DE69716558T2

DE69716558T2 - Verfahren zur optischen Trennung von (plus, minus)-3,4-Dihydroxybutansäure

Info

Publication number: DE69716558T2
Application number: DE69716558T
Authority: DE
Inventors: Satsuki Inagaki; Hiroyuki Nohira; Hiroaki Shitara
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1996-11-20
Filing date: 1997-11-20
Publication date: 2003-06-12
Anticipated expiration: 2017-11-21
Also published as: IN183408B; CN1319595A; DE69716558D1; EP0844230A2; CN1070469C; EP0844230A3; CN1184806A; US6069270A; EP0844230B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Trennung von (±)-3,4- Dihydroxybutansäure. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 3-Hydroxy-γ-butyrolacton unter Verwendung der optisch aktiven 3,4-Dihydroxybutansäure, hergestellt durch das vorstehend erwähnte Verfahren zur optischen Trennung. Optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton, hergestellt durch die vorliegende Erfindung, kann leicht in verschiedene optisch aktive Substanzen überführt werden, die als Ausgangsmaterialien für die Synthese von Arzneimitteln verwendbar sind, wie optisch aktives 3-Hydroxytetrahydrofuran, optisch aktives 4-Hydroxypyrrolidinon, optisch aktives 3-Hydroxypyrrolidin und optisch aktives 1-Amino-2,3-dihydroxypropan, und ist eine Verbindung, die als chiraler Synthesebaustein von Bedeutung ist. Zum Beispiel ist optisch aktives 3-Hydroxytetrahydrofuran, erhalten durch Reduzieren von optisch aktivem 3- Hydroxy-γ-butyrolacton, als Ausgangsmaterial für die Synthese eines HIV-Protease- Inhibitors, VX-478, verwendbar [siehe J. Am. Chem. Soc., Bd. 117, Seite 1181 (1995) und WO 94/05639].
Die folgenden Verfahren zum Herstellen optisch aktiver 3,4-Dihydroxybutansäure sind herkömmlicherweise bekannt:
(1) ein Verfahren, das das Oxidieren eines optisch aktiven Glucoseausgangsstoffes (JP- A-4-338359) umfasst;
(2) ein Verfahren, das das Reduzieren optisch aktiver Apfelsäurederivate (JP-A-4- 149152 und JP-A-6-172256) umfasst;
(3) ein Verfahren unter Verwendung von z. B. α-Methylbenzylamin, umzusetzen mit der Säure (J. Jacques et al., "Enantiomers, racemates and resolutions", Malabar, 1991); und
(4) ein Verfahren, umfassend die optische Trennung von (±)-3,4-Dihydroxybutansäure unter Verwendung von Brucin [siehe J. Am. Chem. Soc., Bd. 42, Seite 2314 (1920) und Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Bd. 2, Acids Part I, Seite 83 (Optical Resolution Information Center)].
Jedoch erfordert das Verfahren (1) das Entfernen des Nebenprodukts Glycolsäure, die zusammen mit optisch aktiver 3,4-Dihydroxybutansäure erzeugt wird, durch Silicagelchromatographie. Nach dem Verfahren (2) sind optisch aktive Äpfelsäure als Ausgangsmaterial und Natriumborhydrid, das als Reduktionsmittel verwendet werden soll, teuer. Das Reaktionsprodukt nach Verfahren (3) kristallisiert nicht. Weiterhin verwendet das Verfahren (4) Brucin (ein Alkaloid) als Trennungsmittel, welches kaum für einen geringen Preis erhältlich ist, und deshalb ist das Verfahren als industrieller Prozeß nicht geeignet.
Deshalb war ein Verfahren zur optischen Trennung des Ausgangsmaterials (±)-3,4- Dihydroxybutansäure mit einem leicht erhältlichen Trennungsmittel bei geringen Kosten gefragt.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur optischen Trennung des Ausgangsmaterials (±)-3,4-Dihydroxybutansäure mit einem leicht erhältlichen - Trennungsmittel unter geringen Kosten bereitzustellen, und
ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 3-Hydroxy-g-butyrolacton bereit zu stellen, das die optische Trennung des Ausgangsmaterials (±)-3,4-Dihydroxybutansäure mit einem leicht erhältlichen Trennungsmittel bei geringen Kosten und Ringschluss der resultierenden optisch aktiven 3,4-Dihydroxybutansäure umfasst.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zum optischen Trennen von (±)-3,4- Dihydroxybutansäure, umfassend das Umsetzen von (±)-3,4-Dihydroxybutansäure mit dem optisch aktiven 1-(p-Tolyl)ethylamin,
und ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 3-Hydroxy-γ-butyrolacton, umfassend das optische Trennen von (±)-3,4-Dihydroxybutansäure durch Umsetzen von (+-)-3,4-Dihydroxybutansäure mit 1-(p-Tolyl)ethylamin und Ringschluss der resultierenden optisch aktiven (±)-3,4-Dihydroxybutansäure.
Das optisch aktive Amin wird in einer beliebigen Menge ohne spezielle Begrenzung verwendet, aber vorzugsweise wird, in Anbetracht einer Trennung mit hoher Effizienz und hoher Reinheit, das Amin innerhalb eines Bereichs von 0,4 bis 1 Äquivalent der (+-)-3,4- Dihydroxybutansäure verwendet.
Durch die Wirkung eines solchen Trennungsmittels werden Diastereomersalze, entsprechend (+)-3,4-Dihydroxybutansäure und (-)-3,4-Dihydroxybutansäure, erzeugt, d. h. es werden (+)-3,4-Dihydroxybutansäure·(+)-1-(p-Tolyl)ethylamin-Salz und (-)-3,4- Dihydroxybutansäure·(-)-1-(p-Tolyl)ethylamin-Salz. Diese Diastereomersalze können durch Umsetzen eines Salzes eines optisch aktiven Amins mit einem Salz von (±)-3,4- Dihydroxybutansäure, hergestellt zum Beispiel durch Hydrolysieren von (±)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton mit einer Base, erzeugt werden. Durch Trennung dieser Diastereomersalze unter Ausnutzung des Unterschieds der Löslichkeit in Lösungsmittel kann racemische (±)-3,4- Dihydroxybutansäure zu (+)-3,4-Dihydroxybutansäure und (-)-3,4-Dihydroxybutansäure optisch getrennt werden.
Das hier zu verwendende Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohol, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und 1-Propanol; Keton, wie Aceton und Methylisobutylketon; Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat; aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol; aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie n-Hexan, n-Heptan und Cyclohexan; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und t-Butylmethylether; Wasser; oder ein Lösungsmittelgemisch daraus ein. Unter ihnen wird im Hinblick auf die Gewinnung von optisch aktiver 3,4-Dihydroxybutansäure mit einer hohen Reinheit Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Aceton, Ethylacetat, Diisopropylether, t-Butylmethylether oder einem Lösungsmittelgemisch daraus der Vorzug gegeben.
Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels variiert in Abhängigkeit vom Lösungsmitteltyp, der Löslichkeit und der Kristallisationstemperatur, und deshalb kann die Menge nicht mit Bestimmtheit definiert werden. Jedoch wird das Lösungsmittel im allgemeinen innerhalb eines Bereichs von 150 bis 1500 ml pro ein Mol eines optisch aktiven primären Amins oder sekundären Amins verwendet. Die Kristallisationstemperatur wird passend ausgewählt, abhängig von der Menge und dem Typ des zu verwendenden Lösungsmittels und dessen Auflösungstemperatur, aber vom wirtschaftlichen Standpunkt aus liegt die Temperatur vorzugsweise in einem Bereich von -10 bis 50ºC.
Das Verfahren zur optischen Trennung der vorliegenden Erfindung wird zum Beispiel wie folgt ausgeführt. (±)-3,4-Dihydroxybutansäure wird, in einem passenden Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, zu welchem ein optisch aktives Amin, gelöst in einem passenden Lösungsmittel, hinzugegeben wird, gefolgt von Auflösen unter Erwärmen, und die resultierende Lösung wird zu einem übersättigten Zustand abgekühlt. Die resultierende Lösung wird mit einer kleinen Menge eines Diastereomersalzes des gleichen optisch aktiven Amins, wie es als Ausgangsmaterial verwendet wird, d. h. (+)-3,4-Dihydroxybutansäure·(-)-1- (p-Tolyl)ethylamin-Salz oder (-)-3,4-Dihydroxybutansäure-Salz·(+)-1-(p-Tolyl)ethylamin- Salz, geimpft, um das gleiche schwach lösliche Diastereomersalz abzuscheiden, welches dann isoliert wird.
Als Verfahren zum Isolieren des so gewonnenen Diastereomersalzes wird Gebrauch von Verfahren wie Filtration und Zentrifugation gemacht. Das resultierende Diastereomersalz wird unter Verwendung eines passenden Lösungsmittels gereinigt, nachfolgend mit Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriummethoxid, behandelt, um das optisch aktive primäre Amin oder sekundäre Amin, das als Trennungsmittel verwendet wird, wiederzugewinnen. Dann wird (+)-3,4-Dihydroxybutansäure oder (-)-3,4- Dihydroxybutansäure durch die Einwirkung von Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure, gewonnen. Weiterhin können die vorstehenden Verfahrensweisen zufriedenstellend durch Säurebehandlung und gegebenenfalls anschließende Basebehandlung in dieser Reihenfolge ausgeführt werden.
Die so gewonnene optisch aktive 3,4-Dihydroxybutansäure wird durch Ringschlussreaktion nach bekannten Verfahren in das 3-Hydroxy-γ-butyrolacton überführt.
Die (±)-3,4-Dihydroxybutansäure als Ausgangsmaterial für das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann durch Umsetzen von 3-Chlor-1,2-propandiol mit Natriumcyanid und Kaliumcyanid, um 3,4-Dihydroxybutyronitril zu erzeugen, und nachfolgende Hydrolyse hergestellt werden. So wird die gelieferte (±)-3,4-Dihydroxybutansäure weiter der Cyclisierung unterzogen, um (±)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton zu erzeugen, gefolgt von der Einwirkung von Basen, wie wäßrige Natriumhydroxidlösung, zur Öffnung des Lactonrings, um das Salz der (±)-3,4- Dihydroxybutansäure zu liefern.
Die vorliegende Erfindung wird jetzt in den folgenden Beispielen beschrieben, aber die Erfindung ist nicht auf diese Beispiele begrenzt.
Außerdem wird in den folgenden Beispielen 3,4-Dihydroxybutansäure als DHB abgekürzt; und 1-(p-Tolyl)ethylamin wird als TEA abgekürzt.

Beispiel 1

(±)-DHB (615 mg; 5,12 mmol), gewonnen durch die Umsetzung von (±)-3-Dihydroxy-γ- butyrolacton mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, wurde in Aceton (7 ml) gelöst, nachfolgend tropfenweise (+)-TEA (659 mg; 4,87 mmol), gelöst in Aceton (3 ml), unter Rühren hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde das resultierende Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, und dann wurden die abgeschiedenen weißen Kristalle abfiltriert, wobei (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (286 mg; 1,12 mmol) gewonnen wurde. Die Ausbeute des (-)-DHB, bezogen auf das verwendete (±)-DHB, betrug 43,8%; und der Schmelzpunkt war 128 bis 130,5ºC.
2-Propanol (0,7 ml) wurde zu dem resultierenden (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (282 mg; 1,11 mmol) hinzugegeben, um das Salz unter Erwärmen zu lösen, nachfolgend Aceton (1 ml) hinzugegeben, wobei das resultierende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur belassen wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei das (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (187 mg; 0,733 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde. Der Schmelzpunkt war 138,5 bis 141,5ºC. Nach Gewinnen des (+)-TEA durch Behandeln des Produkts mit Natriumhydroxidlösung und nachfolgende Lactonisierung des resultierenden (-)-DHB mit Chlorwasserstoffsäure wurde (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton gewonnen. Die spezifische Drehung war [α]³¹D = -54,0º (c 0,5, Ethanol). Weiterhin wurde das (S)-(-)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton mit Benzoylchlorid benzoyliert, nachfolgend durch Silicagelchromatographie gereinigt und die optische Reinheit durch HPLC geprüft. Die optische Reinheit betrug 71,4% ee.
HPLC-Bedingungen:
Säule: CHIRALPAK AD (hergestellt von Daicel Chemical Industry)
Mobile Phase: 2-Propanol/n-Hexan (1 : 9)
Strömungsgeschwindigkeit: 0,5 mumm
Detektionswellenlänge: 254 nm

Beispiel 2

Beispiel 2-1

(+)-TEA (1220 mg; 9,02 mmol) wurde in Wasser (10 ml) suspendiert, und zu der resultierenden Suspension wurde tropfenweise (±)-DHB (I233 mg; 10,27 mmol), gelöst in Wasser (10 ml), hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 50ºC gerührt. Die wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, nachfolgend Ethanol (5 ml) hinzugegeben und anschließend Benzol (5 ml) zur wiederholten Einengung hinzugegeben, wobei eine konzentrierte Lösung von (±)-DHB·(+)-TEA-Salz (2636 mg) gewonnen wurde.

Beispiel 2-2

Zu 874 mg der in Beispiel 2-1 gewonnenen konzentrierten Lösung wurden die Impfkristalle von (-)-DHB·(+)-TEA-Salz hinzugegeben, gefolgt von Reiben, so dass die Lösung sich verfestigte und sich in schwachgelbe Kristalle umwandelte. Zu den Kristallen wurde ein Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Ethylacetat (1 : 1; 3 ml) hinzugegeben, wobei das Gemisch auf 70ºC erwärmt wurde, wodurch ein Teil davon gelöst wurde, welcher dann über Nacht stehengelassen wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei (-)- DHB·(+)-TEA-Salz (381 mg; 1,49 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde. Die Ausbeute des resultierenden (-)-DHB, bezogen auf das (±))-DHB, war 82,7%, und der Schmelzpunkt davon war 137 bis 144ºC.
Zu dem resultierenden (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (377 mg; 1,48 mmol) wurde Ethanol (1,6 ml) unter Erwärmen zur Auflösung gegeben, und zu dem resultierenden Gemisch wurde Ethylacetat (1,6 ml) hinzugegeben, wobei die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur belassen wurde. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, wobei (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (2'74 mg, 1,07 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde. Die Ausbeute des resultierenden (-)-DHB, bezogen auf das (±)-DHB, war 59,6%; die spezifische Drehung des Salzes war [α]³¹D = -2,1º (c 1,0, Ethanol); und der Schmelzpunkt davon war 142 bis 147ºC. Nach Zersetzen eines Teils des Salzes und nachfolgender Lactonisierung mit Chlorwasserstoffsäure wurde (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton gewonnen. Die spezifische Drehung war [α]³¹D = 47,7º (c 0,3, Ethanol). Außerdem wurde die Reinheit durch HPLC geprüft. Die optische Reinheit war 87,2% ee.
Weiterhin wurde Ethanol (1,5 ml) zu dem (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (157 mg; 0,615 mmol) hinzugegeben, um das resultierende Gemisch zur vollständigen Auflösung des Salzes auf 70ºC zu erwärmen, gefolgt von der Zugabe von Ethylacetat (1,5 ml), und die resultierende Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Die resultierenden weißen Kristalle wurden abfiltriert, um gereinigtes (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (114 mg; 0,446 mmol) zu gewinnen. Die spezifische Drehung des Salzes war [α]³¹D = -3,2º (c 0,9, Ethanol). Der Schmelzpunkt war 147 bis 148ºC. Nach Zersetzen des Produkts und nachfolgender Lactonisierung mit Chlorwasserstoffsäure wurde (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton gewonnen. Die spezifische Drehung war [α]³¹D = -67,9º (c 0,3, Ethanol). Im Ergebnis der Reinheitsprüfung durch HPLC war die optische Reinheit 96,7% ee. Der Wirkungsgrad der Trennung war 41,7%.

Beispiel 2-3

Zu 867 mg der konzentrierten Lösung von (±)-DHB·(+)-TEA-Salz, wie in Beispiel 2-1 gewonnen, wurde vor der Auflösung unter Erwärmen Ethanol (2,2 ml) hinzugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde t-Butylmethylether (2,2 ml) hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht, bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (333 mg; 1,31 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde. Die Ausbeute des resultierenden (-)-DHB, bezogen auf das (±)-DHB, war 70,6%, und der Schmelzpunkt davon war 139 bis 145ºC.
Zu dem resultierenden (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (333 mg; 1,31 mmol) wurde Ethanol (1,7 ml) unter Erwärmen zur Auflösung hinzugegeben, und zu dem resultierenden Gemisch wurde t-Butylmethylether (1,7 ml) hinzugegeben, wobei die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur belassen wurde. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, wobei (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (256 mg; 1,01 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde. Die Ausbeute des resultierenden (-)-DHB, bezogen auf das verwendete (±)-DHB, war 54,2%, und der Schmelzpunkt davon waren 145 bis 146ºC.
Weiterhin wurde Ethanol (2,5 ml) zu dem (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (256 mg; 1,01 mmol) hinzugegeben, um das resultierende Gemisch unter Erwärmen aufzulösen, und zu der resultierenden Lösung wurde t-Butylmethylether (2,5 ml) hinzugegeben, wobei die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur belassen wurde. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, wobei gereinigtes (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (184 mg; 0,72 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde. Die Ausbeute des resultierenden (-)-DHB, bezogen auf das verwendete (±)-DHB, war 39,0%; und die spezifische Drehung des Salzes war [α]²&sup7;D = -3,2º (c 1,0, Ethanol). Der Schmelzpunkt war 147 bis 150ºC. Nach Zersetzen eines Teils des Salzes und nachfolgender Lactonisierung mit Chlorwasserstoffsäure wurde (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton gewonnen. Die spezifische Drehung wurde als [α]²&sup6;D = -50,6º (c 0,4, Ethanol) gemessen. Im Ergebnis der Reinheitsprüfung durch HPLC war die optische Reinheit 99,1% ee. Der Wirkungsgrad der Trennung war 38,6%.

Beispiel 3

(±)-DHB (12,01 g; 100 mmol) wurde in Wasser (200 ml) gelöst, nachfolgend 1N Natriumhydroxidlösung (100 ml) hinzugegeben und anschließend tropfenweise ein Lösungsmittelgemisch von (+)-TEA (13,52 g; 100 mmol), 1 N Chlorwasserstoffsäure (105 ml) und Wasser (200 ml) unter Kühlung mit einem Eisbad hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde kontinuierlich über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, nachfolgend für wiederholtes Einengen Ethanol hinzugegeben (100 ml Ethanol, dreimal hinzugegeben), und zu dem resultierenden Rückstand wurde Ethanol hinzugegeben, um unlösliche Materialien abzufiltrieren. Dann wurde das resultierende Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei (±)-DHB·(+)-TEA-Salz (31,82 g) als blaßbraune, teilweise ölige Kristalle gewonnen wurde.
Weiterhin wurde das gewonnene (±)-DHB·(+)-TEA-Salz (26,79 g) unter Erwärmen in Ethanol (54 ml) gelöst, nachfolgend tropfenweise Diisopropylether (107 ml) hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht allmählich abgekühlt. Dann wurde das Gemisch in Eis (3ºC für 2 Stunden) gekühlt, um die abgeschiedenen Kristalle abzufiltrieren und die Kristalle in Ethanol-Diisopropylether (1 : 3) (30 ml · 3) zu spülen, wobei (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (10,68 g, 41,8 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde (Ausbeute 79,7%). Ein Teil davon wurde in Natriumhydroxidlösung zersetzt, nachfolgend mit Chlorwasserstoffsäure lactonisiert, wobei (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton gewonnen wurde. Weiterhin wurde das Lacton in eine Benzoylform umgewandelt, deren optische Reinheit durch HPLC geprüft wurde. Die optische Reinheit betrug 80,6% ee; und der Wirkungsgrad der Trennung war 67,4%.
Durch Umkristallisieren des gewonnenen (-)-DHB·(+)-TEA-Salzes (10,46 g) unter Verwendung von Ethanol (25 ml) und Diisopropylether (2 ml) nach den vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen wurde gereinigtes (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (8,41 g; 32,9 mmol) mit einer Ausbeute von 62,8% gewonnen. Dieses Produkt war (S)-(-)-3-Hydroxy-γ- butyrolacton mit einer optischen Reinheit von 96,6% ee, wie durch Analyse auf optische Reinheit durch HPLC bestimmt wurde. Außerdem war der Wirkungsgrad der Trennung 60,6% ee.

Claims

1. Verfahren zur optischen Trennung von (±)-3,4-Dihydroxybutansäure, umfassend das Umsetzen von (±)-3,4-Dihydroxybutansäure mit optisch aktivem 1-(p- Tolyl)ethylamin.

2. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 3-Hydroxy-γ-butyrolactons, umfassend das Umsetzen von (±)-3,4-Dihydroxybutansäure mit optisch aktivem 1-(p- Tolyl)ethylamin zur optischen Trennung und zum Ringschließen der resultierenden optisch aktiven 3,4-Dihydroxybutansäure.

3. Verfahren nach Anspruch 2 unter Verwendung von (±)-3,4- Dihydroxybutansäure als Ausgangsmaterial, wobei die Säure vorbereitend durch Hydrolysieren von (±)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton mit einer Base hergestellt wird.