MXPA96006140A - 2-amino-3-aroil-benzo[ó]tiofenos y metodo para laelaboracion de los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo;caracterizado porque R representa alquilo de 1 a 6átomos de carbono;R"representa alquilo de 1 a 6átomos de carbono o -(CH2)nN(R1)(R2) donde n es un número de 1 a 4, y R1 y R2 son independientemente alquilo de 1 a 6átomos de carbono, o R1 y R2 se combinan para formar polimetileno de 4 a 6átomos de carbono o -(CH2)2O(CH2)2-;y R3 y R4 son independientemente alquilo de 1 a 6átomos de carbono o se combinan para formar polimetileno de 4 a 6átomos de carbono.

Description

2-AMINO-3-AROIL-BENZO[ß]TIOFENOS Y MÉTODO PARA LA ELABORACIÓN DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al campo de la 5 química farmacéutica, y proporciona un proceso ventajoso para preparar un grupo de 6-hidroxi-2- (4- hidroxifenil) -3-[4- (2-aminoetoxi) -benzoil]benzo[ß]- tiofenos. Más específicamente, la invención se refiere a los métodos para la preparación de nuevos 2- 10 amino-3-aroil-benzo-[ß]tiofenos y la conversión subsecuente de esos tiofenos a los derivados 2- (4- hidroxifenil) correspondientes. Ablenas y colaboradores, Can . J. Chem . 65: 1800-1803 (1987) muestran la preparación de diversas 15 2-aril-2-hidroxi-tioacetamidas y su subsecuente ciclización a 2-aminobenzotiofenos [benzo[ß]tiofenos] ~ \ con ácido etan-sulfónico (MeS03H) . Chippendale y colaboradores, J. C. S . Perkin I, 1168-1172 (1976) describe la preparación de ciertos 20 2- y 3- (amino secundario) enzo[ß]tiofenos y la acilación de 2- (amino secundario) -benzotiofenos . La mayoría de los compuestos preparados mediante el proceso de esta invención son mostrados en la Patente Norteamericana No. 4,133,814.

REF: 23460 La presente invención proporciona nuevos intermediarios que permiten de manera inesperada la síntesis conveniente de los 6-hidroxi-2- (4-hídroxi fenil) -3- (4-hidroxi enzoil) benzo[ß]tiofenos que tienen diferentes grupos funcionales sobre cada uno de los tres oxígenos fenólicos individuales. La invención también proporciona métodos para la preparación de 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -3- (4-hidroxibenzoil ) benzo[ß]tiofenos que tienen variedades de substituyentes sobre los oxígenos fenólicos. Los métodos de la invención también evitan el uso de materiales reactivos que han sido identificados con problemas de tratamiento de desecho. Por ejemplo, el método de la invención también puede evitar el uso de cloruro de aluminio en el paso de acilación . De este modo, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I donde R representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R" representa (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -amino- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -(CH2)nN(R?) (R2) donde n es un número entero de 1 a 4, y Ri y R2 son independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o Ri y R2 se combinan para formar polimetileño de 4 a 6 átomos de carbono o — (CH2) 20 (CH2) 2-; y R3 y R4 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o se combinan para formar poli etileno de 4 a 6 átomos de carbono. El tratamiento de los compuestos de la fórmula I con reactivos de Grignard fenílicos, proporcionan de manera inesperada los 2-fenil-6- alcoxi-3-aroil-benzo[ß]tiofenos. 15 La invención también proporciona un proceso conveniente para la preparación de los 3-aroil-2-fenil * benzo[ß]tiofenos vía 2-amino-3-aroil-benzo[ß]tiofenos . Este proceso comprende los pasos de: (a) la condensación de un aldehido con un anión 20 tioamida para producir una a-hidroxitioacetamida de la fórmula: OH RO OPÍ la ciclización de la a-hidroxitioacetamida para formar un 6-alcoxibenzotiofeno; la acilación del benzotiofeno con un agente de acilación de la fórmula: R= es un éster activo o un hidrógeno . para producir un 2-amino-3-aroil-benzo[ß]tiof eno; y (d) la reacción del 2-amino-3-aroil-benzo[ß]tiofeno con un reactivo de Grignard fenilo. La invención proporciona además métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula III III donde R5 y R- son hidrógeno; que comprende la preparación de los 6-metoxi- (4-metoxifenil) -3-[4- (2-dialquilaminoetoxi ) benzoiljbenzo-[ß]tiofenos como se describe anteriormente, y subsecuentemente la desalquilación de los benzo[ß]tiofenos resultantes como un compuesto de azufre . En este documento, todas las temperaturas serán establecidas en grados Celsius. Todas las cantidades, proporciones, concentraciones, relaciones y similares, serán establecidas en unidades en peso, a no ser que se establezca de otro modo, excepto para las proporciones de solventes, las cuales son unidades de volumen. En las fórmulas anteriores, los términos generales poseen sus significados usuales. Por ejemplo, el término alquilo primario o secundario de 1 a 4 átomos de carbono se refiere a los grupos tales como metilo, etilo, propilo, s-butilo, i-butilo y similares. El término alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye los grupos anteriores, y también incluye t-butilo. El término alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono se refiere a los grupos alcoxi inferiores de cadena lineal o ramificada tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butiloxi y similares. El término polimetileno de 4 a 6 átomos de carbono se refiere a tetrametileno, pentametileno y hexametileno. El término alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye los grupos de 1 a 4 átomos de carbono descritos anteriormente, y diversos grupos pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. El término "fenil substituido" se refiere a una molécula de fenilo que tiene uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, nitro, cloro, fluoro, o tri (cloro o fluoro) etilo . "Alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono" representa un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono unido a través de un puente de carbono tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares. El siguiente grupo de productos finales representativos del proceso y de esta invención, serán mencionados, para asegurar que el lector comprenda perfectamente el propósito general del proceso: 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil ) -3-[4- (2-dimetilamino- etoxi ) -benzoil]benzo[ß]tiofeno; 3-[4- ( 2-etoximetilaminoetoxi) benzoil]-6-hidroxi-2- (4- hidroxifenil ) benzo[ß]tiofeno; 3 -[4- ( 2-etoxiisopropilaminoetoxi ) benzoil]- 6-hidroxi-2- ( 4 -hidroxi fenil ) enzo[ß]tiof eno; 3-[4- (2-dibutilaminoetoxi ) benzoil]-5-hidroxi-2- ( 4- h i drox i fenil ) enzo[ß]tiof eno ; 3-[4- ( 2- ( 1-metilpropil ) metilaminoetoxi]-benzoil]- 6- hidroxi-2- ( 4 -hidroxi fenil ) benzo[ß]tiof eno; 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxif enil ) -3-[4-[2-di ( 2-metil- propil ) aminoetoxi]benzoil]benzo[ß]tiof eno; 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxif enil ) -3-[4- (2-pirrolidino- etoxi ) benzoil]benzo[ß]tiof eno ; 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -3-[4- (2-piperidino- etoxi) benzoil]benzo[ß]tiofeno; 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil) -3-[4- (2-morfolinoetoxi) - benzoi l]benzo[ß]tiofeno; 3-[4- (2-hexametileniminoetoxi) benzoil]-6-hidroxi-2- (4- hidroxifenil) benzo[ß]tiofeno .

Los compuestos 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil ) -3-[4- (2-aminoetoxi) benzoil]benzo[ß]tiofeno son agonistas/antagonistas estrogénicos específicos del tejido y, de este modo, son útiles para la terapia estrogénica, antiestrogénica y antiandrogénica . En consecuencia, éstos son útiles en el tratamiento de condiciones patológicas de órganos objetivo endocrino, cuyas condiciones son dependientes o parcialmente dependientes de un estrógeno o de un andrógeno. Tales condiciones incluyen cáncer de mama, enfermedad fibroquística de mama, cáncer de próstata, e hipertrofia prostática benigna. La Patente Norteamericana No. 4,131,814 enseña que ciertos compuestos son tan útiles como fármacos anticancerosos y anti-fertilidad. La eficacia antiestrogénica y antiandrogénica de un compuesto preferido preparado mediante esta invención, 6-hidroxi-2- (4- ( 4-hidroxifenil) -3-[ (2-piperidin- etoxi) -benzoil]benzo[ß]tiofeno, se explica con mayor detalle en la Patente Norteamericana No. 4,413,068. La dosis de un compuesto a ser administrado a un humano es ampliamente variable. Se debe de notar que puede ser necesario el ajustar la dosis de un compuesto cuando éste se administra en la forma de una sal, tal como un laurato, la porción que forma la sal de la cual tiene un peso molecular apreciable. El intervalo general de proporción de administración efectiva de los compuestos, es de aproximadamente 0.05 mg/kg/día hasta aproximadamente 50 mg/kg/día. Un intervalo de proporción preferida es de aproximadamente 0.1 mg/kg/día hasta aproximadamente 10 • mg/kg/día, y el intervalo más altamente preferido es de aproximadamente 0.1 mg/kg/día hasta aproximadamente 5 mg/kg/día. Por supuesto, es f ecuentemente práctico el administrar la dosis diaria de un compuesto en porciones a diversas horas del día. La ruta de administración de los compuestos no es crítica. Se sabe que los compuestos son absorbidos del tracto alimentario, y de este modo es usualmente preferido el administrar un compuesto oralmente por razones de conveniencia. Sin embargo, los compuestos pueden ser igualmente administrados de manera efectiva percutáneamente, o como supositorios para la absorción por el recto, si se desea en un caso dado . Los compuestos son usualmente administrados como composiciones farmacéuticas. Todos los tipos usuales de composiciones pueden ser usados, incluyendo tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones. Las composiciones son formuladas para contener una substancia diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una dosis unitaria, la cual puede ser una tableta o cápsula simple o un volumen conveniente de un líquido. En general, las composiciones contienen desde aproximadamente 0.000006% hasta aproximadamente 60% del compuesto, dependiendo de la dosis deseada y del tipo de composición a ser usada. La actividad de los compuestos no depende de la composición en la cual se administren, o de la concentración de la composición. De este modo, las composiciones se eligen y se formulan solamente por conveniencia y economía. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde R es metilo, R' es un grupo N, N-dialquil-amino-etilo y R3 y R-¡ son metilo. Un compuesto particularmente preferido de la fórmula I es 2-N, N-dimetilamino-6-metoxi-3-[4- (2-piperidinoetoxi ) -benzoil]benzo[ß]tiofeno . Este compuesto es particularmente útil en un proceso para preparar convenientemente los 2-hidroxifenil-benzo[ß]tiofenos finales . El proceso de la invención, que conduce a los intermediarios 2-amino-3-aroilbenzo[ß]tiofeno de la fórmula I y a los compuestos finales, 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -3- ( 4-hidroxibenzoil) benzo[ß]tiofenos, se muestra en el esquema I.

E SQUEMA I En el esquema ' I, R y R' representan independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R" representa una variedad de los grupos alquilo o aminoalquilo . Los diversos grupos R, R' y R" que pueden ser incluidos en los compuestos y métodos de la invención, serán evidentes en vista de la siguiente descripción del proceso. En un proceso preferido, R" representa un grupo 2-aminoetilo, y más preferentemente, un grupo 2-piperidinoetilo . Como se discute con más detalle más adelante, el grupo 2-aminoetilo, puede estar presente en el agente de acilación durante la acilación. Opcionalmente, el agente de acilación puede contener un precursor del grupo 2-aminoetilo .

FORMACIÓN DEL 2-AMINOBENZO[ß]TIOFENO La síntesis del 2-aminobenzo[ß]tiofeno procede a través de la condensación de un aldehido , apropiado tal como, por ejemplo, anisaldehído, con el anión generado de la N, N-dialquiltioformamida mediante la desprotonación con una base adecuada, preferentemente una base de amida tal como diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano a temperaturas menores de -60°C, y preferentemente de aproximadamente -78°C. En las modalidades preferidas, (ver esquema II), el anión tioamida es atrapado con cloruro de trimetilsililo . La trimetilsilil-tioacetamida resultante, después del aislamiento opcional, se hace reaccionar con el aldehido para producir una a-fenil-a-hidroxitioacetamida (una 2-fenil-2-hidroxitioacetamida) . La reacción de la tioamida sililada se conduce con un catalizador tal como etóxido de sodio, tetracloruro de titanio o fluoruro de tetrabutil-amonio . El catalizador preferido es fluoruro de tetrabutil-amonio.

Esquema II ESQUEMA III Después del aislamiento, la a-hidroxitio-acetamida es tratada con un ácido fuerte, tal como por ejemplo, ácido metansulfónico, en un solvente para efectuar el cierre del anillo. Los solventes apropiados para el cierre del anillo incluyen cloruro de metileno. Cuando el aldehido es un p-alcoxibenzaldehído tal como anisaldehído, el producto único aislado es un 2-dimetilamino-6-alcoxibenzo[ß]tiofeno . El 2-dimetilaminobenzotiofeno se hace luego reaccionar con un cloruro de ácido para proporcionar un 2-amino-3-aroilbenzo[ß]tiofeno .

AC ILACIÓN La acilación del 2-aminobenzotiofeno puede ser realizado con un agente de acilación que ya contiene el grupo 2-aminoetilo (R ) , produciendo por ejemplo, el grupo 2-piperidinoetoxi del producto deseado. Alternativamente, la acilación del 2-aminobenzotiofeno se puede realizar con un agente de acilación que tiene un precursor del grupo 2-aminoetilo. Tal precursor podría ser un grupo de la fórmula -(CH-)nX, donde n es 0, 1 ó 2 y X es un grupo saliente tal como cloro o bromo. Los agentes de acilación son discutidos con detalle más adelante. Se ha descubierto sorprendentemente que la acilación de acuerdo a la invención puede ser convenientemente llevada a cabo sin el uso de un depurador de ácido tal como carbonato o una amina terciaria. De hecho, la adición de los depuradores de ácido de amina terciaria, convencionales, puede impedir o incluso terminar la reacción. Se ha descubierto adicionalmente que cuando (a) el grupo R" del agente de acilación es 5 - (CH2) r,NR?R2, (b) la reacción es conducida en presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico, y (c) el grupo R5 del agente de acilación es cloro, bromo o yodo, la reacción de acilación es autocatalizadora. Sin estar adherido a ninguna teoría particular, actualmente se cree que el halógeno generado durante la acilación genera el ácido prótico. Preferentemente, la acilación es conducida sin el uso de un catalizador tradicional de Friedel-Crafts . Ya que la reacción es autocatalizadora, no necesita ser agregado ningún catalizador. No obstante, un ácido prótico o un agente de acilación que contiene un grupo •y amino, complejado como una sal tal como una sal de clorhidrato, se puede agregar para efectuar la acilación . 20 En consecuencia, la acilación es esencialmente una acilación modificada de Friedel- Crafts, y puede de otro modo ser llevada a cabo de la manera usual. Opcionalmente, se puede usar cualquier ácido de Lewis o un ácido protónico como un catalizador de Friedel-Crafts ; una excelente discusión de tales catalizadores aparece en Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Interscience Publ., New York, Londres y Sidney, 1963, Vol. I, Cap. III y IV. Como es explicado por Olah, los catalizadores clásicos de Friedel-Crafts eran ácidos de Lewis. Tales haluros metálicos como cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, y cloruro, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, cloruro estánnico, bromuro estánnico, tricloruro de bismuto y cloruro férrico, son catalizadores bien conocidos, y son útiles en esta acilación. Los catalizadores de ácido protónico útiles para esta acilación incluyen substancias tales como ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido perclórico, ácido clorosulfónico, ácidos alquilsulfónicos tales como ácidos metansulfónicos y etansulfónicos, ácidos toluensulfónicos y bencensulfónicos, ácido sulfúrico, ácido cloroacético y ácido trifluoroacético. La acilación es ordinariamente llevada a cabo en un solvente, y se puede usar cualquier solvente orgánico inerte el cual no sea atacado significativamente por las condiciones. Por ejemplo, los solventes halogenados tales como diclorometano, 1 , 2-diclorometano, cloroformo, y similares, pueden ser usados, como lo pueden ser los aromáticos tales como el benceno, clorobenceno y similares, alcanos tales como éter de petróleo, hexano y similares, y nitrohidrocarburos tales como nitrobenceno y nitroalcanos . De manera contraria a la acilación tradicional por Friedel-Crafts, la acilación de acuerdo a la modalidad de la invención puede ser llevada a cabo en presencia de tolueno. De este modo, no es importante el eliminar el tolueno de los materiales preparados en los primeros pasos del proceso . Las acilaciones pueden ser llevadas a cabo a temperaturas desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C, preferentemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción para procesos catalizados por el catalizador de ácido protónico preferido, ácido trifluorometansulfónico, y preferentemente aproximadamente a temperatura ambiente para los procesos catalizados por el ácido de Lewis. El agente de acilación es una forma activa del ácido benzoico, apropiado, donde R5 es uno de los "grupos activos" reconocidos, tales como el átomo de cloro, un átomo de bromo, o un éster de activación.

Los esteres de activación apropiados se forman con hidroxibenzotriazol, acilimidazoles, nitrofenoles, pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida, diciclohexil-carbodiimida y similares. El grupo R5 puede también indicar un anhídrido, especialmente un anhídrido mixto tales como aquellos formados con ácidos carboxílicos pequeños tales como ácido acético, ácido fórmico y especialmente ácidos sulfónicos. Los agentes de acilación preferidos son aquellos en donde R5 es cloro o bromo. De este modo, los agentes de acilación individuales más altamente preferidos son cloruro de 4- (2-piperidinoetoxi ) -benzoilo, bromuro de 4- (2-pirrolidinoetoxi) benzoilo, cloruro de 4- (2-pirrolidinoetoxi ) benzoilo, bromuro de 4- (2-pirrolidinoetoxi) benzoilo, cloruro de 4-[2-(3-metilpirrolidino) etoxi]benzoilo, y bromuro de 4-[2-(3-metilpirrolidino) etoxi]benzoilo . Se prefieren llevar a cabo los pasos de acilación en un solvente halogenado inerte tal como cloroformo, diclorometano, clorobenceno, 1/2-dicloroetano y similares. En general, para tales reacciones de acilación ver un artículo por Effenberger, Angew. Chem . In t . De . Engl . 19: 151-230 especialmente 163-165 (1980) .

DESPLAZAMIENTO Cuando el compuesto inicial es acilado con un compuesto aroilo que contiene un precursor de a inoetoxi, el grupo amino del producto es subsecuentemente puesto en su lugar mediante el desplazamiento del grupo X con la amina secundaria apropiada. Los grupos X son grupos salientes, preferentemente cloro o bromo, los cuales son fácilmente desplazados por una amina de acuerdo a los métodos conocidos. Por ejemplo, el desplazamiento se lleva a cabo en un solvente inerte tal como cetonas de la naturaleza de la acetona o metil-etil-cetona, esteres tales como acetato de etilo y formiato de propilo, alcoholes tales como metanol o etanol, nitrilos tales como acetonitrilo, o amidas tales como dimetilacetamida y dimetilformamida, o en solventes inertes tales como hexametilfosforamida, y en presencia de un depurador ácido tal como carbonatos de metal alcalino y bicarbonatos, y similares. Se necesita al menos una cantidad equimolar del depurador ácido, y preferentemente un exceso moderado. El desplazamiento se lleva a cabo a temperatura ambiente, o se puede llevar a cabo a temperaturas moderadamente elevadas desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción . Más preferentemente, el desplazamiento se puede llevar a cabo en. presencia adicional de una. cantidad catalítica del ion yoduro, el cual actúa como un catalizador para el desplazamiento. Cuando se usa el yoduro en la mezcla, el intervalo de temperatura es menor, desde aproximadamente 0°C hasta, preferentemente, la temperatura ambiente, aunque en algunos casos son posibles temperaturas elevadas. Además, el anión de la amina se puede formar antes de que se lleve a cabo la reacción,' como mediante el contacto con una base muy fuerte tal como hidruro de sodio o un compuesto de alquil-litio. El uso de un anión no cambia de otro modo la manera en la cual se lleva a cabo el desplazamiento, excepto que no se necesita un depurador ácido.

ADICIÓN DE MICHAEL A 2-AMINO-3-AROILBENZOTIOFENO Subsecuente a la acilación, el 2-amino-3-aroilbenzotiofeno se hace reaccionar con un reactivo de Grignard apropiado en un solvente adecuado a una temperatura desde aproximadamente -78°C hasta 20°C.

En ciertas modalidades, el reactivo de Grignard se puede hacer reaccionar con el aminobenzotiofeno en un solvente a reflujo. Los solventes adecuados incluyen éter etílico y tretrahidrofurano . En una modalidad preferida, el reactivo de Grignard es generado a partir de 4-bromoanisol y subsecuentemente condensado con el 2-am?no-3-aroilbenzotiofeno en tetrahidrofurano a 0°C para proporcionar exclusivamente el 2-aril-3-aroilbenzotiofeno, el cual comprende la estructura de carbono básica de los compuestos finales deseados. Esta reacción es una adición de Michael 1,4 única e inesperada del reactivo de Grignard al substrato, con la eliminación concomitante del grupo dimetilamino . Esta reacción proporciona sorprendentemente el 2-aril-3-aroilbenzotiofeno, exclusivamente. En las modalidades preferidas, se emplea una cantidad estequio étrica del reactivo de Grignard para evitar el deterioro del producto. Ninguno de los otros posibles productos, por ejemplo, los compuestos i-iv siguientes, son observados. 111 IV DESPROTECCIÓN DE 3-AROIL-ALCOXIBENZO[ßlTIOFENO El dialcoxi-benzo[ß]tiofeno se puede desproteger para producir el producto dihidroxílico final, deseado, mediante tratamiento del material 3-aroil-dialcoxi con un compuesto de azufre elegido del grupo que consiste de metionina y compuestos de la fórmula X-S-Y en donde X es hidrógeno o alquilo no ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, e Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo. Los compuestos de azufre son preferentemente, los alquiltioles, tales como metanotiol, etanotiol, el agente preferido, isopropanotiol, butanotiol y similares; sulfuros de dialquilo, tales como sulfuro de dietilo,- sulfuro de butil-s-butilo, propilsulfuro de etilo, sulfuro de butil-isopropilo, sulfuro de dimetilo, sulfuro de metil-etilo, y similares; bencenotiol; metionina, y sulfuros de alquil-fenilo tales como sulfuro de metil-fenilo, sulfuro de etil-fenilo, sulfuro de butil-fenilo y similares. Se ha encontrado que la desmetilación funciona mejor cuando se usa una cantidad en exceso substancial del compuesto de azufre, en el intervalo de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10 moles por mol del benzotiofeno inicial. El proceso se puede llevar a cabo, aunque menos eficientemente, con una cantidad menor del compuesto de azufre en el intervalo de aproximadamente 2 ó 3 moles por mol del compuesto inicial, y para mejorar el rendimiento mediante la adición de aproximadamente 1 a 3 moles de un haluro de metal alcalino, tal como cloruro, yoduro o bromuro de sodio, potasio o litio. (Un efecto similar del yoduro de sodio se muestra por Niwa y colaboradores, Tet. Let . 22: 4239-40 (1981) ) . La reacción de desmetilación funciona bien aproximadamente a temperatura ambiente, en el intervalo de aproximadamente 15° a aproximadamente 30°C, y tal operación es preferida. Sin embargo, el paso de desmetilación se puede llevar a cabo a temperaturas en el intervalo de aproximadamente -30°C hasta aproximadamente 50°C, si se desea hacerlo así. Se ha encontrado que son adecuados los tiempos de reacción cortos, en el intervalo de aproximadamente 1 hora. En una modalidad preferida de la invención, el 2-aril-3-aroilbenzotiofeno protegido con alcoxi es desprotegido mediante la reacción del material protegido con un n-propanotiol y cloruro de aluminio en un solvente halogenado tal como clorobenceno. Después del que producto ha sido desmetilado, éste es recuperado y aislado mediante medios convencionales. Las variaciones simples en el aislamiento pueden proporcionar el producto deseado ya sea como el compuesto aminado libre o la sal de clorhidrato de la amina. Todos los pasos de la reacción anteriores dan rendimientos aceptables cuando las cantidades estequiométricas de los reactivos son usadas, excepto como se nota en ciertos pasos específicos anteriormente. Como es normalmente el caso .en la química orgánica, se dan rendimientos mejorados mediante el uso de una cantidad en exceso de uno de los reactivos, y es práctico el usar una cantidad en exceso del reactivo más barato o del más fácilmente obtenido. Por ejemplo, en la formación de los compuestos iniciales protegidos, es práctico y económico usar un exceso del agente de acilación o de sulfonación para asegurar la reacción completa del compuesto inicial dihidroxílico más caro. Los excesos-en el intervalo de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 25%, son convenientemente usados, cuando se desea un exceso de un reactivo. Los compuestos pueden formar sales por adición de ácido. Las sales son convenientemente formadas, como es usual en la química orgánica, mediante la reacción del compuesto preparado de acuerdo a esta invención, con un ácido apropiado. Las sales son rápidamente formadas con altos rendimientos a temperaturas moderadas, y frecuentemente se preparan meramente mediante el aislamiento del compuesto a partir de un lavado ácido apropiado como el paso final de la síntesis. Por ejemplo, pueden ser formadas las sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos substituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos alifáticos y sulfónicos aromáticos, pueden también ser usados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen de este modo acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, bromuro, isubutirato, fenilbutirato, a-hidroxibutira to, butin-1,4-dioato, hexin-1 , 4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencensulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencen-sulfonato, etansulfonato, 2-hidroxietansulfonato, metansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartrato, y similares. Una sala preferida es la sal del clorhidrato.

Las sales por adición de ácido, farmacéuticamente aceptables, se forman típicamente mediante la reacción de un compuesto con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactivos se combinan en general en un solvente mutuo tal como éter dietílico o benceno. La sal normalmente precipita de la solución dentro de aproximadamente una hora a 10 días, y se puede aislar mediante filtración, o el solvente puede ser eliminado por medios convencionales . Todos los documentos, por ej empl o , patentes y artículos de revistas, citados anteriormente o más adelante son incorporados por referencia en la presente, en su totalidad. La invención es ilustrada además por los siguientes ejemplos, los cuales no deben de ser considerados como limitantes de la invención, en alcance o en espíritu, a los procedimientos específicos descritos en los mismos. Muchos de los productos fueron identificados mediante análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) . Tales análisis fueron corridos a 300 mHz en deuterocloroformo a no ser que se establezca de otro modo.

EJEMPLO 1 Preparación de a-hidroxi-a- (4-metoxifenil) - N, N-dimetiltioacetamida Una muestra de diisopropilamina (5.66 mi, 40.4 mmol) se disolvió en 27 mi de tetrahidrofurano. La mezcla en solución fue luego enfriada a 0°C en un baño de hielo, seguido por la adición de n--BuLi (24.9 mi, 40.4 mmol, 1.62 M en hexanos) . Después de 15 min. de mezclado adicional, la mezcla en solución se enfrió a -78°C en un baño de acetona/hielo seco, seguido por la adición de una solución de 10 mi de tetrahidrofurano de una mezcla de anisaldehído (5.00 g, 36.7 mmol) y N, N-dimetiltioformamida (3.60 g, 40.4 mmol) . Se forma una mezcla de apariencia heterogénea, amarilla translúcida, la cual es mantenida a -78°C por 2.5 horas, seguido por calentamiento a 0°C en un baño de hielo. La mezcla de reacción fue luego tratada con 20 mi de cloruro de amonio acuoso saturado, luego se diluyó con 40 mi de éter etílico, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 20 mi de éter etílico. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre cloruro de sodio/sulfato de magnesio, se filtraron, y luego se concentraron bajo presión reducida para producir una mezcla de sólido/aceite (8.87 g) . Esta mezcla fue luego suspendida con 10 mi de éter etílico, y luego se enfrió a 0°C en un baño de hielo. La mezcla fue luego filtrada por succión en frío, seguido por lavado de la torta de filtro con éter etílico enfriado con hielo (2 x 5 mi) . El sólido húmedo fue luego secado a vacío doméstico para producir un polvo blanquecino (3.90 g) . Se obtuvo una cosecha adicional de cristales a partir del licor madre combinado y de los lavados etéreos (0.84 g) . El rendimiento total fue de 57%. (La pureza analítica fue lograda mediante recristalización a partir de etanol, p.f. 101°C) Análisis para CnH?5N02S Calculado: C, 58.64; H, 6.71; N, 6.22 Encontrado: C, 58.85; H, 6.80; N, 6.13 EJEMPLO 2 Preparación de 2-N, N-dimetilamino-6- metoxi-benzo[ß]tiofeno Una muestra de a-hidroxitioamida preparada en el Ejemplo 1 (40.0 g, 177 mmol) se disolvió en 1480 mi de cloruro de metileno. Se agregó luego lentamente ácido metansulfónico (57.0 mi, 888 mmol) con agitación vigorosa (la temperatura de la reacción fue de 18.9 a 24.6°C) . La reacción se dejó luego proceder por 2 horas y (el punto final de la reacción) se comprobó mediante análisis de cromatografía en capa delgada,. 40% de acetato de etilo/hexanos, Si02) . La mezcla de reacción (solución rojo obscuro) fue luego tratada con 300 mi de solución acuosa saturada de carbonato de sodio seguido por 100 mi de agua con agitación vigorosa. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó con cloruro de sodio sólido (aproximadamente 5 g) , se decantó, y luego se concentró bajo presión reducida para producir un sólido (51.0 g) . Este sólido fue luego cristalizado a partir de 200 mi de e-tanol el cual produjo un sólido amarillo, el cual se secó a 50°C toda la noche a vacío doméstico. Se obtuvo un polvo amarillo grueso (29.2 g, 79%) (La muestra analíticamente pura tiene p.f.: 75- 76°C) Análisis para CnH?3N0S Calculado: C, 63.74; H, 6.32; N, 6.76 Encontrado: C, 63.49; H, 6.32; N, 6.74 EJEMPLO 3 Preparación de 2 -N, N-dimet i lamino- 6-metoxi- 3-[4 - ( 2 -piperidino etoxi ) benzo i l -benzo[ß] t io f eno Una muestra del 2-dimetilaminobenzotiofeno preparado en el Ejemplo 2 (10.3 g, 49.8 mmol) y clorhidrato del cloruro de 4- (2-piperidinoetoxi) benzoilo (15.9 g, 52.3 mmol) se disolvieron parcialmente en 100 mi de clorobenceno. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 100-105°C por 9 horas. La mezcla se dejó luego enfriar a temperatura ambiente en una hora. (La solidificación completa de la mezcla ocurrió con el incremento) . • La mezcla solidificada fue luego partida y tratada con una solución acuosa satura de carbonato de sodio (60 mi), seguido por agua (30 mi), luego cloruro de metileno, posteriormente hidróxido de sodio acuoso al 50% (10 mi) . Después de la agitación por un periodo corto, la mezcla se diluyó con 300 mi de cloruro de metileno y 100 mi de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con carbonato de sodio saturado al 50% (40 mi) . Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre cloruro de sodio sólido (5 g), y luego se decantó, y concentró a bajo presión reducida para producir un aceite obscuro espeso (24.6 g) . La purificación se logró mediante elución a través de una columna de Si02 (29 x 5 cm) con cloruro de metileno (1,000 mi) seguido por 5% de metanol/cloruro de metileno (3,000 mi). Las fracciones que contenían el producto deseado se recolectaron y se concentraron para producir un aceite obscuro espeso (19.8 g, 91% en peso de rendimiento, 84% puro mediante RMN ÍH) . Rendimiento corr. = 76%. (La pureza analítica pudo ser obtenida mediante recristalización a partir de acetonitrilo, p.f. 209-211°C (descompone)). Análisis para C ;H3)N203S Calculado: C, 68.46; H, 6.89; N, 6.39; S, 7.31 Encontrado: C, 68.19; H, 6.98; N, 6.32; S, 7.35 EJEMPLO 4 Preparación del clorhidrato de 2-N, N-dimetilamino-6- metoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil] benzo[ß]tiofeno Una muestra del 2-dimetilaminobenzotiofeno preparado en el Ejemplo 2 (104 mg, 0.50 mmol) y clorhidrato del cloruro de 4- (2-piperidino-etoxi ) benzoilo (152 mg, 0.50 mmol) se disolvió parcialmente en 100 mi de tolueno. La mezcla se calentó a reflujo en un baño de aceite a 120°C por 16 horas. La mezcla se dejó luego enfriar a temperatura ambiente, y luego se filtró. La capa de filtro se dejó secar al aire produciendo un polvo amarillo brillante (235 mg, 99% de rendimiento en peso, 74% puro mediante HPLC) . Rendimiento aproximado 74%. Análisis para C25H3?ClN;03S Calculado: C, 63.21; H, 6.58; N, 5.90; S, 6.75; Cl, 7.46 Encontrado: C, 63.09; H, 6.54; N, 5.76; S, 7.05; Cl, 7.61 EJEMPLO 5 Preparación de clorhidrato de 2- ( 4-metoxifenil- 6-metoxi-3-[4- (2-piperidinoetoxi) benzoi1] benzo[ß]tiofeno Una muestra de 3-aroil-2-aminobenzotiofeno preparado en el Ejemplo 3, (252 mg, 0.575 mmol) se disolvió en 5 mi de tetrahidrofurano en un matraz de fondo redondo, seco, de 25 mi, equipado con una barra de agitación magnética y septo bajo una atmósfera de nitrógeno anhidra. La mezcla en solución fue enfriada a 0°C en un baño de hielo, seguido por la adición de una solución de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (1.41 mol, 2.51 mmol, 1.78 M en tetrahidrofurano). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se trató con 10 mi de agua y luego se diluyó con 20 mi de cloruro de metileno. La emulsión que se forma se dejó separar y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir un aceite amarillo (384 mg) . Esta mezcla cruda fue luego purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno - 5% de metanol/cloruro de metileno en gradiente) . Se obtiene un aceite amarillo claro (260 mg, 90% de rendimiento) .

EJEMPLO 6 Preparación de clorhidrato de 2- ( 4-metoxifenil) -6- metoxi-3-[4-(2-piperidi oetoxi)benzoil] benzo[ß]tiofeno Una muestra del 3-aroil-2-aminobenzotiofeno (1.40 g, 3.19 mmol) preparado en el Ejemplo 3, se disolvió en 15 mi de clorobenceno en un matraz de fondo redondo, seco, de 50 mi, equipado con una barra magnética de agitación y septo bajo una atmósfera de nitrógeno anhidro. La mezcla en solución fue enfriada a 0°C con un baño de hielo seguido por la adición de una solución de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (2.4 mi, 4.27 mmol, 1.78 M en tetrahidrofurano). La reacción se dejó proceder con calentamiento lento hasta la temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0°C y luego se trató con 30 mi de metanol saturado con HCl. La mezcla obscura fue luego parcialmente concentrada bajo presión reducida para remover el metanol y el HCl en exceso. Precipita un sólido de color claro con el reposo, y la mezcla se filtró en frío (0°C) para producir un aceite amarillo pálido (1.39 g, 88% de rendimiento en peso, 85% puro mediante HPLC) . Rendimiento Corr. = 75%.

El material fue correlacionado al material auténtico vía el análisis de HPLC.

EJEMPLO 7 Preparación del clorhidrato de 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -3-[4- (2-piperidinoetoxi ) - benzoil]benzo[ßltiofeno Una muestra del benzotiofeno preparado en el Ejemplo 6 (0.70 g, 1.3 mmol) se suspendió en 10 mi de clorobenceno. A esta mezcla se agregó tricloruro de aluminio (1.06 g, 8.0 mmol) en una parte, seguido por la adición de n-propanotiol (0.3 mi). La mezcla rojo obscuro fue luego calentada a 35°C por 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo (0°C) seguido por la adición lenta de 15 mi de tetrahidrofurano. Después de 10 minutos de mezclado adicional, se agregaron 10 mi de HCl acuoso 6 N, dando como resultado la formación de un precipitado. La agitación se continuó toda la noche. La mezcla se filtró y la torta de filtro se dejó secar al aire toda la noche, produciendo 0.63 g de un sólido blanco amarillento con 95% de rendimiento.

El material se correlacionó al material auténtico vía análisis de HPLC. De lo anterior se apreciará que, aunque ya se hayan descrito las modalidades específicas de la invención en la presente para fines de ilustración, se pueden realizar diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula: o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; caracterizado porque R representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R" representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o - (CH:):N(R;) (RP donde n es un número entero de 1 a 4, y Rx y R¿ son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de- carbono, o R_ y R2 se combinan para formar polimetileno de 4 a 6 átomos de carbono o -(CH,:)rO(CH ),--; y R y 4 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o se combinan para formar pol imetiler.o de 4 a 6 átomos de carbono.
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa metilo .
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R" es - (CH2) r?NR:R2 y n es 2.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 son metilo .
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ri y R2 conjuntamente representan pentametileno .
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 y R„ son metilo .
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 6-metoxi-2-dimetilamino-3-[4- (2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo-[ß]tiofeno .
8. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R" es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , -o un grupo de la fórmula - (CH2) r,NR?R2, en donde n es 1 a 4, y Ri y R2 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o se combinan para formar polimetileno de 4 a 6 átomos de carbono o -(CH2)20(CH2)2-; y R3 y R4 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o se combinan para formar polimetileno de 4 a 6 átomos de carbono; el proceso esta caracterizado porque la acilación de un compuesto de la fórmula con un agente de acilación de la fórmula en donde R5 es bromo, yodo, cloro, o un grupo que forma un éster activo.
9. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R" es - (CH2) nNR?R2, y R5 es bromo, cloro o yodo, y la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido prótico.
10. 10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el ácido prótico es ácido clorhídrico.
11. 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el agente de. acilación es clorhidrato del cloruro de 4- (2-piperidiñoetoxi) benzoilo .
12. 12. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R y R' son los mismos o diferentes y representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R" e s alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono , amino alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , o un grupo de la fórmula - (CH:) -NR:R;, -en donde n es 1 a 4; que comprende la reacción de un compuesto de la fó mula en donde R3 y R son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o se combinan para formar polimetileno de 4 a 6 átomos de carbono, con un reactivo de Gpqnard fenílico.
13. 13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R es metilo, R" es 2-piperidinoetilo, R^ y R4 son metilo, y el reactivo de Grignard fenílico es haluro de p-metoxifenil-magnesio .
14. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque además comprende las etapas de desprotección en las posiciones 4a y 6' para proporcionar un compuesto de fórmula