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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Trennung von (±)-3,4-
Dihydroxybutansäure. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum
Herstellen von optisch aktivem 3-Hydroxy-γ-butyrolacton unter Verwendung der optisch
aktiven 3,4-Dihydroxybutansäure, hergestellt durch das vorstehend erwähnte Verfahren zur
optischen Trennung. Optisch aktives 3-Hydroxy-γ-butyrolacton, hergestellt durch die
vorliegende Erfindung, kann leicht in verschiedene optisch aktive Substanzen überführt
werden, die als Ausgangsmaterialien für die Synthese von Arzneimitteln verwendbar sind, wie
optisch aktives 3-Hydroxytetrahydrofuran, optisch aktives 4-Hydroxypyrrolidinon, optisch
aktives 3-Hydroxypyrrolidin und optisch aktives 1-Amino-2,3-dihydroxypropan, und ist eine
Verbindung, die als chiraler Synthesebaustein von Bedeutung ist. Zum Beispiel ist optisch
aktives 3-Hydroxytetrahydrofuran, erhalten durch Reduzieren von optisch aktivem 3-
Hydroxy-γ-butyrolacton, als Ausgangsmaterial für die Synthese eines HIV-Protease-
Inhibitors, VX-478, verwendbar [siehe J. Am. Chem. Soc., Bd. 117, Seite 1181 (1995) und
WO 94/05639].
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Die folgenden Verfahren zum Herstellen optisch aktiver 3,4-Dihydroxybutansäure sind
herkömmlicherweise bekannt:
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(1) ein Verfahren, das das Oxidieren eines optisch aktiven Glucoseausgangsstoffes (JP-
A-4-338359) umfasst;
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(2) ein Verfahren, das das Reduzieren optisch aktiver Apfelsäurederivate (JP-A-4-
149152 und JP-A-6-172256) umfasst;
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(3) ein Verfahren unter Verwendung von z. B. α-Methylbenzylamin, umzusetzen mit der
Säure (J. Jacques et al., "Enantiomers, racemates and resolutions", Malabar, 1991); und
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(4) ein Verfahren, umfassend die optische Trennung von (±)-3,4-Dihydroxybutansäure
unter Verwendung von Brucin [siehe J. Am. Chem. Soc., Bd. 42, Seite 2314 (1920) und
Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Bd. 2, Acids Part I, Seite 83 (Optical
Resolution Information Center)].
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Jedoch erfordert das Verfahren (1) das Entfernen des Nebenprodukts Glycolsäure, die
zusammen mit optisch aktiver 3,4-Dihydroxybutansäure erzeugt wird, durch
Silicagelchromatographie. Nach dem Verfahren (2) sind optisch aktive Äpfelsäure als
Ausgangsmaterial und Natriumborhydrid, das als Reduktionsmittel verwendet werden soll,
teuer. Das Reaktionsprodukt nach Verfahren (3) kristallisiert nicht. Weiterhin verwendet das
Verfahren (4) Brucin (ein Alkaloid) als Trennungsmittel, welches kaum für einen geringen
Preis erhältlich ist, und deshalb ist das Verfahren als industrieller Prozeß nicht geeignet.
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Deshalb war ein Verfahren zur optischen Trennung des Ausgangsmaterials (±)-3,4-
Dihydroxybutansäure mit einem leicht erhältlichen Trennungsmittel bei geringen Kosten
gefragt.
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Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur optischen Trennung
des Ausgangsmaterials (±)-3,4-Dihydroxybutansäure mit einem leicht erhältlichen -
Trennungsmittel unter geringen Kosten bereitzustellen, und
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ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 3-Hydroxy-g-butyrolacton bereit zu
stellen, das die optische Trennung des Ausgangsmaterials (±)-3,4-Dihydroxybutansäure mit
einem leicht erhältlichen Trennungsmittel bei geringen Kosten und Ringschluss der
resultierenden optisch aktiven 3,4-Dihydroxybutansäure umfasst.
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Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zum optischen Trennen von (±)-3,4-
Dihydroxybutansäure, umfassend das Umsetzen von (±)-3,4-Dihydroxybutansäure mit dem
optisch aktiven 1-(p-Tolyl)ethylamin,
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und ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktivem 3-Hydroxy-γ-butyrolacton,
umfassend das optische Trennen von (±)-3,4-Dihydroxybutansäure durch Umsetzen von
(+-)-3,4-Dihydroxybutansäure mit 1-(p-Tolyl)ethylamin und Ringschluss der resultierenden
optisch aktiven (±)-3,4-Dihydroxybutansäure.
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Das optisch aktive Amin wird in einer beliebigen Menge ohne spezielle Begrenzung
verwendet, aber vorzugsweise wird, in Anbetracht einer Trennung mit hoher Effizienz und
hoher Reinheit, das Amin innerhalb eines Bereichs von 0,4 bis 1 Äquivalent der (+-)-3,4-
Dihydroxybutansäure verwendet.
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Durch die Wirkung eines solchen Trennungsmittels werden Diastereomersalze,
entsprechend (+)-3,4-Dihydroxybutansäure und (-)-3,4-Dihydroxybutansäure, erzeugt, d. h. es
werden (+)-3,4-Dihydroxybutansäure·(+)-1-(p-Tolyl)ethylamin-Salz und (-)-3,4-
Dihydroxybutansäure·(-)-1-(p-Tolyl)ethylamin-Salz. Diese Diastereomersalze können durch
Umsetzen eines Salzes eines optisch aktiven Amins mit einem Salz von (±)-3,4-
Dihydroxybutansäure, hergestellt zum Beispiel durch Hydrolysieren von (±)-3-Hydroxy-γ-
butyrolacton mit einer Base, erzeugt werden. Durch Trennung dieser Diastereomersalze unter
Ausnutzung des Unterschieds der Löslichkeit in Lösungsmittel kann racemische (±)-3,4-
Dihydroxybutansäure zu (+)-3,4-Dihydroxybutansäure und (-)-3,4-Dihydroxybutansäure
optisch getrennt werden.
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Das hier zu verwendende Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohol, wie Methanol,
Ethanol, 2-Propanol und 1-Propanol; Keton, wie Aceton und Methylisobutylketon; Ester, wie
Ethylacetat und Butylacetat; aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol;
aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie n-Hexan, n-Heptan und Cyclohexan; Ether, wie
Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und
t-Butylmethylether; Wasser; oder ein Lösungsmittelgemisch daraus ein. Unter ihnen wird im
Hinblick auf die Gewinnung von optisch aktiver 3,4-Dihydroxybutansäure mit einer hohen
Reinheit Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Aceton, Ethylacetat, Diisopropylether,
t-Butylmethylether oder einem Lösungsmittelgemisch daraus der Vorzug gegeben.
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Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels variiert in Abhängigkeit vom
Lösungsmitteltyp, der Löslichkeit und der Kristallisationstemperatur, und deshalb kann die
Menge nicht mit Bestimmtheit definiert werden. Jedoch wird das Lösungsmittel im
allgemeinen innerhalb eines Bereichs von 150 bis 1500 ml pro ein Mol eines optisch aktiven
primären Amins oder sekundären Amins verwendet. Die Kristallisationstemperatur wird
passend ausgewählt, abhängig von der Menge und dem Typ des zu verwendenden
Lösungsmittels und dessen Auflösungstemperatur, aber vom wirtschaftlichen Standpunkt aus
liegt die Temperatur vorzugsweise in einem Bereich von -10 bis 50ºC.
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Das Verfahren zur optischen Trennung der vorliegenden Erfindung wird zum Beispiel
wie folgt ausgeführt. (±)-3,4-Dihydroxybutansäure wird, in einem passenden Lösungsmittel
gelöst oder suspendiert, zu welchem ein optisch aktives Amin, gelöst in einem passenden
Lösungsmittel, hinzugegeben wird, gefolgt von Auflösen unter Erwärmen, und die
resultierende Lösung wird zu einem übersättigten Zustand abgekühlt. Die resultierende
Lösung wird mit einer kleinen Menge eines Diastereomersalzes des gleichen optisch aktiven
Amins, wie es als Ausgangsmaterial verwendet wird, d. h. (+)-3,4-Dihydroxybutansäure·(-)-1-
(p-Tolyl)ethylamin-Salz oder (-)-3,4-Dihydroxybutansäure-Salz·(+)-1-(p-Tolyl)ethylamin-
Salz, geimpft, um das gleiche schwach lösliche Diastereomersalz abzuscheiden, welches dann
isoliert wird.
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Als Verfahren zum Isolieren des so gewonnenen Diastereomersalzes wird Gebrauch von
Verfahren wie Filtration und Zentrifugation gemacht. Das resultierende Diastereomersalz
wird unter Verwendung eines passenden Lösungsmittels gereinigt, nachfolgend mit Basen,
wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriummethoxid, behandelt, um das optisch
aktive primäre Amin oder sekundäre Amin, das als Trennungsmittel verwendet wird,
wiederzugewinnen. Dann wird (+)-3,4-Dihydroxybutansäure oder (-)-3,4-
Dihydroxybutansäure durch die Einwirkung von Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure, gewonnen. Weiterhin können die
vorstehenden Verfahrensweisen zufriedenstellend durch Säurebehandlung und gegebenenfalls
anschließende Basebehandlung in dieser Reihenfolge ausgeführt werden.
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Die so gewonnene optisch aktive 3,4-Dihydroxybutansäure wird durch
Ringschlussreaktion nach bekannten Verfahren in das 3-Hydroxy-γ-butyrolacton überführt.
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Die (±)-3,4-Dihydroxybutansäure als Ausgangsmaterial für das Herstellungsverfahren
der vorliegenden Erfindung kann durch Umsetzen von 3-Chlor-1,2-propandiol mit
Natriumcyanid und Kaliumcyanid, um 3,4-Dihydroxybutyronitril zu erzeugen, und
nachfolgende Hydrolyse hergestellt werden. So wird die gelieferte
(±)-3,4-Dihydroxybutansäure weiter der Cyclisierung unterzogen, um (±)-3-Hydroxy-γ-
butyrolacton zu erzeugen, gefolgt von der Einwirkung von Basen, wie wäßrige
Natriumhydroxidlösung, zur Öffnung des Lactonrings, um das Salz der (±)-3,4-
Dihydroxybutansäure zu liefern.
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Die vorliegende Erfindung wird jetzt in den folgenden Beispielen beschrieben, aber die
Erfindung ist nicht auf diese Beispiele begrenzt.
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Außerdem wird in den folgenden Beispielen 3,4-Dihydroxybutansäure als DHB
abgekürzt; und 1-(p-Tolyl)ethylamin wird als TEA abgekürzt.
Beispiel 1
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(±)-DHB (615 mg; 5,12 mmol), gewonnen durch die Umsetzung von (±)-3-Dihydroxy-γ-
butyrolacton mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, wurde in Aceton (7 ml) gelöst,
nachfolgend tropfenweise (+)-TEA (659 mg; 4,87 mmol), gelöst in Aceton (3 ml), unter
Rühren hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde das resultierende Gemisch 3 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen, und dann wurden die abgeschiedenen weißen Kristalle
abfiltriert, wobei (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (286 mg; 1,12 mmol) gewonnen wurde. Die
Ausbeute des (-)-DHB, bezogen auf das verwendete (±)-DHB, betrug 43,8%; und der
Schmelzpunkt war 128 bis 130,5ºC.
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2-Propanol (0,7 ml) wurde zu dem resultierenden (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (282 mg; 1,11
mmol) hinzugegeben, um das Salz unter Erwärmen zu lösen, nachfolgend Aceton (1 ml)
hinzugegeben, wobei das resultierende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur belassen
wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei das (-)-DHB·(+)-TEA-Salz
(187 mg; 0,733 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde. Der Schmelzpunkt war 138,5 bis
141,5ºC. Nach Gewinnen des (+)-TEA durch Behandeln des Produkts mit
Natriumhydroxidlösung und nachfolgende Lactonisierung des resultierenden (-)-DHB mit
Chlorwasserstoffsäure wurde (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton gewonnen. Die spezifische
Drehung war [α]³¹D = -54,0º (c 0,5, Ethanol). Weiterhin wurde das (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-
butyrolacton mit Benzoylchlorid benzoyliert, nachfolgend durch Silicagelchromatographie
gereinigt und die optische Reinheit durch HPLC geprüft. Die optische Reinheit betrug 71,4%
ee.
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HPLC-Bedingungen:
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Säule: CHIRALPAK AD (hergestellt von Daicel Chemical Industry)
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Mobile Phase: 2-Propanol/n-Hexan (1 : 9)
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Strömungsgeschwindigkeit: 0,5 mumm
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Detektionswellenlänge: 254 nm
Beispiel 2
Beispiel 2-1
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(+)-TEA (1220 mg; 9,02 mmol) wurde in Wasser (10 ml) suspendiert, und zu der
resultierenden Suspension wurde tropfenweise (±)-DHB (I233 mg; 10,27 mmol), gelöst in
Wasser (10 ml), hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Suspension 18 Stunden bei
Raumtemperatur und 8 Stunden bei 50ºC gerührt. Die wäßrige Lösung wurde unter
vermindertem Druck eingeengt, nachfolgend Ethanol (5 ml) hinzugegeben und anschließend
Benzol (5 ml) zur wiederholten Einengung hinzugegeben, wobei eine konzentrierte Lösung
von (±)-DHB·(+)-TEA-Salz (2636 mg) gewonnen wurde.
Beispiel 2-2
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Zu 874 mg der in Beispiel 2-1 gewonnenen konzentrierten Lösung wurden die
Impfkristalle von (-)-DHB·(+)-TEA-Salz hinzugegeben, gefolgt von Reiben, so dass die
Lösung sich verfestigte und sich in schwachgelbe Kristalle umwandelte. Zu den Kristallen
wurde ein Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Ethylacetat (1 : 1; 3 ml) hinzugegeben, wobei
das Gemisch auf 70ºC erwärmt wurde, wodurch ein Teil davon gelöst wurde, welcher dann
über Nacht stehengelassen wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei (-)-
DHB·(+)-TEA-Salz (381 mg; 1,49 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde. Die Ausbeute
des resultierenden (-)-DHB, bezogen auf das (±))-DHB, war 82,7%, und der Schmelzpunkt
davon war 137 bis 144ºC.
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Zu dem resultierenden (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (377 mg; 1,48 mmol) wurde Ethanol (1,6
ml) unter Erwärmen zur Auflösung gegeben, und zu dem resultierenden Gemisch wurde
Ethylacetat (1,6 ml) hinzugegeben, wobei die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur
belassen wurde. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, wobei (-)-DHB·(+)-TEA-Salz
(2'74 mg, 1,07 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde. Die Ausbeute des resultierenden
(-)-DHB, bezogen auf das (±)-DHB, war 59,6%; die spezifische Drehung des Salzes war
[α]³¹D = -2,1º (c 1,0, Ethanol); und der Schmelzpunkt davon war 142 bis 147ºC. Nach
Zersetzen eines Teils des Salzes und nachfolgender Lactonisierung mit Chlorwasserstoffsäure
wurde (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton gewonnen. Die spezifische Drehung war [α]³¹D =
47,7º (c 0,3, Ethanol). Außerdem wurde die Reinheit durch HPLC geprüft. Die optische
Reinheit war 87,2% ee.
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Weiterhin wurde Ethanol (1,5 ml) zu dem (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (157 mg; 0,615
mmol) hinzugegeben, um das resultierende Gemisch zur vollständigen Auflösung des Salzes
auf 70ºC zu erwärmen, gefolgt von der Zugabe von Ethylacetat (1,5 ml), und die resultierende
Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Die resultierenden weißen Kristalle wurden
abfiltriert, um gereinigtes (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (114 mg; 0,446 mmol) zu gewinnen. Die
spezifische Drehung des Salzes war [α]³¹D = -3,2º (c 0,9, Ethanol). Der Schmelzpunkt war
147 bis 148ºC. Nach Zersetzen des Produkts und nachfolgender Lactonisierung mit
Chlorwasserstoffsäure wurde (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton gewonnen. Die spezifische
Drehung war [α]³¹D = -67,9º (c 0,3, Ethanol). Im Ergebnis der Reinheitsprüfung durch HPLC
war die optische Reinheit 96,7% ee. Der Wirkungsgrad der Trennung war 41,7%.
Beispiel 2-3
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Zu 867 mg der konzentrierten Lösung von (±)-DHB·(+)-TEA-Salz, wie in Beispiel 2-1
gewonnen, wurde vor der Auflösung unter Erwärmen Ethanol (2,2 ml) hinzugegeben. Zu der
resultierenden Lösung wurde t-Butylmethylether (2,2 ml) hinzugegeben, und das resultierende
Gemisch wurde über Nacht, bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die abgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert, wobei (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (333 mg; 1,31 mmol) als weiße
Kristalle gewonnen wurde. Die Ausbeute des resultierenden (-)-DHB, bezogen auf das
(±)-DHB, war 70,6%, und der Schmelzpunkt davon war 139 bis 145ºC.
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Zu dem resultierenden (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (333 mg; 1,31 mmol) wurde Ethanol (1,7
ml) unter Erwärmen zur Auflösung hinzugegeben, und zu dem resultierenden Gemisch wurde
t-Butylmethylether (1,7 ml) hinzugegeben, wobei die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur
belassen wurde. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, wobei (-)-DHB·(+)-TEA-Salz
(256 mg; 1,01 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde. Die Ausbeute des resultierenden
(-)-DHB, bezogen auf das verwendete (±)-DHB, war 54,2%, und der Schmelzpunkt davon
waren 145 bis 146ºC.
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Weiterhin wurde Ethanol (2,5 ml) zu dem (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (256 mg; 1,01 mmol)
hinzugegeben, um das resultierende Gemisch unter Erwärmen aufzulösen, und zu der
resultierenden Lösung wurde t-Butylmethylether (2,5 ml) hinzugegeben, wobei die Lösung 4
Stunden bei Raumtemperatur belassen wurde. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert,
wobei gereinigtes (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (184 mg; 0,72 mmol) als weiße Kristalle gewonnen
wurde. Die Ausbeute des resultierenden (-)-DHB, bezogen auf das verwendete (±)-DHB, war
39,0%; und die spezifische Drehung des Salzes war [α]²&sup7;D = -3,2º (c 1,0, Ethanol). Der
Schmelzpunkt war 147 bis 150ºC. Nach Zersetzen eines Teils des Salzes und nachfolgender
Lactonisierung mit Chlorwasserstoffsäure wurde (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton gewonnen.
Die spezifische Drehung wurde als [α]²&sup6;D = -50,6º (c 0,4, Ethanol) gemessen. Im Ergebnis der
Reinheitsprüfung durch HPLC war die optische Reinheit 99,1% ee. Der Wirkungsgrad der
Trennung war 38,6%.
Beispiel 3
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(±)-DHB (12,01 g; 100 mmol) wurde in Wasser (200 ml) gelöst, nachfolgend 1N
Natriumhydroxidlösung (100 ml) hinzugegeben und anschließend tropfenweise ein
Lösungsmittelgemisch von (+)-TEA (13,52 g; 100 mmol), 1 N Chlorwasserstoffsäure (105 ml)
und Wasser (200 ml) unter Kühlung mit einem Eisbad hinzugegeben, und die resultierende
Lösung wurde kontinuierlich über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Lösung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt, nachfolgend für wiederholtes Einengen Ethanol
hinzugegeben (100 ml Ethanol, dreimal hinzugegeben), und zu dem resultierenden Rückstand
wurde Ethanol hinzugegeben, um unlösliche Materialien abzufiltrieren. Dann wurde das
resultierende Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei (±)-DHB·(+)-TEA-Salz
(31,82 g) als blaßbraune, teilweise ölige Kristalle gewonnen wurde.
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Weiterhin wurde das gewonnene (±)-DHB·(+)-TEA-Salz (26,79 g) unter Erwärmen in
Ethanol (54 ml) gelöst, nachfolgend tropfenweise Diisopropylether (107 ml) hinzugegeben,
und das resultierende Gemisch wurde über Nacht allmählich abgekühlt. Dann wurde das
Gemisch in Eis (3ºC für 2 Stunden) gekühlt, um die abgeschiedenen Kristalle abzufiltrieren
und die Kristalle in Ethanol-Diisopropylether (1 : 3) (30 ml · 3) zu spülen, wobei
(-)-DHB·(+)-TEA-Salz (10,68 g, 41,8 mmol) als weiße Kristalle gewonnen wurde (Ausbeute
79,7%). Ein Teil davon wurde in Natriumhydroxidlösung zersetzt, nachfolgend mit
Chlorwasserstoffsäure lactonisiert, wobei (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-butyrolacton gewonnen wurde.
Weiterhin wurde das Lacton in eine Benzoylform umgewandelt, deren optische Reinheit durch
HPLC geprüft wurde. Die optische Reinheit betrug 80,6% ee; und der Wirkungsgrad der
Trennung war 67,4%.
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Durch Umkristallisieren des gewonnenen (-)-DHB·(+)-TEA-Salzes (10,46 g) unter
Verwendung von Ethanol (25 ml) und Diisopropylether (2 ml) nach den vorstehend
beschriebenen Verfahrensweisen wurde gereinigtes (-)-DHB·(+)-TEA-Salz (8,41 g; 32,9
mmol) mit einer Ausbeute von 62,8% gewonnen. Dieses Produkt war (S)-(-)-3-Hydroxy-γ-
butyrolacton mit einer optischen Reinheit von 96,6% ee, wie durch Analyse auf optische
Reinheit durch HPLC bestimmt wurde. Außerdem war der Wirkungsgrad der Trennung 60,6%
ee.