DE69717447T2

DE69717447T2 - Reduzierung der kardiotoxizität von antitumormitteln mit manganverbindungen

Info

Publication number: DE69717447T2
Application number: DE69717447T
Authority: DE
Inventors: Per Jynge; Olof Karlsson; Robertson Towart
Original assignee: Amersham Health AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1996-06-24
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 2003-09-11
Anticipated expiration: 2017-06-25
Also published as: IL127733A0; JP4359651B2; NO985917D0; WO1997049409A1; AU3268997A; EP0910360B1; ATE225178T1; GB9613182D0; CA2259150A1; CA2258299A1; NZ333315A; EP0936915B1; DE69716104T2; NO985916D0; CN1228703A; CN1228694A; AU720621B2; EP0910360A1; DE69716104D1; EP0936915A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Chelatbildnern und ihre Metallchelate und die Verwendung von bestimmten Mangan enthaltenden Verbindungen, insbesondere Manganchelaten in der Medizin. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von solchen Verbindungen bei der Antitumor-Therapie.
Eine Vielzahl von Antitumormitteln sind mit Nebenwirkungen assoziiert, welche ihre Anwendung in breitem Umfang drastisch beschränken. Pacitaxel oder Taxol ist eine solches Mittel, welches eine antineoplastische Wirkung gegen eine Vielzahl von malignen Geweben gezeigt hat, einschließlich jenen der Brust, des Kolons, der Lunge und der Ovarien, sowie in malignen Melanomen. Gleichwohl weist bei den hohen Dosierungen, die erforderlich sind, um eine antineoplastische Wirkung zu erzielen, Pacitaxel eine Vielzahl von Nebenwirkungen auf, welche kardiovaskuläre Unregelmäßigkeiten sowie hämatologische und gastrointestinale Toxizität einschließen.
Anthracyclin-Antibiotika, wie Doxorubicin (Adriamycin), befinden sich unter den wichtigsten der Antitumormittel. Gleichwohl ist ihr klinischer Wert auf ihre Kardiotoxizität beschränkt, welche sich als dekompensierte Herzinsuffizienz bei 15 bis 40% der eine Therapie durchmachenden Patienten manifestiert. Der wahrscheinliche Mechanismus für ihre Toxizität, so nimmt man an, ist die Erzeugung von Sauerstoff abgeleiteten freien Radikalen im Herz, was zu einem Membranschaden und einem mitochondrialen Schaden in stoffwechselaktiven Geweben, wie dem Herzmuskel und der intestinalen Mykosa, führt.
Es gibt Hinweise darauf, die nahe legen, dass eine Kardioschädigung während der Anthracyclin-Therapie verringert werden kann, indem gleichzeitig der Eisenchelator Dexrazoxan verabreicht wird. (Goodman & Gilman, 9. Ausg., 1233-1287 (1996)). Gleichwohl haben sich Dexrazoxan und seine Analoga als toxisch herausgestellt und können infolge nur in relativ niedrigen Dosierungen eingesetzt werden.
Es muss somit angenommen werden, dass ein fortgesetzter Bedarf nach Verbindungen besteht, welche in der Lage sind, als Chemoschutzmittel während der Antikrebs-Therapie zu wirken.
Insbesondere besteht ein Bedarf nach einem wirksamen Chemoschutzmittel, welches bei der Verringerung von toxischen Nebenwirkungen des Antitumormittels höhere, stärker wirksame Dosen des zu verabreichenden Antitumormittels gestattet.
Die medizinische Verwendung von Chelatbildnern und ihre Metallchelate ist gut begründet, z. B. bei den diagnostischen Techniken zur Röntgenstrahl-, Magnetresonanz-Bildgebung (MRI), der Ultraschall-Bildgebung oder Szintigraphie. Eine große Vielzahl von Chelatbildnern und Metallchelaten sind bekannt oder sind beschrieben worden.
Aminopoly(Carbonsäure- oder carbonsäure-Derivat)-Chelatbildner und ihre Metallchelate sind allgemein bekannt und z. B. in der EP-A-299 795, EP-A-71564, DE-A-34 01 052, EP-A-203 962 und EP-A-436 579 beschrieben.
Auf Dipyridoxyl basierende Chelatbildner und ihre Chelate mit dreiwertigen Metallen sind von Taliaferro (Inorg. Chem. 23: 1183-1192 (1984)) beschrieben worden. Die Verbindung N,N'-Dipyridoxylethylendiamin-N,N'-diessigsäure (PLED) wurde als Chelatbildner zur Herstellung von Gallium oder Indium enthaltenden Radiopharmazeutika bewertet (siehe Green et al., Int. J. Nucl. Med. Biol. 12 (5): 381-386 (1985)).
Eine Vielzahl von PLED-Derivaten und Analoga sind zur Verwendung in MRI- Kontrastmedien, insbesondere der Chelatbildner N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)ethylendiamin- N,N'-diessigsäure (DPDP) und sein Mangan(II)-chelat Mn DPDP, beschrieben worden (siehe EP-A-290 047 und EP-A-292 761).
Wir haben nun herausgefunden, dass bestimmte Chelatbildner, insbesondere auf Dipyridoxyl und Aminopolycarbonsäure basierende Chelatbildner, und ihre Metallchelate besonders wirksam sind bei der Verringerung der Toxizität von Antitumormitteln, insbesondere von Anthracyclinen und Paclitaxel.
Wir haben ebenfalls herausgefunden, dass bestimmte Mangan enthaltende Verbindungen wirksam bei der Verringerung der Toxizität von Antitumormitteln sind.
In einem Aspekt sieht die Erfindung die Verwendung einer physiologisch tolerierbaren Manganverbindung oder eines Salzes davon, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000, stärker bevorzugt von weniger als 1000, z. B. weniger als 800, bei der Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Verwendung bei der Verringerung der Kardiotoxizität von einem Antitumormittel, z. B. einem Anthracyclin-Arzneistoff und/oder Paclitaxel, vor.
In einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verringerung der Kardiotoxizität eines Antitumormittels, das dem menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körper verabreicht wird, vor, wobei das genannte. Verfahren das Verabreichen an den Körper eines Antitumormittels und gleichzeitig, separat oder aufeinander folgend, einer physiologisch tolerierbaren Manganverbindung oder eines Salzes davon, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000, stärker bevorzugt von weniger als 1000, z. B. weniger als 800, umfasst.
Günstigerweise kann die Manganverbindung als ein Chelat vorliegen, vorzugsweise mit einem 4 im Bereich von 10&sup9; bis 10²&sup5;, stärker bevorzugt von 10¹&sup0; bis 10²&sup4;, noch stärker bevorzugt von 10¹¹ bis 10²³, z. B. 10¹² bis 10²². Besonders bevorzugte Chelate sind jene mit einem Ka-Wert, der um einen Faktor von mindestens 10³ kleiner als der Ka-Wert des entsprechenden Eisen(Fe³&spplus;)-Chelats ist.
In einem zweiten Aspekt sieht die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I
oder eines Metallchelats oder eines Salzes davon zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Verwendung bei der Verringerung der Kardiotoxizität eines Antitumormittels, z. B. eines Anthracyclins und/oder Paclitaxels, vor,
(wobei in der Formel I
jedes R¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH&sub2;COR&sup5; bedeutet;
R&sup5; Hydroxy, wahlweise hydroxyliertes Alkoxy, Amino oder Alkylamido bedeutet;
jedes R² unabhängig voneinander eine Gruppe XYR&sup6; bedeutet;
X eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen- oder -Oxoalkylengruppe bedeutet, welche wahlweise durch eine Gruppe R&sup7; substituiert ist;
Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR&sup6; bedeutet;
R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Gruppe COOR&sup8;, eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, welche wahlweise substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, gewählt aus COOR&sup8;, CONR&sup8;&sub2;, NR&sup8;&sub2;, OR&sup8;, =NR&sup8;, =O, OP(O)(OR&sup8;)R&sup7; und OSO&sub3;M;
R&sup7; Hydroxy, eine wahlweise hydroxylierte, wahlweise alkoxylierte Alkyl- oder Aminoalkylgruppe bedeutet;
R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine wahlweise hydroxylierte, wahlweise alkoxylierte Alkylgruppe bedeutet;
M ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines physiologisch tolerierbaren Kations bedeutet; z. B. ein Alkali- oder Erdalkalikation, ein Ammoniumion oder ein organisches Aminkation, wie ein Megluminion;
R³ eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylengruppe, bevorzugt ein C&sub1;&submin;&sub6;; z. B. ein C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylengruppe, eine 1,2- Cycloalkylengruppe oder eine 1,2-Arylengruppe bedeutet; und
jedes R&sup4; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl bedeutet).
Andere Chelatoren, die zur Verwendung bei dem Verfahren der Erfindung geeignet sind, schließen die makrocyclischen und stärker bevorzugt lineare oder verzweigte Aminopolycarbonsäure-Chelatbildner der EPA-299 795, EP-A-71564, DE-A-34 01 052, EP-A-203 962, EP- A-436 579 und die Phosphoroxysäure-Analoga ein. Bevorzugte Chelatbildner schließen DTPA und EDTA und Amide davon ein, worin die Stickstoffe der Amidgruppen durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylgruppe, z. B. DTPA, BMA und EDTA.BMA substituiert sein können.
Wie hierin verwendet, schließen die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkylen" sowohl geradkettige als auch verzweigte, gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe ein. Der Ausdruck "1,2-Cycloalkylen" schließt sowohl Cis- und Transcycloalkylengruppen und Alkyl-substituierte Cycloalkylengruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ein. Der Ausdruck "1,2-Arylen" schließt Phenyl- und Naphthylgruppen und Alkyl-substituierte Derivate davon mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ein.
Wenn nicht anders angegeben, enthält jedweder Alkyl-, Alkylen- oder Alkenyl-Rest günstigerweise 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 8, stärker bevorzugt 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkyl-Reste können günstigerweise 3 bis 18, vorzugsweise 5 bis 12 und insbesondere bevorzugt 5 bis 8 Ringatome enthalten. Aryl-Reste, welche Phenyl- oder Naphthylgruppen umfassen, sind bevorzugt. Als Aralkylgruppen sind Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, insbesondere Benzyl, bevorzugt.
Wenn Gruppen wahlweise durch Hydroxygruppen substituiert werden können, kann dies eine Monosubstitution oder Polysubstitution sein, und im Fall einer Polysubstitution Alkoxy- und/oder Hydroxy-Substituenten durch Alkoxy-Substituenten getragen werden können.
In Formel I ist R&sup5; vorzugsweise Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyoxy, Ethylenglykol, Glycerol, Amino oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylamido. Bevorzugterweise steht jede Gruppe R¹ für -CH&sub2;COR&sup5;, worin IV Hydroxy ist.
In den Verbindungen der Formel I ist X vorzugsweise eine Bindung oder eine Gruppe, die gewählt ist aus CH&sub2;, (CH&sub2;)&sub2;, CO, CH&sub2;CO, CH&sub2;CH&sub2;CO oder CH&sub2;COCH&sub2;. Vorzugsweise steht Y für eine Bindung.
Die Verbindungen der Formel I können die gleichen oder unterschiedliche R²-Gruppen auf den zwei Pyridyl-Ringen aufweisen, und diese können an den gleichen oder unterschiedlichen Ring-Positionen gebunden sein. Gleichwohl ist es besonders bevorzugt, dass eine Substitution an der 5- und 6-Position, am speziellsten an der 6-Position, d. h. para zu der Hydroxylgruppe, erfolgt. Verbindungen, in denen die R²-Gruppen identisch sind und identisch lokalisiert sind, z. B. 6,6', sind besonders bevorzugt.
Als R&sup6;-Gruppen bevorzugt sind Mono- oder Poly(hydroxy- oder alkoxylierte)alkylgruppen oder eine Gruppe der Formel OP(O)(OR&sup8;)R&sup7;.
R&sup7; ist vorzugsweise Hydroxy oder eine unsubstituierte Alkyl- oder Aminoalkylgrup- pe.
Besonders bevorzugte Identitäten für die Gruppe R² schließen CHR&sup7;OCO(CH&sub2;)xPh und CHR&sup7;OCO(CH&sub2;CO)xPh (worin x 1 bis 3 ist), CHR&sup7;OCOBut, CH&sub2;N(H)R&sup6;, CH&sub2;N(R&sup6;)&sub2;, N(H)R6', N(R6')&sub2;, CH&sub2;OH, CH&sub2;OR6', COOR6', CON(H)R6', CON(R6')&sub2; oder OR6' (worin R6' eine mono- oder polyhydroxylierte, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-, insbesondere bevorzugt C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe ist), (CH&sub2;)nCOOR7' (worin n 1 bis 6 ist), COOR7' (worin R7' eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub3;-, insbesondere bevorzugt eine Methylgruppe ist), CH&sub2;OSO&sub3;&supmin;M, CH&sub2;CH&sub2;COOH, CH&sub2;OP(O)(OH)(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;, CH&sub2;OP(O)(OH)CH&sub3; oder CH&sub2;OP(O)(OH)&sub2; ein. Noch stärker bevorzugt steht R² für eine Gruppe der Formel CH&sub2;OP(O)(OH)&sub2;.
Verbindungen der Formel I, in denen R³ Ethylen ist und R² jedwede der oben aufgelisteten Identitäten besitzt, sind besonders bevorzugt.
Bevorzugte Metallchelate der Verbindungen zur Verwendung bei dem Verfahren der Erfindung sind jene, bei denen die Metallionen aus den Alkali- und Erdalkalimetallen und jenen Metallen mit einer Atomzahl von 22 bis 31, 42, 44 und 58 bis 70 gewählt sind, und insbesondere Chelate mit einem 4-Wert im Bereich von 10&sup9; bis 10²&sup5;, vorzugsweise von 10¹&sup0; bis 10²&sup4;, stärker bevorzugt von 10¹¹ bis 10²³, z. B. 10¹² bis 10²². Besonders bevorzugte Chelate sind jene mit anderen Metallen als Eisen, welche einen Ka-Wert besitzen, der vorzugsweise um einen Faktor von mindestens 10³ kleiner als der Ka-Wert des entsprechenden Eisen(Fe³&spplus;)-Chelats ist. Geeignete Ionen schließen Na&spplus;, Mn²&spplus;, Cu&spplus;, Cu²&spplus;, Mg²&spplus;, Gd³&spplus;, Ca²&spplus; und Zn²&spplus; ein. Mn²&spplus; ist besonders bevorzugt.
Als Chelate von Aminopolycarbonsäuren sind MnDTPA, MnEDTA, MnDTPA.BMA und Mn EDTA.BMA zur Verwendung gemäß der Erfindung besonders bevorzugt.
Stärker bevorzugt zur Verwendung gemäß der Erfindung ist die Verbindung N,N'- Bis(pyridoxal-5-phosphat)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure oder N,N'-Bis(3-hydroxy-2-methyl- 5-phosphonomethyl-4-pyridylmethyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure (nachfolgend als DPDP bezeichnet) und das Mangan(II)-Chelat Mn(DPDP).
Wenn nicht alle der labilen Wasserstoffe der Chelate durch das komplexierte Metallion substituiert sind, kann die Biotolerierbarkeit und/oder Löslichkeit des Chelats gesteigert werden durch Substitutuion der verbliebenen labilen Wasserstoffatome mit physiologisch biokompatiblen Kationen aus anorganischen und/oder organischen Basen oder Aminosäuren. Beispiele für geeignete anorganische Kationen schließen Li&spplus;, K&spplus;, Na&spplus; und insbersondere Ca²&spplus; ein. Geeignete organische Kationen schließen Ammonium, substituiertes Ammonium, Ethanolamin, Diethanolamin. Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin, Lysin, Arginin oder Ornithin ein.
Eine besonders bevorzugte Verwendung der hierin beschriebenen Verbindungen, insbesondere der Chelatbildner und ihre Metallchelate, ist als Kardioschutzmittel, und eine solche Verwendung erstreckt sich nicht nur auf die Verwendung in Verbindung mit Arzneistoffen mit kardiotoxischen Nebenwirkungen, sondern auch auf die Behandlung oder Vorbeugung von pathologischen Zuständen, in denen das Herz einem Risiko ausgesetzt ist. Somit können z. B. die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Verhinderung oder Behandlung von kardiotoxischen Nebenwirkungen von Antitumor-Arzneistoffen, insbesondere der Toxizität von Anthracyclinen, wie Doxorubicin, und die Toxizität von Paclitaxel verwendet werden. In diesem Fall können die Verbindungen der Erfindung als eine kombinierte Präparation mit dem Antitumor-Arzneistoff verabreicht werden. Alternativ können sie separat, vor, während oder nach der Verabreichung des Antitumor-Arzneistoffes verabreicht werden.
Wie hierin verwendet, schließt der Ausdruck "Anthracyclin" natürliche und halbsynthetische Anthracycline, z. B. Epirubicin, Idarubicin, Daunorubicin und insbesondere Doxorubicin und ihre Salze, sowie synthetische Anthracycline, z. B. Mitoxantron und Salze davon, ein.
Von einem anderen Aspekt aus betrachtet, stellt die vorliegende Erfindung somit eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche ein Chelatbildner gemäß der Erfindung oder ein Metallchelat oder Salz davon, zusammen mit einem oder mehreren Anthracyclinen, z. B. Doxorubicin und/oder Paclitaxel, und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten umfasst.
Von noch einem weiteren Aspekt aus betrachtet sieht die vorliegende Erfindung einen Packen vor, der einen Chelatbildner gemäß der Erfindung oder ein Metallchelat oder Salz davon und separat ein Anthracyclin und/oder Paclitaxel zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Verwendung bei der Antitumor-Therapie umfasst.
In einem anderen Aspekt sieht die Erfindung die Verwendung eines Chelatbildners gemäß der Erfindung oder eines Metallchelats oder eines Salzes davon zusammen mit einem oder mehreren Anthracyclinen und/oder Paclitaxel bei der Herstellung von Medikamenten zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Verabreichung in der Antitumor-Therapie vor.
In Bezug auf die Verwendung von Paclitaxel als Antitumormittel ist es bevorzugt, dass Patienten mit Steroiden, Antihistaminen und/oder H&sub2;-Antagonisten im voraus medizinisch betreut werden, um Überempfindlichkeitsreaktionen, insbesondere anaphylaktische Reaktionen, zu vermeiden. Ferner kann eine Myelotoxizität, die mit der Paclitaxel-Verabreichung assoziiert ist, insbesondere mit hohen Dosen an Paclitaxel, beträchtlich verringert werden, durch die gemeinsame Verabreichung vom Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF), vorzugsweise gegeben als tägliche Injektion bis zu 24 Stunden nach der Paclitaxel-Verabreichung.
Die Verbindungen der Erfindung können mittels im Fachbereich bekannter Verfahren hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Herstellung der auf Aminopolycarbonsäure basierenden Chelatbildner sind in der EP-A-299 795, EP-A-71564, DE-A-34 01 052, EP-A-203 962 und EP-A-436 579 beschrieben.
Bei der Herstellung der Dipyridoxylverbindungen kann die Verbindung PLED als ein Ausgangsmaterial verwendet werden, und sie können in angemessener Weise unter Verwendung herkömmlicher Verfahrensschritte zum Erhalt der Verbindungen der Formel I derivatisiert werden.
Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind z. B. in der EP-A-290 047 beschrieben.
Alternativ können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem die korrespondierende Pyridoxalverbindung mit einem Alkylendiamin gemäß der Vorgehensvorschrift zur Herstellung von PLED, beschrieben von Taliaferro (supra), umgesetzt wird.
Alternativ können die Verbindungen gemäß der Erfindung hergestellt werden durch ein Verfahren, welches einen oder mehrere der folgenden Schritte umfasst:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
mit einem Diamin der Formel (III)
H&sub2;N-R³-NH&sub2;
(worin R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind und R2' eine wahlweise geschützte Gruppe R² wie vorstehend definiert, ist);
(b) Hydrieren einer in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der Formel (IV)
(worin R³, R&sup4; und R2' wie vorstehend definiert sind);
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
(worin R³, R&sup4; und R2' wie vorstehend definiert sind) mit einer Halogenessig-, vorzugsweise Bromessigsäure, und sofern erforderlich, Entfernen von verwendeten Schutzgruppen; und
(d) Umwandeln einer Verbindung der Formel I zu einem Chelatkomplex oder einem Salz davon.
Pyridoxylphosphat, Pyridoxal und die anderen Verbindungen der Formel II und die Alkylendiamin-, Cycloalkylendiamin- und Arylenverbindungen der Formel III sind allgemein bekannte Verbindungen, die leicht verfügbar sind oder leicht mittels im Fachbereich allgemein bekannten Verfahrensweisen synthetisiert werden können.
Die Reaktion von Schritt (a) kann zweckdienlicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol), bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60ºC, durchgeführt werden.
Um Verbindungen der Formel I zu erhalten, wobei die R²-Gruppen gleich sind, kann ein Diamin der Formel III mit zwei molaren Äquivalenten einer Verbindung der Formel II umgesetzt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen die R²-Gruppen unterschiedlich sind, wird das Diamin der Formel III zuerst mit einer ersten Verbindung einer Formel II mit einer gewünschten R2'-Gruppe umgesetzt, und das dadurch erhaltene Reaktionsprodukt wird dann mit einer zweiten Verbindung der Formel II, welche eine unterschiedliche R2'-Gruppe trägt, umgesetzt.
Die Hydrierung von Schritt (b) kann unter Verwendung von herkömmlichen Verfahrensweisen, z. B. unter Verwendung eines Palladium- oder Platin-Katalysators, durchgeführt werden.
Die Metallchelate zur Verwendung gemäß der Erfindung können mittels herkömmlicher Verfahrensweisen, die im Fachbereich bekannt sind, gebildet werden. Im allgemeinen involvieren solche Verfahren das Auflösen oder Suspendieren eines Metalloxids oder Metallsalzes (z. B. Nitrat, Chlorid oder Sulfat) in Wasser oder einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Zu dieser Lösung oder Suspension wird eine äquimolare Menge des Chelatbildners in Wasser oder einem niederen Alkohol hinzugesetzt, und die Mischung wird gerührt, sofern erforderlich, unter mäßigem Erhitzen oder bis zum Siedepunkt, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Wenn das gebildet Chelatsalz in dem verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, wird das Reaktionsprodukt durch Filtrieren isoliert. Wenn es löslich ist, wird das Reaktionsprodukt isoliert, indem bis zur Trockne abgedampft wird, z. B. durch Sprühtrocknen oder Lyophilisieren.
Wenn Säuregruppen, wie Phosphorsäuregruppen, immer noch in dem resultierenden Chelat vorliegen, ist es vorteilhaft, das saure Chelatsalz zu einem neutralen Chelatsalz durch die Umsetzung mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Aminosäuren umzuwandeln, welche physiologisch annehmbare Kationen bilden, und diese zu isolieren.
Die Carbonsäure- und Phosphorsäuregruppen der Chelatbildner können ebenfalls neutralisiert werden durch Veresterung, um Carboxylat- und Phosphatester herzustellen. Solche Ester können aus den korrespondierenden Alkoholen mittels herkömmlicher im Fachbereich bekannter Verfahrensschritte hergestellt werden. Geeignete Ester schließen z. B. Ester geradkettiger oder verzweigter Alkohole mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, mono- und mehrweitige Alkylaminoalkohole mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Serinol oder Diethanolamin, und mehrwertige Alkohole mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Ethylenglykol oder Glycerol, ein.
Wenn das Metallchelat eine Gesamtladung trägt, wird es günstigerweise in Form eines Salzes mit einem physiologisch annehmbaren Gegenion, z. B. einem Ammonium-, substituierten Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- (z. B. Calcium) Kation oder einem Anion, das sich von einer anorganischen oder organischen Säure ableitet, verwendet. Hierbei sind Megluminsalze besonders bevorzugt.
Die therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung können mit herkömmlichen pharmazeutischen oder veterinären Formulierungshilfsstoffen, z. B. Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, die Osmolalität einstellenden Mittel, Puffern, pH-einstellenden Mitteln etc., formuliert werden, und sie können in Form einer zu parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Form vorliegen, z. B. als Injektion oder Infusion, oder Verabreichung direkt in eine Körperhöhle mit einem externalen Ausgangskanal, z. B. dem Gastrointestinaltrakt, der Blase oder dem Uterus. Somit kann das Mittel der vorliegenden Erfindung in einer herkömmlichen pharmazeutischen Verabreichungsform, wie als eine Tablette, Kapsel, Pulver, Lösung, Suspension, Dispersion, Sirup, Zäpfchen etc., vorliegen. Gleichwohl sind Lösungen, Suspensionen und Dispersionen in physiologisch annehmbaren Trägermedien, z. B. Wasser für Injektionen, im allgemeinen bevorzugt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können deshalb zur Verabreichung unter Verwendung von physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien in einer dem Durchschnittsfachmann im Fachbereich allgemein bekannten Weise formuliert werden. Zum Beispiel können die Verbindung, wahlweise unter Zugabe von pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, in einem wässerigen Medium suspendiert oder aufgelöst werden, wobei die resultierende Lösung oder Suspension dann sterilisiert wird. Geeignete Additive schließen z. B. physiologisch biokompatible Puffer (z. B. Tromethaminhydrochlorid), Zugaben (z. B. 0,01 bis 10 Mol%) von Chelatbildner (wie z. B. DTPA, DTPA-Bisamid oder nicht-komplexierte Chelatbildner der Formel I) oder Calcium-Chelatkomplexe (z. B. Calcium-DTPA, CaNaDTPA-Bisamid, Calciumsalze oder Chelate der Chelatbildner der Formel I), oder, wahlweise, Zugaben (z. B. 1 bis 50 Mol%) an Calcium- oder Natriumsalzen (z. B. Calciumchlorid, Calciumascorbat, Calciumgluconat oder Calciumlactat vereinigt mit Metallchelat-Komplexen der Chelatbildner gemäß der Erfindung oder dergleichen) ein.
Wenn die Verbindungen zur Suspensionsform, z. B. in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung zur oralen Verabreichung, zu formulieren sind, kann eine kleine Menge an löslichem Chelat mit einem oder mehreren der inaktiven Bestandteile, die traditionell in oralen Lösungen vorliegen, und/oder Tensiden und/oder aromatischen Stoffen zur Geschmacksgebung gemischt werden.
Der bevorzugte Weg zur Verabreichung der Metallchelate gemäß der Erfindung ist die parenterale, z. B. intravenöse Verabreichung. Parenteral verabreichbare Formen, z. B. intravenöse Lösungen, sollten steril und frei von physiologisch nicht annehmbaren Mitteln sein, und sie sollten eine niedrige Osmolalität haben, um Reizungen oder andere Nebenwirkungen bei der Verabreichung zu minimieren, und somit sollten die Zusammensetzungen vorzugsweise isotonisch oder leicht hypertonisch sein. Geeignete Vehikel schließen wässerige Vehikel, die üblicherweise zur Verabreichung von parenteralen Lösungen verwendet werden, wie Natriumchlorid-Injektion, Ringer'sche Injektion, Dextrose-Injektion, Dextrose- und Natriumchlorid-Injektion, Lactierte Ringer'sche Injektion und andere Lösungen, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Ausg., Easton: Mack Publishing Co., S. 1405-1412 und 1461-1487 (1975), uni The National Formulary XIV, 14. Ausg., Washington: American Pharmaceutical Association (1975) beschrieben sind, ein. Die Lösungen können Konservierungsstoffe, Antimikrobielle Mittel, Puffer und Antioxidanzien, welche herkömmlicherweise für parenterale Lösungen verwendet werden, Exzipientien und andere Additive, welche mit den Chelatbildnern kompatibel sind, und welche nicht die Herstellung, Lagerung oder Verwendung der Produkte stören, enthalten.
Das therapeutische Mittel gemäß der Erfindung, sofern in Lösungs-, Suspensions- oder Dispersionsform, wird im allgemeinen den Chelatbildner oder das Metallchelat in einer Konzentration im Bereich von 0,001 bis 5,0 Mol/l, vorzugsweise von 0,01 bis 0,1 Mol/l, enthalten. Sofern zweckdienlich, kann das therapeutische Mittel jedoch in einer stärker konzentrierten Form zur Verwendung vor der Verabreichung zugeführt werden.
Das therapeutische Mittel gemäß der Erfindung kann zweckdienlicherweise in Mengen von 10&supmin;² bis 100 uMol der Verbindungen pro kg Körpergewicht, z. B. etwa 1.0 uMol pro kg Körpergewicht, verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun weiter durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele und mit Bezug auf die anhängigen Figuren veranschaulicht, in denen:
die Fig. 1 bis 4 den Effekt von Doxorubicin auf die Kontraktionskraft des Herzmuskels einer Maus nach der Vorbehandlung mit MnDPDP veranschaulicht.
die Fig. 5 den Effekt von Doxorubicin auf die Kontraktionskraft des Herzmuskels einer Maus nach der Vorbehandlung mit MnPLED veranschaulicht.
die Fig. 6 den Effekt von Daunomycin auf die Kontraktionskraft des Herzmuskels einer Maus nach der Vorbehandlung mit MnDPDP zeigt.

Beispiel 1

Die schützenden Wirkungen von Dexrazoxan, Manganchlorid, DPDP, MnDPDP und ZnDPDP gegenüber Doxorubicin wurden in dem Modell des linken Atriums einer Maus getestet.

Verfahren:

Männliche Mäuse wurden getötet, das linke Atrium wurde vorsichtig herausgeschnitten und in einem Organbad aufgehängt, das mit Krebs-Henseleit-Lösung bei 37ºC gefüllt war. Die Kontraktilität wurde mit einem Kräfte-Transducer gemessen, wie es von von Acker et al. (Phlebology Suppl. 1: 31-32 (1993)) beschrieben ist. Nach Einstellung des Gleichgewichtes wurde das Atrium mit Kochsalzlösung oder verschiedenen Konzentrationen an MnDPDP 30 Minuten lang vorinkubiert. Kochsalzlösung oder 120 uM Doxorubicin wurden anschließend hinzugesetzt, und die Kontraktilität wurde 60 Minuten lang gemessen. Danach wurde Isoprenalin hinzugesetzt, um die Kapazität für eine positive inotrope Wirkung zu bestimmen.
In einer anderen Reihe von Experimenten wurden männliche Mäuse intravenös mit verschiedenen Dosen an Salzlösung, Dexrazoxan, Manganchlorid, MnDPDP, ZnDPDP und DPDP injiziert. 15 oder 30 Minuten später wurden die Mäuse getötet, und der in-vitro-Teil der Experimente wurde wie oben beschrieben durchgeführt.

Ergebnisse:

Typische Ergebnisse sind in den nachfolgend anhängigen Fig. 1 bis 4 gezeigt und unten in den Tabellen 1 und 2 tabelliert.
Es kann gesehen werden, dass die nicht behandelten Kontrollen (Zugabe an Kochsalzlösung) zu fast 100% der ursprünglichen Kraft während der 60-minütigen Messdauer kontraktieren, wohin das Atrium bzw. der Vorhof, welches/welcher mit Doxorubicin behandelt worden war, einen deutlichen negativen inotropen Effekt zeigt, angenommenermaßen aufgrund der Schädigung am isolierten Vorhofmuskel, was zu einer 60%igen Verringerung in der Kontraktionskraft innerhalb der 60 Minuten führt.
Es ist aus den Fig. 1 bis 3 deutlich, dass die Manganverbindung MnDPDP, wenn sie direkt in das Organbad gegeben wird, den Herzmuskel nicht vor schädlichen Wirkungen von Doxorubicin schützt. Gleichwohl ist es aus der Fig. 4 ersichtlich, dass MnDPDP, wem es in das Tier injiziert wird, bevor der Herzmuskel entfernt wird und in ein Organbad gegeben wird, den Herzmuskel in unerwarteter Weise vor den schädlichen Wirkungen von Doxorubicin schützt. Aus den Tabellen 1 und 2 ist ersichtlich, dass sowohl eine 15- als auch eine 30-minütige Vorbehandlung des Tieres einen 40- bis 48%igen Schutz der Kontraktilität hervorruft. Äquimolare Dosen entweder an Mangan (als Chlorid) oder DPDP allein führt immer noch zu einem gewissen Grad an Schutz des Vorhofmuskels, obgleich dieser weniger wirksam ist. Der Zink-Komplex ZnDPDP führt ebenfalls zu Schutzwirkungen.
Die Referenzverbindung Dexrazoxan schützte ebenfalls gegenüber einer durch Doxorubicin induzierten Kardiotoxizität in diesem Test, obgleich die Mengen, die erforderlich waren, viel größer (25 bis 50 mg/k Dexrazoxan = 93 bis 186 uMol/kg) im Vergleich zu den wirksamen Dosen von MnDPDP (1 bis 10 uMol/kg) waren.

Tabelle 1

Schutzwirkungen von Verbindungen gegenüber durch Doxorubicin induzierter Kardiotoxizität

Verbindungen, die 15 Minuten vor der Entfernung des Herzgewebes injiziert wurden
Getestete Verbindung % Schutz*
Kochsalzkontrolle 0
1 uMol/kg MnDPDP 16
10 uMol/kg MnDPDP 40
30 uMol/kg MnDPDP 4
100 uMol/kg MnDPDP 0

Tabelle 2

Verbindungen, die 30 Minuten vor der Entfernung des Herzgewebes injiziert wurden
Getestete Verbindung % Schutz*
Kochsalzkontrolle 0
1 uMol/kg MnDPDP 35
10 uMol/kg MnDPDP 48
30 uMol/kg MnDPDP 2
1 uMol/kg DPDP 6
10 uMol/kg DPDP 15
30 uMol/kg DPDP 10
1 uMol/kg ZnDPDP 23
10 uMol/kg ZnDPDP 33
30 uMol/kg ZnDPDP 6
1 uMol/kg MnCl&sub2; 17
10 uMol/kg MnCl&sub2; 21
30 uMol/kg MnCl&sub2; 28
25 uMol/kg Dexrazoxan 43
50 uMol/kg Dexrazoxan 47
100 uMol/kg Dexrazoxan 0
* % Schutz wird als prozentuelle Steigerung der Kontraktionskraft im Vergleich zu Doxorubicin + Kochsalzlösung-Kontrolle definiert.

Beispiel 2

Die Schutzeffekte von Kochsalzlösung, MnPLED, MnEDTA, MnDTPA.BMA, MnDTPA, EDTA und DTPA gegenüber Doxorubicin wurden in einem anderen Satz von Experimenten getestet.

Verfahren:

Männlichen Mäusen wurden intravenös Kochsalzlösung, 0,1 uMol/kg MnPLED, 10 uMol/kg MnEDTA, 10 uMol/kg MnDTPA.BMA, 10 uMol/kg MnDTPA, 10 uMol/kg EDTA oder 10 uMol/kg DTPA injiziert.
30 Minuten später wurden die Mäuse getötet, das linke Atrium wurde vorsichtig herausgeschnitten und in einem Organbad aufgehängt, das mit einer Krebs-Henseleit-Lösung von 37ºC gefüllt war. Die Kontraktilität wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Nach der Gleichgewichtseinstellung wurde Kochsalzlösung oder 60 mM Doxorubicin hinzugesetzt, und die Kontraktilität wurde 60 Minuten lang gemessen.

Ergebnisse:

Tyische Ergebnisse sind in der anhängigen Fig. 5 gezeigt, und unten in der Tabelle 3 tabelliert.
Es kann gesehen werden, dass das mit Doxorubicin behandelte Atrium einen beträchtlichen negativen inotropen Effekt zeigt, angenommenermaßen aufgrund der Schädigung des isolierten Vorhofmuskels, was zu einer etwa 60%igen Verringerung in der Kontraktionskraft innerhalb von 60 Minuten führte.
Es ist aus der Fig. 5 ersichtlich, dass 0,1 uMol/kg MnPLED, wenn es in das Tier injiziert wurde, bevor der Herzmuskel entfernt wurde und in das Organbad gestellt wurde, der Herzmuskel vor den schädlichen Wirkungen von Doxorubicin schützt. Aus der Tabelle 3 ist ersichtlich, dass eine 30-minütige Vorbehandlung mit 0,1 uMol/kg MnPLED zu einem 56%igen Schutz des Vorhofmuskels führt, d. h. MnPLED ist ein ca. 100-fach stärker potenter Protektor als MnDPDP (siehe Beispiel 1). Die Vorbehandlung mit MnEDTA, MnDTPA, MnDTPA.BMA, EDTA und DTPA führt zu einem 42-, 100-, 12-, 9- bzw. 0%igen Schutz. Obgleich die meisten der getesteten Manganverbindungen zu einem wirksamen Schutz führten, ist es ersichtlich, dass äquimolare Dosen entweder an EDTA oder DTPA allein nur wenig oder keinen Schutz ergaben.

Tabelle 3

Verbindungen, die 30 Minuten vor der Entfernung des Herzgewebes injiziert wurden
Getestete Verbindung % Schutz*
Kochsalzkontrolle 0 (n = 7)
0,1 uMol/kg MnPLED 56 (n = 3)
10 uMol/kg MnEDTA 42 (n = 6)
10 uMol/kg MnDTPA 100 (n = 3)
10 uMol/kg MnDTPA.BMA 12 (n = 3)
10 uMol/kg EDTA 9 (n = 5)
10 uMol/kg DTPA 0 (n = 3)
* % Schutz wird als prozentuelle Steigerung der Kontraktionskraft im Vergleich zu Doxorubicin + Kochsalzlösung-Kontrolle definiert.

Beispiel 3

Der Schutzeffekt von MnDPDP gegenüber Daunomycin wurde im Modell des linken Atriums der Maus getestet.

Verfahren:

Männlichen Mäusen wurde intravenös Kochsalzlösung oder 10 uMol/kg MnDPDP injiziert.
30 Minuten später wurden die Mäuse getötet, das linke Atrium wurde vorsichtig herausgeschnitten und in ein Organbad gehängt, das mit Krebs-Henseleit-Lösung bei 37ºC gefüllt war. Die Kontraktilität wurde gemessen, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. Nach Gleichgewichtseinstellung wurde Kochsalzlösung oder 60 uMol/kg Daunomycin zu dem Organbad hinzugesetzt, und die Kontraktilität wurde 60 Minuten lang gemessen. Isoprenalin wurde anschließend hinzugegeben, um die Kapazität des Gewebes für eine positive inotrope Wirkung zu testen.

Ergebnisse:

Die Ergebnisse sind in der hierin anhängigen Fig. 6 gezeigt.
Es kann gesehen werden, dass die unbehandelte Kontrolle (Zugabe an Kochsalzlösung) zu einer fast 100%igen Kontraktion zu der ursprünglichen Kraft während der 60-minütigen Messdauer führte, wohingegen die mit Daunomycin behandelten Muskeln zu negativen inotropen Wirkungen führten, was eine etwa 40%ige Verringerung der Kontraktionskraft innerhalb von 60 Minuten ergab. Die Vorbehandlung mit 10 uMol/kg MnDPDP führte zu einem etwa 100%igen Schutz.

Claims

1. Verwendung eines physiologisch tolerierbaren Manganchelats oder eines Salzes hiervon bei der Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Verwendung bei der Verringerung der Kardiotoxizität eines Antitumormittels.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel zur Verwendung in Verbindung mit einem Anthracyclin-Medikament und/oder Paclitaxel vorgesehen ist.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Anthracyclin-Medikament Doxorubicin oder Daunomycin ist.

4. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Chelat einen Ka im Bereich von 10&sup9; bis 10²&sup5; besitzt.

5. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Chelat einen Ka im Bereich von 10¹² bis 10²² besitzt.

6. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Chelat einen Ka-Wert besitzt, der um einen Faktor von mindestens 10³ geringer ist als der Ka-Wert des korrespondierenden Eisen (Fe³&spplus;)-Chelats.

7. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Manganchelat eine Chelatbildungsverbindung der Formel I

oder ein Salz hiervon umfasst

(worin in der Formel I

jedes R¹ unabhängig Wasserstoff oder -CH&sub2;COR&sup5; bedeutet;

R&sup5; Hydroxy, wahlweise hydroxyliertes Alkoxy, Amino oder Alkylamido bedeutet;

jedes R² unabhängig eine Gruppe XYR&sup6; bedeutet;

X eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen- oder -Oxoalkylengruppe bedeutet, welche wahlweise durch eine Gruppe R&sup7; substituiert ist;

Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR&sup6; bedeutet;

R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Gruppe COOR&sup8;, eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, welche wahlweise substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, gewählt aus COOR&sup8;, CONR&sup8;&sub2;, NR&sup8;&sub2;, OR&sup8;, =NR&sup8;, =O, OP(O)(OR&sup8;)R&sup7; und OSO&sub3;M;

R&sup7; Hydroxy, eine wahlweise hydroxylierte, wahlweise alkoxylierte Alkyl- oder Aminoalkylgruppe bedeutet;

ein Wasserstoffatom oder eine wahlweise hydroxylierte, wahlweise alkoxylierte Alkylgruppe bedeutet;

M ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines physiologisch tolerierbaren Kations bedeutet;

R³ eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylengruppe, eine 1,2-Cycloalkylengruppe oder eine 1,2-Arylengruppe bedeutet; und

jedes R&sup4; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl bedeutet).

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei in der Formel I:

R&sup5; Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, Ethylenglykol, Glyzerin, Amino oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylamido ist;

X eine Bindung oder eine Gruppe ist, gewählt aus CH&sub2;, (CH&sub2;)&sub2;, CO, CH&sub2;CO, CH&sub2;CH&sub2;CO oder CH&sub2;COCH&sub2;;

Y eine Bindung ist;

R&sup5; eine Mono- oder Poly(hydroxy- oder alkoxylierte) Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel OP(O)(OR&sup8;)R&sup7; ist; und

R&sup7; Hydroxy oder eine unsubstituierte Alkyl- oder Aminoalkylgruppe ist.

9. Verwendung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei in der Formel I, R³ Ethylen ist und jede Gruppe R¹ -CH&sub2;COR&sup5; bedeutet, worin R&sup5; Hydroxy ist.

10. Verwendung nach mindestens einem Ansprüche 7 bis 9, wobei die Verbindung der Formel I N,N'-Bis-(pyridoxal-5-phosphat)-ethylendiamin-N,N'-diessigsäure ist.

11. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Manganchelat eine lineare, verzweigte oder makrocyclische Aminopolycarbonsäure oder ein Derivat hiervon umfasst.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Chelat Ethylendiamintetraessigsäure, Diethylentriaminpentaessigsäure oder ein Derivat hiervon umfasst.

13. Verwendung einer Verbindung der Formel I:

oder eines Metallchelats oder Salzes hiervon bei der Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Verwendung bei der Verringerung der Kardiotoxizität eines Antitumormittels

(worin in der Formel I

jedes R¹ unabhängig Wasserstoff oder -CH&sub2;COR&sup5; bedeutet;

jedes R² unabhängig eine Gruppe XYR&sup6; bedeutet;

Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR&sup6; bedeutet;

R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine wahlweise hydroxylierte, wahlweise alkoxylierte Alkylgruppe bedeutet;

14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Metallchelat ein Metallion umfasst, gewählt aus den Alkali- und Erdalkalimetallen und Metallen mit einer Atomzahl von 22-31, 42, 44 und 58-70.

15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Metallion gewählt ist aus Na&spplus;, Mn²&spplus;, Cu&spplus;, Cu²&spplus;, Mg²&spplus;, Gd³&spplus;, Ca²&spplus; und Zn²&spplus;.

16. Verwendung einer Verbindung wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, zusammen mit mindestens einem Anthracyclin und/oder Paclitaxel bei der Herstellung eines Arzneimittels für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verabreichung in der Antitumor-Therapie.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, zusammen mit mindestens einem Anthracyclin und/oder Paclitaxel und mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten.

18. Packung, enthaltend eine Verbindung wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, und separat hiervon mindestens ein Anthracyclin und/ oder Paclitaxel für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Antitumor-Therapie.