carbono, hidrógeno, y nitrógeno se determinaron en un Control
Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Los análisis
elementales para azufre se determinaron en un Brinkman Colorimetric
Elemental Analyzer. Los puntos de fusión se determinaron en
capilares de vidrio abiertos en un aparato de baño de aire caliente
de punto de fusión Gallenkamp o u instrumento Automático Mettler
FP62, y están sin corregir. Los espectros de masa de desorción de
campo (FDMS) se obtuvieron usando un VG 70-SG de
Varian Instruments o espectrómetros de masas VG
ZAB-3F. Se obtuvieron espectros de masa de bombardeo
de átomos libres de alta resolución (FABMS) usando un espectrómetro
de masas VG ZAB-2SE de Varian Instruments.
Los rendimientos de
6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno
se pueden determinar mediante cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) en comparación con una muestra auténtica de este
compuesto preparada mediante vías de síntesis publicadas. Véase, por
ejemplo, Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.133.814.
Se añadieron 40 g de
\alpha-(3-metoxifeniltio)-4-metoxiacetofenona,
4 g de resina Amberlyst® 15 (A15) seca (disponible a partir de Rohm
& Haas), y 120 ml de Toluol (Reserva de Bidón) a un matraz de
fondo redondo de 3 cuellos, de 1 litro, equipado con un condensador
de reflujo y una trampa Dean Stark. La trampa bien se recarga con
tolueno, o bien se añade disolvente extra al reactor. La mezcla se
calentó a reflujo y se agitó durante 3-5 horas
mientras se elimina el agua azeotrópicamente. Esta mezcla se enfrió
después a 50-70ºC. La resina se filtró usando un
embudo de Buchener de 4,25 cm, y se lavó con 20 ml de tolueno. Se
registró el peso total del filtrado, y se calculó el volumen de
tolueno necesario usado como un aclarado transferido del filtrado a
un matraz de reorganización de 500 ml. [Volumen de aclarado = (WT. -
161,5)/0,866]. [Nota: este volumen de aclarado da cuenta de pérdida
de evaporación la cual tiene lugar durante la filtración de tolueno
en caliente].
El filtrado se transfirió a un matraz de fondo
redondo de 500 ml equipado con un condensador a reflujo. Se
añadieron 14 gramos de ácido metanosulfónico (MSA) durante
2-5 minutos con un embudo de goteo. La mezcla se
aclaró con 3 ml de tolueno, y se agitó a 90ºC duranrte
3-5 horas. Se añadieron 56 ml de heptano (Reserva de
Bidón) durante 5-20 minutos. La mezcla se agitó
después a 90ºC durante una hora, y se agitó a 80ºC durante
3-4 horas. Se añadieron 98 ml de isopropanol (IPA)
(Reserva de Bidón) durante aproximadamente 5-20
minutos, y después se sometieron a reflujo durante 30 minutos a
aproximadamente 83ºC. La mezcla se enfrió después a 0ºC a una
velocidad no más rápida que 50ºC por hora. Esto se agitó después
durante al menos 1 hora a 0ºC, se filtró, se lavó dos veces con 75
ml a 70/30 (Toluol/IPA), y se secó 60ºC a vacío total. Rendimiento =
77-80,4%; potencia del 100%; desmetilo al 0,1%;
compuesto D al 0,1%; TRS al 0,3%.
La siguiente reacción se llevó a cabo en la
planta piloto. La ciclación y reordenamiento se dirigieron ambos en
reactores C de Hastelloy de 189,27 l (50 galones). A menos que se
destaque otra cosa, las condiciones de reacción son como se indican
en el Ejemplo 1.
- A-(3-metoxifeniltio)-4-metoxiacetofenona: 14 kg
- Resina A15: 1,4 kg
- Tolueno: 42 litros
- Tiempo de ciclación a reflujo: 2,5 horas
- Aclarado con tolueno A15: 6 litros
- Temperatura de filtración de resina A15: 60ºC
- MSA: 4,9 kg
- MSA/aclarado con tolueno: 1 litro
- Tiempo de agitación a 90ºC antes de heptano: 3 horas
- Tiempo de agitación a 90ºC después de heptano: 1 hora
- Tiempo de agitación a 80ºC después de heptano: 3 horas
- Heptano: 20 litros
- Tiempo de adición de heptano: 20 minutos
- Cantidad de IPA que desactiva: 34 litros
- Tiempo de adición de IPA: 17 minutos
- Tiempo de reflujo después de adición de IPA: 30 minutos
- Velocidad de enfriamiento: 50ºC por hora
- Tiempo final antes de filtración : 0ºC
- Lavado de torta: 2 x 26 litros de 70/30 tolueno/IPA
Los resultados obtenidos fueron:
- 77,5% de rendimiento
- 100,1% potencia
- 0,21% de subs. rel
- 0,08% de desmetilo
Las condiciones de reacción usadas para esto
fueron idénticas a aquellas en el Ejemplo 2 excepto para las
siguientes variables: se usaron reactores forrados de vidrio de
189,27 l (50 galones) en lugar de los reactores Hastelloy de 189,27
l (50 galones); el tiempo de agitación a 90ºC antes de la adición
de heptano se incrementó a 4 horas; y el tiempo de agitación a 80ºC
después de la adición de heptano se incrementó a 4 horas. Los
resultados obtenidos fueron como sigue:
- 55% de rendimiento
- 99,5% de potencia
- 0,30% de subs. Rel.
- 0,09% de desmetilo
La siguiente reacción se llevó a cabo en la
planta piloto:
Tanto la ciclación como el reordenamiento se
llevaron a cabo en un reactor de 189,27 l (50 galones). A menos que
se destaque otra cosa, las condiciones de reacción son como se
indicaron en el Ejemplo 1. La cantidad de
\alpha-(3-metoxifeniltio)-4-metoxiacetofenona
se incrementó a 16,5 kg, y de acuerdo con ello todas las otras
cargas se pusieron a esa escala. Por lo tanto, el volumen total en
el recipiente de reacción se incrementó. La agitación de la mezcla
de reacción se incrementó de 95 a 115 r.p.m. Los resultados
obtenidos fueron:
- 79,6% de rendimiento
- 100,6% de potencia
- 0,25% de subs. rel.
- 0,08% de desmetilo.
Claims (12)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula Ib
en la que los grupos R son iguales
o diferentes, y representan
alquilo(C_{1}-C_{6}), procedimiento el
cual
comprende:
ciclar un compuesto dialcoxi de fórmula II
en presencia de una resina de
intercambio
catiónico.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R es metilo.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicha resina de intercambio
catiónico es una resina ácida sulfónica basada en poliestireno.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I
en la que los grupos R son iguales
o diferentes y representan
alquilo(C_{1}-C_{6}), procedimiento el
cual comprende preparar un compuesto de fórmula Ib de acuerdo al
procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones
1-3 y que lleva a cabo un reordenamiento
subsiguiente.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, el cual comprende poner en contacto la mezcla de
reacción con ácido metanosulfónico en tolueno.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, el cual comprende poner en contacto dicha mezcla
de reacción con heptano.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, el cual comprende poner en contacto dicha mezcla
de reacción con isopropanol.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha ciclación se lleva a
cabo a una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente
90º.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho procedimiento se lleva a cabo como
una operación por lotes.
\newpage
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho procedimiento se lleva a cabo como
una operación continua.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula III
en la
que:
R_{1} y R_{2} son independientemente
alquilo(C_{1}-C_{6}), o se combinan para
formar, con el nitrógeno al cual están unidas, piperidinilo,
pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, o
hexametilenoimino, o las sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos; procedimiento el cual comprende:
ciclar un compuesto fórmula II
en el que los grupos R son iguales
o diferentes, y representan
alquilo(C_{1}-C_{6}), en presencia de una
resina de intercambio
catiónico.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que R es metilo.
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