UA62938C2

UA62938C2 - A process for the synthesis of benzothiophenes

Info

Publication number: UA62938C2
Application number: UA99031657A
Authority: UA
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1997-09-19
Publication date: 2004-01-15
Also published as: ES2257761T3; EA199900330A1; WO1998013363A1; TW472053B; EG21037A; CN1088704C; CN1230957A; ZA978372B; ID21349A; IL129001A0; BR9712844A; CA2266617A1; DE69735339D1; PE2699A1; EP0832889A1; IN183239B; CZ92899A3; EA001914B1; ATE318805T1; AU4356197A

Description

Цей винахід має відношення до галузі фармацевтичної хімії і надає переважний спосіб одержання групи бензотіофенів з діалкоксиацетофенонів. Згаданий спосіб забезпечує одержання необхідних сполук з надзвичайно високим виходом у великому масштабі.

Одержання бензотіофенів через діалкоксибензотіофенову проміжну сполуку було попередньо описано у патенті США Ме4380635, розкриття якого наведено у цьому описі як посилання. За згаданим патентом, «-(3- метоксифенілтіо)-4-метоксиацетофенон піддається внутрішньомолекулярній циклізації у присутності поліфосфорної кислоти (РРА). Внаслідок нагрівання ацетофенонового вихідного матеріалу у РРА при температурі приблизно 857С впродовж приблизно 1 години, одержують суміш (приблизно, 3:1) двох ізомерів, б-метокси-2-(4-метоксифеніл)бензо|р|Ігіофену та 4-метокси-2-(4-метоксифеніл)бензо|р|гіофену. Однак, у разі здійснення цієї реакції у промисловому масштабі, згадані ізомерні бензотіофени випадають до осаду і утворюють густу пасту, відповідний рівень перемішування якої у традиційному промисловому обладнанні забезпечити неможливо.

Спробу застосування розчиннику за іншою реакційною схемою для полегшення згаданої проблеми, викликаної утворенням пасти, було зроблено Гаєм (цу) та іншими, Зупіпевії, 222 (1980). Однак, у разі застосування згаданого підходу до запропонованої схеми, наслідком додання розчиннику є неповна циклізація вихідного ацетофенону, неповне перегрупування б6-метокси-3-(4-метоксифеніл)бензо|Б|Ітіофену та різке підвищення тривалості реакції.

Таким чином, існує необхідність у поліпшеному способі, у якому застосовуються різні каталізатори для перетворення діалкоксиацетофенонових похідних на бензотіофени з прийнятним виходом та прийнятною тривалістю реакції.

Цей винахід надає спосіб одержання бензотіофенів з застосуванням катіонообмінної смоли. Цей спосіб полягає у внутрішньомолекулярній циклізації діалкоксиацетофенонової похідної з виходом бензотіофену.

Таким чином, цей винахід надає спосіб одержання сполуки формули 90--е во 8 де групи А є однаковими або різними і представляють собою Сі-Св алкіл; який включає циклізацію сполуки формули ЇЇ но З в) де визначення груп В було наведено перед тим, у присутності катіонообмінної смоли.

Бензотіофен є ключовою проміжною сполукою у синтезі ралоксифену, вибіркового модулятору рецепторів естрогену або 5ЕВМ. На додаток до забезпечення поліпшеного способу одержання цієї проміжної сполуки, цей винахід додатково надає поліпшений спосіб одержання сполуки формули ЇЇ о) ; ше з ке б0-9-» но 5 де:

Ві та В», незалежно, С1і-Свє алкіл або поєднуються з азотом, з яким вони зв'язані, з утворенням піперидиніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, диметилпіролідиніл або гексаметиленіміно, або їх фбфармацевтично прийнятних солей або сольватів; який включає циклізацію сполуки формули ЇЇ но З в) де групи А є однаковими або різними і представляють собою Сі-Св алкіл, у присутності катіонообмінної смоли.

Багато вихідних матеріалів та сполук, одержаних за способом за цим винаходом, додатково надаються у патентах США МеоМе4133814 та 4380635, розкриття яких включено до цього опису як посилання.

Усі значення температури у цьому документі будуть наведені у градусах за Цельсієм. Усі кількості, співвідношення, концентрації, пропорції і т.ін. буде вказано у масових одиницях, якщо не зазначено інше, за виключенням співвідношень розчинників, які наведено у об'ємних одиницях.

Згаданий термін "кислотний каталізатор", який використано у цьому описі, означає кислоту Льюїса або кислоту Бренстеда. Репрезентативними льюїсовими кислотами є хлорид цинку, йодид цинку, хлорид алюмінію та бромід алюмінію. До репрезентативних бренстедових кислот належать неорганічні кислоти, наприклад, сірчана та фосфорна кислоти, карбонові кислоти, наприклад, оцтова та трифтороцтова кислоти, сульфокислоти, наприклад, метансульфонова, бензолсульфонова, 1-нафталінсульфонова, 1- бутансульфонова, етансульфонова, 4-етилбензолсульфонова, 1-гексансульфонова, 1,5- нафталіндисульфонова, 1-октансульфонова, камфорсульфонова, трифторметансульфонова та р- толуолсульфонова кислоти. На додаток до цього, згаданий термін "кислотний каталізатор" включає катіонообмінні смоли, які можуть називатись також кислотними каталізаторами на основі смоли. Ці катіонообмінні смоли є, за визначенням, нерозчинними кислотними смолами. До згаданих катіонообмінних смол належать, але ними не обмежуються, катіонообмінники на декстрані, наприклад, СМ берпадех (карбоксиметилсефадекс), 5Р Зерпадех (сульфопропілсефадекс) і т.ін.; катіонообмінники на агарозі, наприклад, СМ Зерпагозе (карбкосиметилсефароза), 5Р Зерпагозе (сульфопропілсефароза) і т.ін.; катіонообмінники на целюлозі, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, фосфатцелюлоза, сульфоксиетилцелюлоза і т.ін.; катіонообмінники на полістиролі, наприклад, сульфоновані полістироли (які, як правило, відрізняються за загальною кількістю сульфокислотних груп), у тому числі, Атбрепузквшф ХМ-1010,

Атбрепузію 15, Атрепіефт, ХЕ586Ф і т.ін; сульфоновані поліфторкарбонові смоли, у тому числі, Майоп-НФ); оксицелюлоза; ОР Ттгізасгу(юЮ, наприклад, 5Р Тіізасту! Різ Мет та Р Тіізасгу! Ріє 1595; полі(М- трисігідроксиметил|метилметакриламідна смола; і т.ін.

Згаданий термін "галоген" означає групи фтору, хлору, брому або йоду.

Згаданий термін " С1-Сє алкіл" означає прямий або розгалужений алкільний ланцюг, який включає від одного до шести атомів вуглецю. До типових Сі1-Сє алкільних груп належать метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, І-бутил, п-пентил, ізопентил, п-гексил, 2-метилпентил і т.Ін. Згаданий-термін "

Сі-Са алкіл" означає прямий або розгалужений алкільний: ланцюг, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю і включає метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, втор-бутил, і-бутил та І-бутил.

У цій галузі техніки є відомими відповідні активуючі ефірні групи. Опис численних реакцій утворення та видалення захисних груп наведено у ряді стандартних робот, у тому числі, наприклад, у Ргоїесіїме Стоирз іп

Огдапіс Спетізігу, видавництво Ріепит Ргев5 (Лондон та Нью-Йорк, 1973); Грін Т.В. (Сгеєп Т.М.), Ргоїгесіїме

Стгоирз іп Огдапіс бЗупіпезі5, видавництво УМієу (Нью-Йорк, 1981); та Тпе Реріідев, том І, Шрудер (Зспгооадег) та

Любке (Ішбке), видавництво Асадетіс Ргез5 (Лондон та Нью-Йорк, 1965). У цій галузі є відомими способи нерегіоселективного видалення гідроксильних захисних груп, зокрема, метилових. Сполуки формули ЇЇ, які попередньо захищались у 6- та 4-положенні за допомогою метоксильної групи, можуть бути вибірково розщепленими з утворенням сполук формули І з 4-метоксильною групою. Взагалі, процедура розщеплення метоксильної групи у 4" положенні залучає поєднання 6-, 4-диметоксильного субстрату з диметилувальним реактивом, який вибирають з групи, до складу якої входить трибромід бору, трихлорид бору або трийодид бору, або з АїІСіз та різними тіоловими реактивами, наприклад, ЕЇ5Н. Згадану реакцію здійснюють у інертній атмосфері, наприклад, азоту, з одним або декількома молями згаданого реактиву на моль метоксильної групи, яка підлягає розщепленню.

Відповідними розчинниками для згаданої реакції позбавлення захисту є ті розчинники або суміш розчинників, які залишаються інертними впродовж згаданої реакції диметилування. Перевага надається галогенованим розчинникам, наприклад, дихлорметану, 1,2-дихлоретану та хлороформу або ароматичним розчинникам, наприклад, бензолу або толуолу. Температура, яка застосовується у цій реакції, повинна бути достатньою для забезпечення завершення згаданої реакції диметилування. Перевага, однак, надається підтримуванню температури на рівні нижче 0"С з метою доведення до максимуму вибірковості розщеплення 4-метоксильної групи та запобігання утворенню небажаних побічних продуктів, зокрема, такого продукту, як 6,4-дигідроксильного аналогу, який утворюється внаслідок надмірного диметилування. За переважних умов реагування, вибірково деалкілований продукт буде утворено після перемішування згаданої реакційної суміші впродовж, приблизно, 1-24 годин. Переважний варіант залучає використання триброміду бору у кількості, приблизно, 1,5 моля з одним молем 6-,4-диметоксильного субстрату у дихлорметані у атмосфері азоту при температурі -207С впродовж 1-4 годин.

Згадані вихідні матеріали для способів за цим винаходом можуть бути одержані цілим рядом шляхів, у тому числі, тими, опис яких наведено у патентах США МоМе4133814 та 4380635. Згаданий спосіб одержання сполук формули І за цим винаходом представлено далі на Схемі І:

Схема І

Зх Зх ок дпАз о

ІїІа о суеітакіов А15 хевіп, бо1цепе у ок І нок Г6/:4 -дх

Со со й в б тв

ОТ. 2. -01В, у й

Кеакхапдетепі: к | тесрапевч1Єопіс асій, Кк у коїцепе, Пперсапе у

Ок

СО сот з в дв, ок 18! Тов І

Сусіїгайоп - циклізація;

А15 гезіп, юЇшШепе - смола А15, толуол; геатапдетепі: те(папезиюпіс асій, (Ійепе, періапе -- перегрупування:

метансульфонова кислота, толуол, гептан.

Загальний реакційний процес включає перший етап циклізації та наступний етап перегрупування.

Необхідним продуктом є сполука формули !. Реакція циклізації на першому етапі відбувається з різноманітними кислотними каталізаторами і, взагалі, відбувається приблизно у 50-100 разів швидше, аніж наступна реакція перегрупування. У цьому винаході катіонообмінна смола застосовується як кислотний каталізатор.

Швидкість згаданої реакції циклізації може бути підвищена шляхом збільшення кількості смоли, застосованої у реакційній суміші. Було досліджено вплив кількості каталізатору на вихід реакції у разі застосування смоли А15, як катіонообмінної смоли. У діапазоні від 5мл до ЗЗмл каталізатору/грам реактиву, впливу на вихід або на рівень утворення деметильованого продукту не спостерігалось. Однак швидкість реакції є прямо пропорційною до кількості каталізатору.

На етапі циклізації може бути застосовано будь-яку катіонообмінну смолу або комбінацію катіонообмінних смол. Переважними для практичного втілення цього винаходу є катіонообмінні смоли на основі полістиролу.

Особливо переважними є сульфокислотні каталізатори на основі полістиролу.

Згадані катіонообмінні смоли можуть легко відокремлюватись від загальної реакційної суміші за допомогою будь-яких засобів, у тому числі, але не обмежуючись ним, фільтрування, та будь-які відновлені смоли можуть бути поновно використаними. Фільтрування може забезпечуватись будь-якими засобами, у тому числі, за допомогою ватманського паперу, сит Ме100 (0,149мм), 5-20 мікронних фільтрувальних патронів і т.ін.

Згадану реакцію, як правило, здійснюють з нагріванням у колбі зі зворотним холодильником з азеотропним відведенням води. Вплив води на активність сульфокислотних смол у деяких реакціях було попередньо обговорено А.Р.Піточеллі (А.В.Ріїюоснеїїї), п Ехспапде Саїйаїузіз апа Майх Емесів (брошуру було опубліковано видавництвом НКопт апа Наавх, Іпс., 1975). Див., також, Г.Цандел (с.21ипаеє!), Нуагайоп апа ІпіеппоІесшаг

Іпгегасноп Іпітагейд Іпиезіїданопе мій РоїуеІесігоїуїе Метбгапевз, видавництво Асадетіс Ргев5, Нью-Йорк, 1969, та Г.Цандел (с.2ипае|) та інші, Рпузік. Спет. 59, 225, 1968.

Під час здійснення згаданої реакції можуть утворюватись різноманітні деметильовані побічні продукти. На представленій далі Схемі ІІ наведено структуру 4 різних деметильованих побічних продуктів:

Схема П осн он -к -- т-в ше

А в

СОУ. СО ую сто" Св - нот Мі с о

Ізомери А та В одержують зі сполуки формули Іа, у той час як ізомери С та О одержують зі сполуки формули І. Співвідношення ізомерів А:8В:С:О у типовій реакційній суміші дорівнювало, приблизно, 1:1:9:9.

Ідентичність ізомерів, у цілому, було підтверджено засобами високоефективної рідинної хроматографії.

Згадане співвідношення ізомерів, а, звідси, і кінцевий вихід, визначається кінетично контрольованою реакцією циклізації. У разі застосування катіонообмінної смоли у толуолі, на етапі циклізації було одержано переважне співвідношення ізомерів 88:12 (Іа), порівняно до співвідношення ізомерів 75:25, яке було одержано у разі використання на етапі циклізації поліфосфорної кислоти. Додаткового урівноваження між орто та пара ізомерами впродовж цього процесу не спостерігалось.

Згадана реакція перегрупування є термодинамічно контрольованою реакцією. Константи рівноваги для згаданої реакції виглядають таким чином: Кі»100, у той час, як Ко», приблизно, 7-9. У разі використання катіонообмінної смоли та толуолу/гептану, як суміші розчинників, сполука формули Іа випадає до осаду по мірі утворення у згаданій реакційній суміші, завдяки чому згадана реакція доводиться до завершення. Згадане перегрупування небажаного ізомеру, сполуки формули ІБ, проходило у 3-5 разів швидше, аніж перегрупування потрібного ізомеру, сполуки формули Ір.

Розчинники, у тому числі суміші розчинників та співрозчинники, які застосовуються під час практичного втілення цього винаходу, можуть впливати на загальну-реакцію, у тому числі на продукти реакції та загальний вихід. У типовому випадку придатним розчинником є дуже слабка основа. На додаток до цього, згаданий розчинник не повинен сольватувати сульфокислотний протон згаданої смоли. Переважним розчинником для практичного втілення згаданого винаходу є ароматичний розчинник, причому прийнятні результати одержують у разі застосування як аліфатичних, так і хлорованих розчинників. До згаданих розчинників належать, наприклад, толуол, гептан, ксилол, хлорбензол, диметоксиетан та тетрахлоретилен. Переважним для практичного втілення цього винаходу є толуол. Особливо переважним є толуол з доданою метансульфоновою кислотою. Додана метансульфонова кислота полегшує наступну реакцію перегрупування. До толуолу повинна додаватись достатня кількість метансульфонової кислоти таким чином, щоб утворювалась окрема фаза М5А.

Гептан є додатковим переважним розчинником, який впливає на кристалізацію бензотіофенових продуктів. Згадана кристалізація спричинює різке зменшення розчинності згаданих продуктів, впливаючи тим самим на рівновагу згаданої реакції. Найкращим варіантом є додання гептану перед досягненням рівноваги згаданою реакційною сумішшю.

Відповідно до цього винаходу, згадана реакція циклізації здійснюється у межах температур від, приблизно, 50"С до, приблизно, 110"С, переважно, приблизно, від 757С до 110"С і, найпереважніше, приблизно, від 807 до 110"7С. Вихід згаданої реакції циклізації є однаковим незалежно від того, здійснюється згадана реакція при температурі перегонки або при 70"С. Значна перевага, однак, надається температурі перегонки, оскільки швидкість згаданої реакції за цих умов зростає у 10-20 разів. Застосування підвищених температур під час здійснення згаданої реакції є небажаним, оскільки наслідком цього може бути підвищене утворення деметильованих побічних продуктів.

Ацетофеноновий вихідний матеріал нагрівають у присутності катіонообмінної смоли та толуолу впродовж, як мінімум, 30 хвилин, у переважному варіанті, впродовж, приблизно, від 60 хвилин до 180 хвилин. У разі практичного втілення, ацетофенон циклізують при температурі, приблизно, 1107С впродовж, приблизно, 3-5 годин. Після цього початкового періоду нагрівання згадану реакційну суміш охолоджують до температури, приблизно, 50-907С і шляхом фільтрування видаляють згадану катіонообмінну смолу. У разі, якщо згадану реакційну суміш охолоджено нижче 50"С, може відбутись незначне осадження бензотіофену, що залежить від рівня перегрупування, яке відбулось впродовж етапу циклізації У типовому випадку впродовж реакції циклізації відбувається 1-795 перегрупування.

У типовому випадку згадана реакція перегрупування відбувається у реакційній суміші метансульфонової кислоти та толуолу. Додаткове введення гептану у цей час є факультативним, однак воно може забезпечити підвищений вихід реакції. Після згаданого додання гептану впродовж реакції, підвищення температури з 907С до 106"С є небажаним внаслідок негативного впливу на вихід.

У кінці згаданої реакції перегрупування до згаданої реакційної суміші може бути додатково введено придатний розчинник або суміш розчинників з метою охолодження згаданої реакційної суміші. Прикладом придатного розчиннику може бути, але ним не обмежуватись, ізопропанол (ІРА) і т.ін. Згадане додання розчиннику зменшує розчинність згаданого продукту, а також підвищує його чистоту.

Загальний процес може здійснюватись у одній судині, він може бути періодичним, напівперіодичним, безперервним і т.ін. Фахівцю у цій галузі є зрозумілою різниця між цими способами роботи, а також те, яку реакцію слід застосувати для даної мети. Наприклад, у разі напівперіодичної або безперервної роботи, згаданий вихідний матеріал та розчинник завантажують до насадної колонки з твердою кислотною смолою.

Відновлення та виділення надлишкової кількості розчиннику та продукту може здійснюватись шляхом дистилювання. На додаток до цього, згадану реакцію, факультативно, здійснюють у присутності органічного розчиннику, який утворює азеотропну суміш з водою, що, тим самим, забезпечує полегшення видалення побічного продукту шляхом азеотропного дистилювання впродовж згаданого реакційного процесу. До прикладів таких розчинників, які можуть бути застосованими, належать ароматичні вуглеводні, наприклад, бензол, толуол, ксилол і т.ін.

Згаданий бензотіофеновий продукт може бути виділено стандартною екстрактивною обробкою шляхом додання води, відокремлення утворених шарів, факультативного екстрагування утвореного водного шару проти органічного розчиннику, змішування одержаних органічних шарів та концентрування згаданих змішаних органічних шарів. У разі, якщо згаданим вихідним матеріалом є метоксильна похідна, необхідна б-алкоксильна сполука кристалізується у згаданому концентрованому розчиннику, у той час, як 4-алкоксильний ізомер залишається у розчиннику. Згадана необхідна б-алкоксильна сполука може збиратись шляхом фільтрування.

У переважному процесі циклізування за цим винаходом, згаданим вихідним матеріалом є о-(3- метоксифенілтіо)-4-метоксиацетофенон, який дає, внаслідок обробки після циклізації, б-метокси-2-(4- метоксифеніл)бензо|(рІтіофен. Цей матеріал у подальшому може перетворюватись на сполуку формули І, наприклад, б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-(4-(2-аміноетокси)бензоїл|бензо(БІгіофен. Перетворення /6- алкокси-2-(4-алкоксифеніл)бензо(б|Ітіофену на сполуки формули ПШШ може здійснюватись за реакціями, які надано у патенті США Ме4380635.

Згадані сполуки формули Ії дуже часто вводять у формі солей, які одержують доданням кислоти. Згадані солі, традиційно, одержують, як прийнято у органічній хімії, шляхом реагування згаданої сполуки, яку було одержано за цим винаходом, з відповідною кислотою. Згадані солі швидко утворюються з високим виходом за помірних температур і їх часто одержують простим виділенням згаданої сполуки з відповідних кислих промивних вод, які застосовують під час кислування, як завершувального етапу згаданої реакції. Солі, наприклад, можуть бути утвореними з неорганічними або органічними кислотами.

До типових неорганічних кислот, які використовують для утворення таких солей, належать хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, сірчана, фосфорна, гіпофосфорна і т.ін. Можна також використовувати солі, які є похідними від органічних кислот, наприклад, аліфатичних моно- та дикарбонових кислот, фенілзаміщених алканових кислот, оксиалканових та оксиалкандіонових кислот, ароматичних кислот, аліфатичних та ароматичних сульфонових кислот. До таких фармацевтично прийнятних солей, таким чином, належать ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталін-2-бензоат, бромід, ізобутират, фенілбутират, р-гідроксибутират, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, капрат, калрилат, хлорид, цинамат, цитрат, форміат, фумарат, гліколят, гептаноат, гіпурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, малонат, манделат, мезилат, нікотинат, ізонікотинат, нітрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногідрогенфосфат, дигідрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, саліцилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бісульфат, піросульфат, сульфіт, бісульфіт, сульфонат, бензолсульфонат, р-бромфенілсульфонат, хлорбензолсульфонат, етансульфонат, 2- гідроксиетансульфонат, метансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат і т.ін. Переважною сіллю є хлористоводнева сіль.

Подальші Приклади наведено для кращого роз'яснення практичного втілення цього винаходу і вони ні у якому разі не повинні тлумачитись, як такі, що обмежують обсяг цього винаходу. Фахівцям у цій .галузі буде зрозумілою, можливість внесення різноманітних модифікацій без відхилення від духу та обсягу цього винаходу. Усі публікації та заявки на патенти, згадані у цьому описі, є свідченням рівня фахівців у цій галузі, до якої відноситься цей винахід.

Приклади

Усі експерименти було здійснено під тиском сухого азоту, який перевищував атмосферний. Усі розчинники та реактиви було використано у тому виді, у якому їх було одержано. Згадані відсотки, у цілому, вираховувались на масовій (м/м) основі, за виключенням розчинників для високоефективної рідинної хроматографії, які вираховувались на об'ємній (у//) основі. Спектри протонного ядерного магнітного резонансу (ІН ММЕ) та спектри "ЗС ядерного магнітного резонансу (3С ММЕ) було одержано на спектрометрі Вгикег АС- 300 ЕТММА при 300,135МГц або на спектрометрі СЕ ОБЕ-300 при 300,15МГЦц. Відгонка у вакуумі на силікагелевій колонці може здійснюватись, як описано Стіллом (51) та іншими, з застосуванням силікагелю 60 (0,063-0,038мм, компанія Е. МегскК). Стілл (5) та інші, У.Огуд. Спет., 43, 2923 (1978). Елементний аналіз на вуглець, водень та азот було здійснено на елементному аналізаторі 440 компанії Сопіго! Едиіртепі

Согрогайоп. Елементний аналіз на сірку було здійснено на колориметричному елементному аналізаторі компанії ВгіпКтап. Температуру розтоплення визначали у відкритих скляних капілярах на апараті для визначення температури розтоплення у бані з гарячим повітрям Галленкампа або за допомогою автоматичного пристрою ЕРб2 компанії Мешег. Автодесорбційні мас-спектри (ЕОМ5) було визначено за допомогою ммас-спектрометру МО 70-5Е або МО; 2АВ-ЗЕ компанії Мапйап Іпвігитепів. Мас-спектри з бомбардуванням швидкими атомами (ЕАВМ5) було визначено за допомогою мас-спектрометру Ма 2ар-25Е компанії Магіап Іпзігитепів.

Вихід -6-метокси-2-(4-метоксифеніл)бензо|(бБІтіофену може визначатись засобами високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) з порівнянням до автентичного зразку цієї сполуки, яку було одержано за опублікованими реакційними шляхами. Див., наприклад, патент США Ме4133814.

Приклад 1

Циклізація: 40г о-(З-метоксифенілтіо)-4-метоксиацетофенону, 4г сухої смоли Атрепувзію 15 (А15) (від компанії Вопт 5

Наазв) та 120мл толуолу (від компанії Огит 5(ОсСК) вносили до 1л тригорлої колби з круглим дном, спорядженої парціальним конденсатором гарячого зрошення та краплевловлювачем Діна-Старка. Згаданий краплевловлювач було або попередньо заповнено толуолом, або до згаданої реакційної судини вносили додаткову кількість розчиннику. Згадану реакційну суміш нагрівали до температури перегонки та перемішували впродовж 3-5 годин з азеотропним видаленням води. Після цього одержану суміш охолоджували до температури 50-70"С. Одержану смолу відфільтровували за допомогою 4,25см лійки

Бюхнера та промивали 20мл толуолу. Реєстрували загальну масу фільтрату та вираховували об'єм толуолу, необхідний для промивки з метою переносу одержаного фільтрату до 500мл колби для здійснення реакції перегрупування, (об'єм промивки-:(загальний об'єм-161,5)/0,866| (Примітка: цим об'ємом промивки враховуються втрати на випарювання, які відбуваються під час фільтрування гарячого толуолуу).

Перегрупування:

Одержаний фільтрат переносили до 50Омл колби з круглим дном, спорядженої парціальним конденсатором гарячого зрошення. Впродовж 2-5 хвилин за допомогою краплинної лійки додавали 14г мєтансульфонової кислоти (М5А). Одержану суміш промивали 3 мл толуолу та перемішували при температурі 30"С впродовж 3-5 годин. Впродовж 5-20 хвилин додавали 56бмл гептану (компанія ЮОгат 50ОСК). Після цього одержану суміш перемішували при температурі 907С впродовж 1 години та при температурі 80"С впродовж 3- 4 годин. Впродовж 5-20 хвилин додавали 98мл ізопропанолу (ІРА) (компанія Огит 5ОСК), після чого нагрівали з перегонкою при температурі, приблизно, 83"С впродовж 30 хвилин. Після цього одержану суміш охолоджували до температури 0"С зі швидкістю, яка не перевищувала 50"7С на годину. Після цього згадану суміш перемішували впродовж, як мінімум, 1 години при температурі 0"С, фільтрували, двічі промивали 75мл суміші толуолу/РА (70/30) та сушили при температурі 60"С під повним вакуумом. Вихід-77-80,495; 10095 ефективність; 0,190 деметильованого продукту; 0,190 сполуки 0; 0,395 загальних пов'язаних речовин.

Приклад 2

Наведену далі реакцію було здійснено на експериментальній установці. Циклізацію та перегрупування здійснювали у 50-галонових (189,26бл) реакційних судинах Навієїоу С. Якщо не вказується інше, умови проведення згаданої реакції відповідають наведеним у Прикладі 1.

Циклізація: о-(З-метоксифенілтіо)-4-метоксиацетофенон: 14кг

Смола А15: 1 4кг

Толуол: 42 літри

Тривалість реакції циклізації при температурі перегонки: 2,5 години

Промивка А15 толуолом: 6 літрів

Температура фільтрування смоли А15: 607С

Перегрупування:

М5А: 4,9 кг

Об'єм суміші М5А/голуол для промивки: 1 літр

Тривалість перемішування при температурі 90"С перед доданням гептану: З години

Тривалість перемішування при температурі 90"С після додання гептану: 1 година

Тривалість перемішування при температурі 80"С після додання гептану: З години

Гептан: 20 літрів

Тривалість додавання гептану: 20 хвилин

Кількість ІРА, яку було застосовано для охолодження реакційної суміші: 34 літри

Тривалість додавання ІРА: 17 хвилин

Тривалість нагрівання при температурі перегонки після додання ІРА: 30 хвилин

Швидкість охолодження: 50"С на годину

Кінцева температура перед відфільтровуванням продукту: 07С

Промивка фільтр-пресного коржику: 2х26 літрів суміші 70/30 толуолу/РА

Було одержано наведені далі результати: 77,595 вихід 100,195 ефективність 0,2195 пов'язаних речовин 0,0895 деметильованої речовини

Приклад 6

Реакційні умови, які було застосовано у цьому прикладі, були ідентичними до умов, які було застосовано у

Прикладі 2, за виключенням наступних змінних: замість 50-галонових реакційних судин НавієїПсу було використано 50-галонові реакційні судини зі скляним облицюванням; тривалість переміщування при температурі 90"С перед додаванням гептану було підвищено до 4 годин; тривалість перемішування при температурі 80"С після додавання гептану було підвищено до 4 годин. Було одержано наведені далі результати: 5595 вихід 99,59 ефективність 0,309 пов'язаних речовин 0,09956 деметильованої речовини

Приклад 4

Наведену далі реакцію було здійснено на експериментальній установці. Циклізацію та перегрупування здійснювали у 50-галонових реакційних судинах зі скляним облицюванням. Якщо не вказується інше, умови проведення згаданої реакції відповідають наведеним у Прикладі 1. Кількість о-(З-метоксифенілтіо)-4- метоксиацетофенону було підвищено до 16,5кг і усі інші засипки було відповідним чином перераховано.

Внаслідок цього було підвищено загальний вміст реакційної судини. Перемішування одержаної реакційної суміші було підвищено з 950б/хв до 1150б/хв. Було одержано наведені далі результати: 79,695 вихід 100,695 ефективність 0,259 пов'язаних речовин 0,0895 деметильованої речовини.

Claims

1. Спосіб одержання сполуки формули Ір: ОК - фа 566) Ір, де групи А є однаковими або різними і являють собою Сі-Сє алкіли, який відрізняється тим, що включає циклізацію діалкоксильної сполуки формули ІІ: в ок ко 5 (в) І! у присутності катіонообмінної смоли.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатково включає перегрупування зазначеної сполуки формули Ір з одержанням сполуки формули І: І, де групи ЕК є однаковими або різними і являють собою С1-Св алкіли.

3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що Е - метил.

4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданою катіонообмінною смолою є смола на основі полістиролу, яка містить сульфокислотні групи.

5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатково включає введення зазначеної реакційної суміші в контакт з метансульфокислотою у толуолі.

6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що додатково включає введення зазначеної реакційної суміші в контакт з гептаном.

7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що додатково включає введення зазначеної реакційної суміші в контакт з ізопропанолом.

8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначену циклізацію здійснюють при температурі від приблизно 70"С до приблизно 907С.

9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що його здійснюють як періодичний процес.

10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що його здійснюють як безперервний процес.

11. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що додатково включає: а) ацилювання зазначеної сполуки формули | сполукою формули Іа): () І па1їо Е М пе я вм. че ІФ) Кк Ша, де: на! - галоїд; Ві та Аг незалежно - Сі1-Свє алкіл або разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють піперидиніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, диметилпіролідиніл або гексаметиленіміно; р) факультативне видалення Сі-Се алкільних груп у А з продукту зі стадії а); та с) факультативне утворення солі зазначеного продукту зі стадії а) або б) з утворенням сполуки формули ІБ):

отв. о Кк во 5 ПК), де ЕК" є воднем або Сі-Сеє алкілом, або її фармацевтично прийнятних солей або сольватів.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що А у сполуці формули І є метилом.