DE69716292T2

DE69716292T2 - Benzopyranderivate

Info

Publication number: DE69716292T2
Application number: DE69716292T
Authority: DE
Inventors: Chon Jo; Yoshitake Kanbe; Jin Kim; Myung-Hwa Kim; Kim; Suk Lim; Kazumi Morikawa; Masahiro Nishimoto; Dae Park
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-13
Publication date: 2003-07-03
Anticipated expiration: 2017-12-14
Also published as: AU722089B2; AU5413498A; WO1998025916A1; ES2185054T3; CA2275166C; DE69716292D1; CN1244863A; US6153768A; EP0944613B1; JP2000507620A; CN1120162C; EP0944613A1; ATE225782T1; CA2275166A1; KR19980064120A; JP3251946B2

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die voliegende Erfindung betrifft ein neues Benzopyranderivat mit anti-östrogener Aktivität. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Benzopyranderivat dargestellt durch Formel (I):
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, in denen
eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung darstellt;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinunter Wasserstoff, eine Hydroxy- oder OR-Gruppe, wobei R Acyl oder Alkyl darstellt, sind;
R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, vorausgesetzt daß, wenn eine Doppelbindung darstellt, R&sub3; nicht vorhunden ist;
R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;
A eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d) darstellt;
-(CH&sub2;)m-S(O)n-R&sub5; (a)
R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinunter Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Halogenalkenyl, oder
R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, zu dem sie eine Bindung haben, einen 4- bis zu 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher mit R&sub5; substituiert sein kann, darstellen;
X O, S oder NR&sub8;, wobei R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, darstellt;
m eine ganze Zahl von 2 bis 15 bezeichnet
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet; und
p eine ganze Zahl von 0 bis 4 bezeichnet; vorausgesetzt, daß, wenn X O darstellt, R&sub3; nicht Wasserstoff ist,
und ein Verfahren für dessen Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung mit anti-östrogener Aktivität welche die Verbindung (I) als eine aktive Komponente enthält.

HINTERGRUND UND STAND DER TECHNIK

Bei der Behandlung von Krankheiten, die durch abnormes Gewebewachstum abhängig von einem gewissen Sexualsteroidhormon, so wie Östrogen, verursacht wird, ist es sehr wichtig, den durch das Sexualsteroidhormon hervorgerufenen Effekt signifikant zu inhibieren, wenn möglich, vollständig zu entfernen. Aus diesem Grund ist es wünschenswert, den Rezeptor zu blockieren, welcher mit Sexualsteroidhormonen stimuliert werden kann, und weiterhin den Spiegel der Sexualsteroidhormone, die in der Lage sind, auf diesen Rezeptor einzuwirken, zu reduzieren. Beispielsweise kann die Verabreichung von anti-östrogenen Mitteln als eine Substitutions- oder kombinierte Therapie verwendet werden, um die Produktion von Östrogen auf eine Menge zu limitieren, die geringer ist als sie erforderlich wäre, um den Rezeptor zu aktivieren. Jedoch konnten bisherige Verfahren zum Blockieren der Östrogenproduktion nicht den durch den Östrogenrezeptor induzierten Effekt ausreichend inhibieren. Praktisch konnten einige der Rezeptoren aktiviert werden, sogar wenn Östrogen vollständig abwesend war. Demzufolge wurde in Erwägung gezogen, daß Östrogen-Antagonisten einen besseren therapeutischen Effekt im Vergleich zu dem Verfahren des lediglichen Blockierens der Produktion von Sexualsteroidhormonen erzielen können. So wurde eine Anzahl von anti-östrogenen Verbindungen entwickelt. Beispielsweise, viele Patentpublikationen, einschließlich US-Patentbeschreibungen 4,760,061, 4,732,912, 4,904,661 und 5,395,842 und WO 96/22092 usw. offenbaren verschiedene anti-östrogenen Verbindungen. Jedoch haben bisherige Antagonisten manchmal nicht ausreichende Affinität zu den Rezeptoren. Darüber hinaus können sie in einigen Fällen mit dem Rezeptor in Verbindung treten und selbst als Agonisten agieren, und daher aktivieren sie eher den Rezeptor als ihn zu blockieren. Beispielsweise wurde Tamoxifen vielfach als anti-östrogenes Mittel verwendet. Jedoch hatte es den Nachteil, daß es östrogene Aktivität in einigen Organen (siehe M. Harper und A. Walpole, J. Reprod. Fertil., 1967, 13, 101) aufzeigte. Daher ist es erforderlich, die anti-östrogene Verbindung zu entwickeln, welche im wesentlichen oder gar keinen agonistischen Effekt aufweist und welche effektiv den östrogenen Rezeptor blockieren kann.
Zusätzlich war bekannt, daß 7 α-substituierte Derivate von Östradiol, beispielsweise das 7 α- (CH&sub2;)&sub1;&sub0;CONMeBu-Derivat, anti-östrogene Aktivität aufzeigten (siehe EP Anm. 0138504, USP 4,659,516). Weiterhin, Östradiolderivate mit -(CH&sub2;)&sub9;SOC&sub5;H&sub6;F&sub5;- Substituent wurden ebenso (siehe Wakeling et al., Cancer Res., 1991, 51, 3867) als steroidales anti-Östrogen ohne agonistischen Effekt offenbart.
Nichtsteroidale anti-östrogene Medikamente mit agonistischem Effekt wurden zunächst 1987 durch Wakeling et al. vorgestellt (siehe A. Wakeling und J. Bowler, J. Endocrinol., 1987, 112, R7). Inzwischen offenbart die US-Patentbeschreibung 4,904,661 (ICI, Großbritannien) ein Phenolderivat mit anti-östrogener Aktivität. Dieses Phenolderivat hat im allgemeinen eine Naphthalinstruktur und beinhaltet typischerweise die folgenden Verbindungen:
Als andere nichtsteroidale anti-östrogene Verbindungen offenbart WO 93/10741 Benzopyranderivate mit Aminoethoxyphenylsubstituenten (Endorecherche), von denen die typische Verbindung EM-343 mit der folgenden Struktur ist:
Demgemäß haben die vorliegenden Erfinder die antiöstrogene Aktivität von Verbindungen mit vielfältigen Strukturen untersucht. Als Ergebnis haben wir identifiziert, daß Benzopyranderivate dargestellt durch Formel (I), wie oben definiert, eine gute anti-östrogene Aktivität ohne agonistische Aktivität aufzeigen, wobei keine nicht wünschenswerten Nebeneffekte zu erwarten sind, und haben daher die vorliegende Erfindung vervollständigt.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Daher betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Benzopyranderivat, dargestellt durch Formel (I):
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, in denen
eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung darstellt;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy- oder OR-Gruppe, wobei R Acyl oder Alkyl darstellt, sind;
R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, vorausgesetzt daß, wenn eine Doppelbindung darstellt, R&sub3; nicht vorhanden ist;
R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;
A eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d) darstellt;
-(CH&sub2;)m-S(O)n-R&sub5; (a)
R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Halogenalkenyl, oder
R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, zu dem sie eine Bindung haben, einen 4- bis zu 8-gliedrigen heterocyclischen. Ring bilden, welcher mit R&sub5; substituiert sein kann, darstellen;
X O, S oder NR&sub8;, wobei R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, darstellt;
m eine ganze Zahl von 2 bis 15 bezeichnet
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet; und
p eine ganze Zahl von 0 bis 4 bezeichnet; vorausgesetzt, daß, wenn X O darstellt, R&sub3; nicht Wasserstoff ist.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung des Benzopyranderivates der Formel (I).
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit anti-östrogener Aktivität, welche die Verbindung der Formel (I) als einen aktiven Bestandteil enthält.

BESTES VERFAHREN ZUM AUSFÜHREN DER ERFINDUNG

In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit von 1 bis zu 6, vorzugsweise von 1 bis zu 4 Kohlenstoffatomen; der Begriff "Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" bezeichnet unverzweigte oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale mit von 1 bis zu 6, vorzugsweise von 1 bis zu 4 Kohlenstoffatomen und von 1 bis zu 9, vorzugsweise von 1 bis zu 5 Halogenatomen, so wie Fluor, Chlor, Brom usw., vorzugsweise Fluor; der Begriff "Alkyl" bezeichnet unverzweigte oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale mit von 1 bis zu 10, vorzugsweise von 1 bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wie oben definiert; und der Begriff "Alkenyl" bezeichnet unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit von 2 bis zu 10, vorzugsweise von 2 bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehrerer Doppelbindungen. Weiterhin bezeichnet der Begriff "4- bis zu 8-gliedriger heterocyclischer Ring" einen gesättigten oder ungesättigten heteromonocyclischen Ring, welcher 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten kann, und beinhaltet beispielsweise Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Piperazinyl, Piperidino, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl usw.
Bei der Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung stellen vorzugsweise R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder OR dar, wobei R Acyl oder Alkyl darstellt, R&sub3; stellt Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Halogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl dar, R&sub4; stellt Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl dar, A stellt eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d) dar, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; stellen unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder Halogen-C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl dar, oder R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit einem Stickstoffatom, zu dem sie gebunden sind, können einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten kann und welcher mit Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert sein kann, X stellt O, S oder NR&sub8; dar, wobei R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt, m bezeichnet eine ganze Zahl von 4 bis 12, n bezeichnet eine ganze Zahl von 0 bis 2 und p bezeichnet eine ganze Zahl von 1 bis 3.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten diese, bei denen R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy darstellen, R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt, R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt, A eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d) darstellt, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl oder Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen, oder R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit einem Stickstoffatom, zu dem sie gebunden sind, eine Piperazinyl- oder Piperidinogruppe bilden können, welche mit Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert sein kann, X O oder S darstellt, m eine ganze Zahl von 4 bis 12 bezeichnet, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet und p eine ganze Zahl von 2 bezeichnet.
Als spezifische Beispiele der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können die folgenden Verbindungen erwähnt werden:
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [8-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)octyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [8-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)octyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfonyl)nonyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran;
7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-[4-(5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)pentyloxy)phenyl]-2H-benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]thiochroman;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [3-(4-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)butyloxy)phenyl]- 2,3-dihydra-4H-benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [3-(4-(4,4,5,5,5-pentafluropentylsulfinyl)butyloxy)phenyl] -2,3-dihydro-4H-benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hhydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [3-(4-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfonyl)butyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(2-piperidinoethylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(2-piperidinoethylsulfinyl)nonyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [3-(5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)pentyloxy)phenyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [3-(5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)pentyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [3-(5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfonyl)pentyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyxan;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [4-(piperidinoethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfonyl)pentyloxy)phenyl]thiochroman;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [4-(4-piperidinobutyloxy)phenyl]thiochroman or its hydrochloride;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- {4-[2-(4-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)piperazino)ethyloxy] phenyl}thiochromandihydrochloride;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [8-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)octyl]thiochroman;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [10-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)decyl] thiochroman;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-phenyl-3-methyl-4-[9- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]thiochroman;
(3RS,4RS)-3-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9- (4,4,5,5,5,-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]thiochroman;
(3RS,4RS)-7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-4- (9-pentylthiononyl)thiochroman;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- (9-pentylthiononyl)thiochroman;
(3RS, 4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- (9-pentylsulfinynonyl)thiochroman;
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)nonyl]thiochroman; und
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]thiochroman.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zur Verfügung. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) durch ein Verfahren hergestellt werden, das in einem der folgenden Reaktionsschemata I, II, III, IV, V, VI und VII abgebildet ist. Reaktionsschema I (Verfahren 1) Reaktionsschema II (Verfahren 2) Reaktionsschema III (Verfahren 3) Reaktionsschema IV (Verfahren 4) Reaktionsschema V (Verfahren 5) Reaktionsschema VI (Verfahren 6) Reaktionsschema VII (Verfahren 7)
In den obigen Reaktionsschemata I, II, III, IV, V, VI und VII sind die , R, R&sub1; bis R&sub8;, X, m und n definiert wie in Formel (I),
R&sub9; stellt Methyl oder Tolyl dar,
P stellt Wasserstoff oder Hydroxy, geschützt durch eine konventionelle Hydroxy-Schutzgruppe, so wie Methoxymethyl oder t-Butyldimethylsilyl, dar,
W stellt R&sub5; oder
dar, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und p definiert sind wie in Formel (I),
Z stellt Halogen dar,
Y stellt Halogen oder Hydroxy dar
q bezeichnet eine ganze Zahl von m-2, und
TBS bezeichnet eine t-Butyldimethylsilylgruppe und TMS bezeichnet eine Trimethylsilylgruppe.
Hiernach wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung genauer beschrieben werden.

Verfahren 1

Gemäß Verfahren 1 der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) wird in einem ersten Reaktionsschritt eine Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (VII) herzustellen. Diese Umsetzung kann vorzugsweise in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Auch wenn alle der organischen Lösungsmittel, welche diese Reaktion nicht negativ beeinflussen, als Lösungsmittel in dieser Reaktion verwendet werden können, wird die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel, so wie Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Hexan usw., ausgeführt, wobei Tetrahydrofuran besonders vorzuziehen ist. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht speziell limitiert und die Reaktion kann im allgemeinen unter Kühlung oder Erwärmung ausgeführt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Im zweiten Reaktionsschritt wird die Verbindung der Formel (VII), die in dem ersten Reaktionsschritt hergestellt wird, reduziert, um eine Verbindung der Formel (VIC) herzustellen. Diese Reduktion kann mittels irgendeines konventionellen Reduktionsverfahrens ausgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer Kombination von Metall und organischen oder anorganischen Säuren oder durch katalytische Reduktion in der Gegenwart eines metallischen Katalysators. Diese Reaktion wird tatsächlich derart durchgeführt, daß die Verbindung (VII) mit Natriumcyanoborhydrid und Zinkiodid reduziert wird, um eine Verbindung der Formel (VIA) zu ergeben, und dann wird die Verbindung der Formel (VIA) unter Verwendung von Pd/C reduziert, um eine Verbindung der Formel (VIB) zu erhalten, welche dann mit Pyridin-p-toluolsulfonat (pyridinium p-toulenesulfonate) (PPTS) behandelt wird, um die Verbindung (VIC) zu erhalten.
Die Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Ethylacetat, Methanol, Ethanol usw., wobei Ethylacetat insbesondere bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur ist nicht spezifisch limitiert und die Reaktion kann im allgemeinen unter Erhitzen oder Kühlen durchgeführt werden.
In dem dritten Reaktionsschritt wird die Verbindung der Formel (VI), hergestellt in dem zweiten Reaktionsschritt, mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten. Diese Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Pyridin, Dichlormethan, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Ethylether, Chloroform usw., wobei Pyridin und Dichlormethan insbesondere vorzuziehen sind. Die Reaktionstemperatur ist nicht spezifisch limitiert und die Reaktion kann im allgemeinen unter Kühlen oder Erhitzen ausgeführt werden.
In dem vierten Reaktionsschritt wird die Verbindung der Formel (IV), hergestellt in dem dritten Reaktionsschritt, mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (II) herzustellen. Diese Reaktion wird vorzugsweise in der Gegenwart einer Base ausgeführt. Die Base, welche vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumhydroxid, Natriumethoxid usw., wobei Natriumhydroxid insbesondere vorzuziehen ist. Die Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Umsetzung nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., wobei Methanol insbesondere vorzuziehen ist.
Bei dem fünften Reaktionsschritt wird die Verbindung der Formel (II), hergestellt in dem vierten Reaktionsschritt, wobei P eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, anschließend entschützt, um eine Verbindung der Formel (Ia) herzustellen. Die Entschützung kann gemäß einem konventionellen Entschützungsverfahren, so wie Hydrolyse in der Gegenwart einer Säure oder Base, Reduktion und ähnliches, durchgeführt werden.
Wenn gewünscht, wird in dem sechsten Umsetzungsschritt die Verbindung der Formel (Ia), die so hergestellt wurde, alkyliert oder esterifiziert gemäß einem konventionellen Verfahren, um eine Verbindung der Formel (Ib) herzustellen, wobei R Acyl oder Alkyl darstellt.
Zusätzlich kann die Verbindung der Formel (I), wobei n gleich 0 ist, hergestellt gemäß dem Verfahren 1, in die entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung umgewandelt werden, wobei n gleich 1 oder 2 ist gemäß einem konventionellen Oxidationsverfahren. Als geeignetes Oxidationsmittel für diese Reaktion kann beispielsweise Natriumperiodat (NaIO&sub4;), Metachlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Oxon usw. vorzugsweise verwendet werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels, welches die Umsetzung nicht negativ beeinflußt, ausgeführt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Methanol, Dioxan, Wasser, Ethanol, Tetrahydrofuran usw.
Die gewünschte Verbindung, die mit diesem Verfahren hergestellt wird, kann gemäß einem konventionellen Verfahren, so wie Säulenchromatographie, Umkristallisierung usw., abgetrennt und aufgereinigt werden.

Verfahren 2

Gemäß dem Verfahren 2 der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) wird in einem ersten Umsetzungsschritt die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (XIII) zu erhalten. Diese Umsetzung wird in der Gegenwart von Magnesium ausgeführt, so daß die Verbindung (XIV) zunächst mit Magnesium umgesetzt werden kann, um ein Grignard-Reagenz zu bilden, und das resultierende Grignard-Reagenz wird dann mit der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt. Die Reaktion wild im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan usw. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Kühlung, vorzugsweise bei -78ºC bis Raumtemperatur, ausgeführt.
In dem zweiten Reaktionsschritt wird die Verbindung der Formel (XIII), hergestellt in dem ersten Reaktionsschritt, mit einer Verbindung der Formel (XII) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (XI) herzustellen. Diese Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittel ausgeführt, welches die Umsetzung nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise für diesen Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dioxan, usw. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Rückfluß ausgeführt.
Hinsichtlich der Reaktionseffizienz im nächsten Reaktionsschritt, wenn nötig, kann es vorzuziehen sein, die Verbindung, wobei Y Hydroxy oder Halogen, so wie Chlor, außer Iod, ist, in die Verbindung umzuwandeln, wobei Y Iod ist, durch Umsetzung mit einem Iodierungsmittel, so wie Natriumiodid.
In dem dritten Reaktionsschritt wird die Verbindung der Formel (XI), hergestellt in dem zweiten Reaktionsschrittt, mit einer Verbindung der Formel (IIIa) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (X) herzustellen. Diese Reaktion wird unter denselben Bedingungen wie in dem vierten Reaktionsschritt des Verfahrens 1 ausgeführt.
Die Verbindung der Formel (X), die so hergestellt wurde, wird anschließend entschützt, um eine Verbindung der Formel (Ic) zu erhalten. Wenn gewünscht, kann die resultierende Verbindung der Formel (Ic) dann alkyliert oder esterifiziert werden, um eine Verbindung der Formel (Id) zu erhalten. Diese Umsetzung wird unter denselben Bedingungen wie in dem fünften und sechsten Umsetzungsschritt des Verfahrens 1 ausgeführt.
Zusätzlich kann die Verbindung der Formel (I), wobei n gleich 0 ist, hergestellt gemäß dem Verfahren 2, oxidiert werden gemäß einem konventionellen Verfahren, um die Verbindung in die entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung umzuwandeln, wobei n gleich 1 oder 2 ist, wie erwähnt im Verfahren 1.
Die erwünschte Verbindung, hergestellt mit diesem Verfahren, kann abgetrennt und aufgereinigt werden gemäß einem konventionellen Verfahren, so wie Säulenchromatographie, Umkristallisierung usw.

Verfahren 3

Gemäß einem anderen Verfahren 3 der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) kann die Verbindung der Formel (XI) mit einer Aminoverbindung der Formel (XVI) umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (XV) zu erhalten, welche dann entschützt und optional gemäß den gleichen Verfahren wie in dem fünften und sechsten Reaktionsschritt des Verfahrens 1 alkyliert und esterifiziert wird, um eine Verbindung der Formel (Ie) und (If) zu erhalten. Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XI) und der Verbindung der Formel (XVI) wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Umsetzung nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Chloroform, Ethylacetat, Dichlormethan, Tetrahydrofuran usw. Die Umsetzungstemperatur wird nicht speziell limitiert und die Reaktion kann im allgemeinen unter Erhitzen oder Erwärmen ausgeführt werden.
Die gewünschte Verbindung, die mit diesem Verfahren hergestellt wird, kann gemäß konvenionellen Verfahren, so wie Säulenchromatographie, Umkristallisierung usw., abgetrennt und aufgereinigt werden.

Verfahren 4

Gemäß dem Verfahren 4 der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ig) wird in dem ersten Umsetzungsschritt eine Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt mit einer Verbindung der Formel (XVI), um eine Verbindung der Formel (XVII) zu erhalten. Diese Umsetzung wird in der Gegenwart von Magnesium ausgeführt, so daß die Verbindung (XVI) zunächst mit Magnesium umgesetzt werden kann, um ein Grignard-Reagenz zu bilden, und das resultierende Grignard-Reagenz wird dann mit der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Umsetzung nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan usw. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Rückflußtemperatur ausgeführt.
In dem zweiten Umsetzungsschritt wird die Verbindung der Formel (XVII), hergestellt in dem ersten Umsetzungsschritt, reduziert, um eine Verbindung der Formel (XVIII) zu erhalten. Diese Umsetzung kann mittels irgendeines konventionellen Verfahrens, beispielsweise Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid usw., mit einer Lewis-Säure, so wie Zinkiodid, Eisen(III)-Chlorid, Trifluorboranetherat usw., ausgeführt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Chloroform usw., wobei Dichlormethan insbesondere bevorzugt ist.
In dem dritten Reaktionsschritt wird die Verbindung der Formel (XVIII), hergestellt im zweiten Reaktionsschritt, entschützt, um eine Verbindung der Formel (XIX) zu erhalten. Die Entschützung kann ausgeführt werden gemäß einem konvenionellen Entschützungsverfahren mit Tetra-n-butylammoniumfluorid, Hydrogenchlorid, Hydrogenfluorid usw. Die Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, enthält beispielsweise Tetrahydrofuran, Ethylether, Dichlormethan usw., wobei Tetrahydrofuran besonders bevorzugt ist.
In dem vierten Umsetzungsschritt wird die Verbindung der Formel (XIX), hergestellt in dem dritten Reaktionsschritt, mit einer Verbindung der Formel (XX) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (XXI) zu erhalten. Diese Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Dimethylformamid, Toluol, 2-Butanon, Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan usw. Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Rückfluß in der Gegenwart einer Base, so wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Cäsiumcarbonat und Kronenether, ausgeführt.
In dem fünften Umsetzungsschritt wird die Verbindung der Formel (XXI), hergestellt in dem vierten Reaktionsschritt, wobei P eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, anschließend entschützt, um eine Verbindung der Formel (Ig) zu erhalten. Die Entschützung kann unter denselben Bedingungen wie in dem fünften Umsetzungschritt des Verfahrens 1 ausgeführt werden.

Verfahren 5

Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindung der Formel (XX) wird in dem ersten Umsetzungsschritt eine Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIII) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (XXIV) zu erhalten. Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base, welche vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumhydroxid, Natriumethoxid usw., wobei Natriumhydroxid insbesondere vorzuziehen ist. Die Umsetzung wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., wobei Methanol insbesondere vorzuziehen ist.
In dem zweiten Reaktionsschritt wird die Verbindung der Formel (XXIV), hergestellt in dem ersten Reaktionsschritt, oxidiert, um eine Verbindung der Formel (XX) zu erhalten. Als Oxidationsmittel, welches für diese Reaktion geeignet ist, kann beispielsweise Natriumperiodat (NaIO&sub4;), Metachlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Oxon usw. vorzugsweise verwendet werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Methanol, Dioxan, Wasser, Ethanol, Tetrahydrofuran usw.

Verfahren 6

Gemäß dem Verfahren 6 der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Verbindung der Formeln (XXVIII) und (XXIX) wird in einem ersten Umsetzungsschritt eine Verbindung der Formel (XXV) mit einer Verbindung der Formel (XII) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (XXVI) zu erhalten. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Umsetzung nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Aceton, 2-Butanon, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform usw., wobei Aceton und 2-Butanon insbesondere vorzuziehen sind. Die Umsetzungstemperatur wird nicht speziell limitiert und die Umsetzung kann im allgemeinen unter Erhitzung ausgeführt werden.
In dem zweiten Reaktionsschritt wird die Verbindung der Formel (XXVI), hergestellt in dem ersten Reaktionsschritt, mit einer Aminoverbindung der Formel (XVI) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (XXVII) zu erhalten, welche dann entschützt und optional alkyliert oder esterifiziert wird gemäß denselben Verfahren wie in dem fünften und sechsten Umsetzungsschritten des Verfahrens 1, um eine Verbindung der Formel (Ia) und (Ib) zu erhalten. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (XXVI) und der Verbindung der Formel (XVI) wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Das Lösungsmittel, welches vorzugsweise zu diesem Zweck verwendet werden kann, beinhaltet beispielsweise Ethanol, Isopropanol, t-Butanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform usw., wobei Ethanol und Isopropanol insbesondere vorzuziehen sind. Die Umsetzungstemperatur ist nicht speziell limitiert und die Reaktion kann im allgemeinen unter Erhitzen durchgeführt werden.
Die gewünschte Verbindung, die in diesem Verfahren hergestellt wird, kann gemäß einem konventionellen Verfahren, so wie Säulenchromatographie, Umkristallisierung usw., abgetrennt und aufgereinigt werden.

Verfahren 7

Das in dem Reaktionsschema 7 gebildete Verfahren VII ist ein Verfahren zur Herstellung des Chromanonderivats der Formel (6), welches die Ausgangsverbindung ist, die zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), wobei X gleich S ist, erforderlich ist. Das spezifische Verfahren und die Reaktionsbedingungen beziehen sich auf Beispiel 57, das hiernach beschrieben ist.
Wie oben angegeben, besitzt die Verbindung der Formel (I), hergestellt gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wie oben erwähnt, eine gute anti-östrogene Aktivität und kann daher für die Behandlung von Östrogen- bezogenen Krankheiten, einschließlich anovularer Unfruchtbarkeit, Brustkrebs, Endometrialkrebs, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Endometriosis, Endometrialfibroma, gutartiger Prostatahypertrophie, verfrühter menstrueller Funktionsstörung (premature menstrual disorder) usw., verwendet werden.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung antiöstrogene pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindung der Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten.
Wenn die anti-östrogene pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil enthält, zu klinischen Zwecken verwendet wird, kann sie in konventionelle Präparationen des pharmazeutischen Gebiets formuliert werden, beispielsweise für die Herstellung zur oralen Verabreichung, so wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lösungen, Suspensionen usw., oder injizierbare Präparationen, so wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, fertig-zur-Verwendung injizierbares Trockenpulver, welches mit destilliertem Wasser aufbereitet werden kann, wenn es injiziert wird, usw., durch Kombination mit einer Trägersubstanz, die konventionell im pharmazeutischen Gebiet verwendet wird.
Geeignete Trägersubstanzen, welche in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhaltet diese, die konventionell auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden, beispielsweise Bindemittel, Gleitmittel, Disintegranten, Arzneistoffträger, Lösungsmittel, Dispersionsmittel, Stabilisierungsmittel, Suspensionsmittel, Farbstoffe, Parfüm usw. zur oralen Herstellung; und Haltbarmacher, Schmerzerleichterungsmittel, Lösungsmittel, Stabilisierungsmittel usw. für die injizierbare Präparation. Die so hergestellte pharmazeutische Präparation kann oral oder parenteral verabreicht werden, beispielsweise intravenös, subkutan oder intraperitoneal. Zusätzlich, um zu vermeiden, daß sich der aktive Bestandteil mit Magensäure zersetzt, kann die orale Präparation gemeinsam mit einem Antacid oder in der enterisch beschichteten Form einer festen Präparation, so wie einer Tablette, verabreicht werden.
Die Dosierung des Benzopyranderivats der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung für Menschen kann geeignet abhängig von Absorption, Inaktivierung und Sekretion des aktiven Inhaltstoffs in dem menschlichen Körper, Alter, Geschlecht und Zustand des Patienten, Arten und Schwere der Krankheiten, die behandelt werden müssen, bestimmt werden. Es ist im allgemeinen angemessen, die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 1 bis 500 mg, vorzugsweise von 5 bis 200 mg pro Tag einem erwachsenen Patienten zu verabreichen.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin erklärt durch die folgenden Beispiele. Jedoch sollte verstanden werden, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele auf irgendeine Weise limitiert ist.

BEISPIEL 1

Synthese von 7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-2,3-dihydro-4H- benzopyran-4-an

7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-2,3-dihydro-4H- benzopyran-4-on (1.9 g, 5.5 mmol) und Methyliodid (20.5 ml, 60 equ.) wurde zu trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) unter Argonatmosphäre hinzugegeben und die Mischung wurde auf -78ºC abgekühlt. 2.0 M Lithiumdiisopropylamid (LDA) (4.2 ml) wurde langsam tropfenweise hinzugegeben. Dann wurde die Umsetzungsmischung langsam auf -20ºC unter Rühren erwärmt und Wasser wurde bei der selben Temperatur hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetate = 8 : 1) ausgesetzt, um 1.3 g (Ausbeute: 66%) der Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.87 (d, 1H), 7.33 (dd, 2H), 6.97 (dd, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).

BEISPIEL 2

Synthese von (3RS,4RS)-4-[9-(t- Butyldimethylsilyloxy)nonynyl]-4-hydoxy-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl- 2,3-dihydro-4H-benzopyran

9-(t-Butyldimethylsilyloxy)-non-1-yne (0.46 g, 1.8 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) unter Argonatmosphäre gelöst und dann auf -78ºC gekühlt. 2.5 M n-Butyllithium (n-BuLi) (0.7 ml, 1.68 mmol) wurde langsam tropfenweise hinzugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise 7-Methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3- methyl-2,3-dihydro-4H-benzopyran-4-on (200 mg, 6.6 mmol) gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) hinzugegeben, und dann wurde die Umsetzungsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Umsetzungslösung wurde mit Wasser gequencht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 350 mg (Ausbeute: > 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.

BEISPIEL 3

Synthese von (3RS,4RS)-4-(9-Hydroxynonyl)-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl- 2,3-dihydro-4H-benzopyran

(3RS,4RS)-4-[9-(t-Butyldimethylsilyloxy)nonynyl]-4- hydroxy-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-2,3-dihydro-4H- benzopyran (340 mg, 0.56 mmol) wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und dann wurde 10% Pd/C (180 mg) tropfenweise hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, gefiltert und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 → 1 : 1) ausgesetzt, um 90 mg (Ausbeute: 33%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.05 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.49 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.42 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.23-0.99 (brs, 17H).

BEISPIEL 4

Synthese von (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[9-(p- toluolsulfonyloxy)nonyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran

(3RS,4RS)-4-(9-Hydroxynonyl)-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-2,3-dihydro-4H- benzopyran (90 mg, 0.19 mmol) wurden in Pyridin (2 ml) und Dichlormethan (0.5 ml) gelöst und dann auf 0ºC abgekühlt. p-Toluolsulfonylchlorid (0.12 g, 0.63 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gequencht mit Wasser und dann mit Ethylacetatextrahiert. Die extrahierte organische Substanz wurde mit 2 N Salzsäure gewaschen, getrocknet über Magnesiumsulfat und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 105 mg (Ausbeute: 88%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.71 (dd, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.41 (s, 6H), 2.56 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.17-0.99 (m, 17H).

BEISPIEL 5

Synthese von (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran

4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetate (0.21 g, 0.9 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0.8 ml) wurde hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[9-(p- toluolsulfonyloxy)nonyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (100 mg, 0.2 mmol) gelöst in Methanol (2 ml) wurde hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 1 Stunde bei 60ºC gerührt und dann abgekühlt. Nach dem Hinzufügen von Wasser wurde die Umsetzungslösung mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 7 : 1) ausgesetzt, um 100 mg (Ausbeute: 97%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.16 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4. 55 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 3.52 (s, 6H), 2. 65 (m, ZH), 2.60 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.35-1.10 (m, 17H).

BEISPIEL 6

Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl) - 3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)nonyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran

(3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (100 mg, 0.15 mmol) und Pyridin-p-toluolsulfonate (380 mg, 1.5 mmol) wurden in Methanol (5 ml) gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und, nach dem Hinzufügen von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die extrahierte organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan: Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 57 mg (Ausbeute: 66%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.02 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.29 (m, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.21-1.02 (m, 17H).

BEISPIEL 7

Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran (47 mg, 0.08 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (1 ml), Methanol (1 ml) und Wasser (0.25 ml) gelöst. NaIO&sub4; (20 mg, 0.093 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben, und die Umsetzungsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1 → 1 : 1) ausgesetzt, um 35 mg (Ausbeute: 73%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.05 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.20 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.21-0.90 (m, 19H).
MS: 591 (M + 1)

BEISPIEL 8

Synthese von (3RS,4RS)-4-[8-(t- Butyldimethylsilyloxy)octynyl]-4-hydroxy-7-methoxymethyl oxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-2,3-dihydro- 4H-benzopyran

8-(t-Butyldimethylsilyloxy)oct-1-yn (0.6 g, 2.5 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) unter Argonatmosphäre gelöst und dann auf -78ºC abgekühlt. 2.5 M n-BuLi (0.94 ml, 2.35 mmol) wurde langsam tropfenweise hinzugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise 7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl- 2,3-dihydro-4H-benzopyran-4-on (300 mg, 0.84 mmol) gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) hinzugegeben, und dann wurde die Umsetzungsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 Stunden wurde Wasser zu der Umsetzungsmischung hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 500 mg (Ausbeute: 100%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.

BEISPIEL 9

Synthese von (3RS,4RS)-4-(8-Hydroxyoctyl)-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl- 2,3-dihydro-4H-benzopyran

(3RS,4RS)-4-[8-(t-Butyldimethylsilyloxy)octynyl]-4- hydroxy-7-methoxymethyloxy-3-[4-methoxymethyloxy)phenyl]- 3-methyl-2,3-dihydro-4H-benzopyran (500 mg, 0.84 mmol) wurde in Ethylacetat (14 mg) gelöst und dann wurde 10% Pd/C (230 mg) hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 5 Stunden, wurde Umsetzungslösung gefiltert und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 → 1 : 1) ausgesetzt, um 80 mg (Ausbeute: 33%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.

BEISPIEL 10

Synthese von (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[8-(p- toluolsulfonyloxy)octyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran

(3RS,4RS)-4-(8-Hydroxyoctyl)-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-2,3-dihydro-4H- benzopyran (80 mg, 0.17 mmol) wurde in Pyridin (2 ml) und Dichlormethan (0.5 ml) gelöst und dann auf 0ºC abgekühlt. p-Toluolsulfonylchlorid (0.12 g, 0.63 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde bei 0ºC hinzugegeben und die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ethylacetat, gewaschen mit gesättigter Salzlösung und dann getrocknet über Magnesiumsulfat. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 110 mg (Ausbeute: ~100%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.

BEISPIEL 11

Synthese von (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[8-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)octyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran

4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetate (0.28 g, 1.2 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (1 ml) wurden hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl-3-methyl-4-[8-(p- toluolsulfonyloxy)octyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (100 mg, 0.2 mmol) gelöst in Methanol (2 ml) wurden hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 2 Stunden bei 60ºC gerührt und dann gekühlt. Nach dem Hinzugeben von Wasser, wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat und die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetate 8 : 1) ausgesetzt, um 120 mg (Ausbeute: .about. 100%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.52 (s, 6H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.32-1.10 (m, 15H).

BEISPIEL 12

Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[8-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)octyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran

(3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[8-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)octyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (120 mg, 0.19 mmol) und Pyridin-p-toluolsulfonate (580 mg, 2.3 mmol) wurden in Methanol (8 ml) gelöst und dann 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und, nach dem Hinzufügen von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen mit Wasser, getrocknet über Magnesiumsulfat und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 64 mg (Ausbeute: 69%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.01 (dd, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.30 (d, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.18 (d, 2H), 2.51 (m, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.21-0.98 (m, 15H).
MS: 561 (M + 1)

BEISPIEL 13

Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[8-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)octyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [8-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)octyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran (53 mg, 0.095 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (1.2 ml), Methanol (1.2 ml) und Wasser (0.3 ml) gelöst. NaIO&sub4; (24 mg, 0.11 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben, und die Umsetzungsmischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) ausgesetzt, um 38 mg (Ausbeute: 70%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 6.98 (dd, 2H), 6.83 (m, 3H), 6.33 (d, 2H), 4.16 (d, 1H), 2.72 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.16- 2.11 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.24-0.93 (m, 15H).
MS: 577 (M + 1)

BEISPIEL 14

Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfonyl)nonyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran (65 mg, 0.113 mmol) wurde in Methanol (3 mg) und Wasser (1.5 ml) gelöst. Oxon (210 mg, 0.34 mmol) wurden tropfenweise hinzugegeben, und die Umsetzungsmischung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Hinzufügen von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat, getrocknet über Magnesiumsulfat und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 → 2 : 1) ausgesetzt, um 28 mg (Ausbeute: 41%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.01 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.28-0.99 (m, 17H).
MS: 607(M + 1)

BEISPIEL 15

Synthese von 4-(4-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 3- Brommagnesiumphenyltrimethylsilylether hergestellt aus 3- Bromphenyltrimethylsilylether (2.35 g, 9.57 mmol) und Magnesium (magnesium turning) (0.23 g, 9.57 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) auf -78ºC abgekühlt. 7- Methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran-4-on (1 g, 2.9 mmol) gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde langsam tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Die Umsetzungslösung wurde gequencht mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und dann extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde dann der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 903 mg (Ausbeute: 74%) der Titelverbindung als ein Schaum zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.05 (dd, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (t, 2H), 6.55 (d, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.71 (dd, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.42 (s, 6H).

BEISPIEL 16

Synthese von 4-[4-(5-Chlorpentyloxy)phenyl]-4- hydroxy-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran

4-(4-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-7-methoxymethyloxy-3- [4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (180 mg, 0.4 mmol), 1-Brom-5-chlorpentane (0.39 ml, 2 mmol) und 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (70 ul, 2 mmol) wurden in Aceton (4 ml) gelöst und dann unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Die Umsetzungsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und, nach der Hinzugabe von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 247 mg (Ausbeute: 97%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.10 (m, 1H), 6.78 (m, 5H), 6.70 (dd, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.43 (s, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.17 (t, 2H).

BEISPIEL 17

Synthese von 4-Hydroxy-4-[4-(5-iodpentyloxy)phenyl]- 7-methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran

4-[4-(5-Chlorpentyloxy)phenyl]-4-hydroxy-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran (167 mg, 0.3 mmol) und Natriumiodid (139 mg, 0.9 mmol) wurden in Methylethylketon (5 ml) gelöst und dann unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und, nach der Hinzugabe von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 142 mg (Ausbeute: 75%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.05 (m, 1H), 6.72 (m, 5H), 6.65 (dd, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.13 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.16 (t, 2H).

BEISPIEL 18

Synthese von 4-Hydroxy-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl-4-[4-(5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)pentyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran

4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetate (254 mg, 1.1 mmol) wurde in Methanol (3 ml) gelöst und 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0.43 ml) wurde hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 4-Hydroxy-4-[4-(5-iodpentyloxy)phenyl]-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran (142 mg, 0.22 mmol) gelöst in Methanol (2 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 2 Stunden bei 60ºC gerührt und dann gekühlt auf Raumtemperatur. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat und die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 153 mg (Ausbeute: 98%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.20 (t, 1H), 6.92 (m, 5H), 6.78 (dd, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.72 (t, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (s, 6H), 2.61 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.25 (s, 2H).

BEISPIEL 19

Synthese von 7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-[4-(5- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)pentyloxy)phenyl]-2H- benzopyran

4-Hydroxy-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]4-[4-(5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)pentyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran (220 mg, 0.3 mmol) und Pyridin-p- toluensulfonate (789 mg, 3 mmol) wurden gelöst in Methanol (8 mg) und dann unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde gekühlt auf Raumtemperatur und, nach der Hinzugabe von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) ausgesetzt, um 142 mg (Ausbeute, 78%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.12 (q, 1H), 6.80 (dd, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (dd, 2H), 6.52 (dd, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.45- 1.37 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.91-0.80 (t, 2H). BEISPIEL 20 Synthese von 4-methoxyphenylglyoxylischem Ethylester
Aluminumchlorid (84.30 g, 632 mmol) wurde zu Chloroform (300 ml) hinzugegeben und Chlorglyoxylischer Ethylester (60 g, 439 mmol) wurde tropfenweise zu der resultierenden Suspension über 20 Minuten bei 0ºC hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 40 Minuten bei. 5ºC gerührt. Bei der gleichen Temperatur wurde Anisol (68.79 g, 636 mmol) langsam tropfenweise zu der Umsetzungslösung hinzugegeben und dann 12 Stunden bei 10ºC gerührt. Als die Umsetzung abgeschlossen war, wurde die Umsetzungslösung gekühlt und, nach der Hinzugabe von Kühlwasser (100 ml), extrahiert mit Dichlormethan. Der Extrakt wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann konzentriert um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten (TLC-Identifizierung). Die resultierende Verbindung wurde wurde in der nächsten Umsetzung ohne weitere Aufreinigung verwendet. BEISPIEL 21 Synthese von 4-Methoxyphenylglyoxylischer Säure
4-Methoxyphenylglyoxylischer Ethylester, erhalten in Beispiel 20, wurde gelöst in 20% Natriumhydroxid (60 mg) und Methanol (600 ml) und dann 3 Stunden gerührt unter Erhitzung auf 80ºC. Als die Umsetzung abgeschlossen war, wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Diethylether (200 mg) und die erhaltene wäßrige Lösung wurde angesäuert (pH 1-2) mit Salzsäure. Die resultierende saure Lösung wurde extrahiert mit Dichlormethan, und der Extrakt wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen, um 34.63 g (Ausbeute in zwei Umsetzungsschritten: 43%) der Titelverbindung als einen schwach violetten Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.59 (brs, 1H, COOH), 8.44 (d, ³J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 6.99 (d, ³J = 8.9 Hz, 2H, Ar- H), 3.92 (s, 3H, OCH&sub3;). BEISPIEL 22 Synthese von 2-Hydroxy-2-(4- methoxyphenyl)propionsäure
Methyliodid (55 ml, 880 mmol) wurde langsam zu einer Lösung aus Magnesium (23 g) in Diethylether (500 ml) bei -20ºC hinzugegeben und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der resultierenden Suspension wurde langsam tropfenweise 4-methoxyphenylglyoxylische Säure (34.6 g, 192 mmol), wie hergestellt in Beispiel 21, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0ºC hinzugegeben, und die Umsetzungsmischung wurde etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Hinzugabe von Kühlwasser, wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat und die organische Phase wurde gewaschen mit Wasser und gesättigter Natriumthiosulfatlösung und getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der Rückstand wurde konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen, um 35 g (Ausbeute: 93%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.39 (d, ³J = 8.9 Hz, 2H, Ar- H), 7.16 (s, 1H, COOH), 6.89 (d, ³J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 4.90 (brs, 1H, OH), 3.80 (s, 3H, OCH&sub3;), 1.71 (s, 3H, CH&sub3;). BEISPIEL 23 Synthese von 2-(4-methoxyphenyl)acrylsäure
2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)propionsäure (35 g, 178 mmol) wurde gelöst in Dioxan (700 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (60 ml) wurde hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde abgekühlt und, nach der Hinzugabe von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung und Wasser, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um 24.8 g (Ausbeute: 72%) der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.39 (d, ³J = 8.5 Hz, 2H, Ar- H), 7.40 (s, 1H, COOH), 6.89 (d, ³J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.45 (s, 1H, =CH&sub2;), 5.96 (s, 1H, =CH&sub2;), 3.82 (s, 3H, OCH&sub3;). BEISPIEL 24 Synthese von 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(3- methoxyphenylthio)propionsäure
3-Methoxybenzolthiol(2.5 ml, 20.1 mmol) wurde hinzugegeben zu 2-(4-Methoxyphenyl)acrylsäure (3 g, 16.8 mmol) und 21 Stunden unter Erhitzen bei 125ºC gerührt. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Diethylether, und die Etherlösung wurde gewaschen mit 0.1 N Iod- Kaliumiodidlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der Rückstand wurde konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen, um Titelverbindung als ein braunes Öl zu erhalten. Die resultierende Verbindung wurde bei der nächsten Umsetzung ohne weitere Aufreinigung eingesetzt. BEISPIEL 25 Synthese von 7-Methoxy-3-(4- methoxyphenyl)thiochroman-4-on
2-(4-Methoxyphenyl)-3-(3- methoxyphenylthio)propionsäure, erhalten in Beispiel 24 wurde gelöst in Benzol (20 ml) und Thionylchlorid (4.1 ml, 55.9 mmol) wurde hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 2 Stunden auf 80ºC erhitzt. Als die Umsetzung abgeschlossen war, wurde die Umsetzungslösung konzentriert unter reduziertem Druck, um das Benzol zu entfernen und gekühlt auf 5ºC. Benzol (10 ml) wurde zu der Umsetzungslösung hinzugegeben und dann wurde Zinn(IV)chlorid (4.1 ml, 34.9 mmol) langsam tropfenweise hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 12 Stunden gerührt und dann wurden Wasser (30 ml), konzentrierte Salzsäure (10 ml) und Chloroform (30 ml) hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 8 : 2) aufgereinigt, um 1 g (Ausbeute in zwei Umsetzungsschritten: 20%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.13 (d, ³J = 9.5 Hz, H, C5- H), 7.12 (d, ³J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 6.88 (d, ³J = 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.73 (m, 2H, Ar-H), 4.01 (dd, ³J = 10.5 und 3.9 Hz, 1H, C3-H), 3.85 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.79 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.53 (dd, ³J = 10.5 und 13.2 Hz, 1H, C2-H), 3.31 (dd, ³J = 13.2 und 3.9 Hz, 1H, C2-H). BEISPIEL 26 Synthese von 7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3- methylthiochroman-4-on
Zu 7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)thiochroman-4-on (725 mg, 2.41 mmol), erhalten in Beispiel 25, wurde trockenes Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugegeben. Dann wurde Lithiumdiisopropylamide (2.41 ml, 4.83 mmol, 2.0 mol Hexan/Tetrahydrofuranlösung) bei -78ºC tropfenweise hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 45 Minuten gerührt und Methyliodid (7.5 ml, 120.6 mmol) wurde hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde eine Stunde bei -78ºC und 24 Stunden bei -10ºC gerührt und, nach der Hinzugabe von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde gewaschen mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann konzentriert unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 9 : 1) aufgereinigt, um 550 mg (Ausbeute: 72%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 8.17 (d, ³J = 8.9 Hz, 1H, C5- H), 7.14 (dd, ³J = 8.9 Hz, &sup4;J = 2.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.82 (dd, ³J = 8.9 Hz, 2.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.70 (dd, ³J = 8.9 Hz, &sup4;J = 2.3 Hz, 1H, C6-H), 6.57 (d, &sup4;J = 2.7 Hz, 1H, C8-H), 3.78 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.75 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.44 (d, ²J = 4.9 Hz, 2H, 2xC2-H), 1.58 (s, 3H, C3-CH&sub3;). BEISPIEL 27 Synthese von 4-[9-(t-Butyldimethylsilyloxy)-1- nonynyl)-4-hydroxy-7-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3- methylthiochroman
Zu 9-(t-Butyldimethylsilyloxy)-1-nonyn (2.23 g, 8.75 mmol) wurde trockenes Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugegeben. Dann wurde n-Butyllithium (4.65 ml, 7.87 mol, 1.69 mol/l Tetrahydrofuranlösung) bei -78ºC tropfenweise hinzugegeben und the resultierende Mischung wurde eine Stunde bei -20ºC gerührt. Bei der gleichen Temperatur wurde zu der Umsetzungslösung 7-Methoxy-3-(4- methoxyphenyl)-3-methylthiochroman-4-on (550 mg, 1.75 mmol), wie erhalten in Beispiel 26, gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugegeben, und dann wurde die Mischung 24 Stunden bei -10ºC gerührt. Als die Umsetzung abgeschlossen war, wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung zu der Umsetzungslösung hinzugegeben, welche dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 9 : 1) aufgereinigt, um 946 mg (Ausbeute: 95%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.86 (d, ³J = 8.5 Hz, 1H, Ar- H), 7.59 (d, ³J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 6.87 (d, ³J = 8.9. 2H, Ar-H), 6.63 (m, 2H, Ar-H), 4.25 (d, ²J = 12.6 Hz, 1H, C2-H), 3.81 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.77 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.59 (t ³J = 6.6 Hz, 2H, CH&sub2; -OTBS), 2.70 (d, ²J = 12.6 Hz, 1H, C2-H), 2.18 (t, ²J = 6.6 Hz, 3H, CH&sub2;-C=C und OH), 1.48 (s, 3H, C3-CH&sub3;), 1.36 (m, 10H, alkyl-H), 0.89 (s, 9H, t-butyl-H), 0.04 (s, 6H, 2xCH&sub3;). BEISPIEL 28 Synthese von 4-[9-(t-Butyldimethylsilyloxy)-1- nonynyl]-7-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3- methylthiochroman
Dichlormethan (30 ml) wurde hinzugegeben zu 4-[9-(t- Butyldimethylsilyloxy)-1-nonynyl]-4-hydroxy-7-methoxy-3- (4-methoxy phenyl)-3-methylthiochroman (946 mg, 1.66 mmol), erhalten in Beispiel 27, und dann wurden Zinkiodid (795 mg, 2.49 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (782 mg, 12.45 mmol) hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und, nach der Hinzugabe von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie aufgereinigt (n-Hexan : Ethylacetat = 9 : 1), um 569 mg (Ausbeute: 62%, 3RS,4RS/3RS,4SR = 5 : 1) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, 3RS,4RS-Verbindung): δ 7.25 (m, 3H, Ar-H), 6.82 (d, ³J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 6.68 (m, 2H, Ar- H), 3.78 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.76 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.72 (s, 1H, C4- H), 3.76 (d, ²J = 12.2 Hz, 1H, C2-H), 3.58 (t, ³J = 6.6 Hz, 2H, CH&sub2; -OTBS), 2.99 (d, ²J = 12.2 Hz, 1H, C2-H), 2.02 (m, 2H, CH2 -C=C), 1.44 (s, 3H, C3-CH&sub3;), 1.20 (m, 10H, alkyl-H), 0.89 (s, 9H, t-butyl-H), 0.05 (s, 6H, 2xCH&sub3;). BEISPIEL 29 Synthese von 4-[9-(t-Butyldimethylsilyloxy)nonyl]-7- methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methylthiochroman
Methanol (60 ml) und 10% Pd/C (500 mg) wurden zu 4- [9-(t-Butyldimethylsilyloxy)-1-nonynyl]-7-methoxy-3-(4- methoxyphenyl)-3-methylthiochroman (560 mg, 1.01 mmol), erhalten in Beispiel 28, hinzugegeben und die Mischung wurde 2 Tage unter Wasserstoffgas (normaler Druck) gerührt. Ethylacetat wurde zu der Umsetzungslösung hinzugegeben, welche dann gefiltert, einige Male mit Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert wurde, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden Methanol (60 ml) und 10% Pd/C (300 mg) hinzugegeben, und die Umsetzungsmischung wurde 8 Stunden bei 5 Atmosphären unter Wasserstoffgas gerührt. Ethylacetat wurde nochmal zu der Umsetzungslösung hinzugegeben, welchen dann gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert wurde, um 450 mg (Ausbeute: 80%) der Titelverbindung als ein Öl zu erhalten. Die resultierende Verbindung wurde in der nächsten Umsetzung ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, 3RS,4RS-Verbindung): δ 7.28 (d, ³J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 6.91 (m, 3H, Ar-H), 6.72 (d, &sup4;J = 2.3 Hz, 1H, C8-H), 6.58 (dd, ³J = 8.6 Hz, &sup4;J = 2.6 Hz, 1H, Ar-H), 3.82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.78 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.64 (d, ²J = 11.5 Hz, 1H, C2-H), 3.56 (t, ³J = 6.6 Hz, 2H, CH&sub2; -OTBS), 2.98 (d, ²J = 11.5 Hz, 1H, C2-H), 2.71 (brt, 1H, C4-H), 1.48-1.17 (m, 19H, C3-CH&sub3; und alkyl-H), 0.88 (s, 9H, t-butyl-H), 0.03 (s, 6H, 2xCH&sub3;). BEISPIEL 30 Synthese von 4-(9-Hydroxynonyl)-7-methoxy-3-(4- methoxyphenyl)-3-methylthiochroman
4-[9-(t-Butyldimethylsilyloxy)nonyl]-7-methoxy-3-(4- methoxyphenyl)-3-methylthiochroman (400 mg, 0.72 mmol), erhalten in Beispiel 29, wurde gelöst in Tetrahydrofuran (40 ml), und 3N-HCl (2 ml) wurden hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Als die Umsetzung abgeschlossen war, wurde Wasser zu der Umsetzungslösung hinzugegeben, welche dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aufgereinigt mit Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), um 235 mg (Ausbeute: 74%, 3RS,4RS/3RS,4SR = 9 : 1) der Titelverbindung als einen weißen feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, 3RS,4RS-Verbindung): δ 7.29 (d, ³J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 6.91 (m, 3H, Ar-H), 6.71 (m, 1H, Ar- H), 6.58 (m, 1H, Ar-H), 3.82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.78 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.68 (m, 4H, CH&sub2; -OH, C2-H), 2.98 (d, ²J = 11.6 Hz, 1H, C2-H), 2.78 (brt, 1H, C4-H), 1.56-1.08 (m, 19H, C3-CH&sub3; und alkyl-H). BEISPIEL 31 Synthese von 4-(9-Methanesulfonyloxynonyl)-7-methoxy- 3-(4-methoxyphenyl)-3-methylthiochroman
4-(9-Hydroxynonyl)-7-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3- methylthiochroman (131 mg, 0.30 mmol) erhalten in Beispiel 30 wurde gelöst in Dichlormethan (12 ml) und dann) wurden Triethylamin (0.2 ml, 1.48 mmol) und Methanesulfonylchlorid (0.11 ml, 1.48 mmol) hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Als die Umsetzung abgeschlossen war, wurde Wasser zu der Umsetzungslösung hinzugegeben, welche dann mit Ethylacetat extrahiert würde. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der Rückstand wurde aufgereinigt mit Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 7 : 3), um 141 mg (Ausbeute: 91%, 3RS,4RS/3RS,4SR = 8.5/1) der Titelverbindung als ein Öl zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, 3RS,4RS-Verbindung): δ 7.29 (d, ³J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 6.91 (m, 3H, Ar-H), 6.70 (d, &sup4;J = 2.3 Hz, 1H, C8-H), 6.58 (dd, ³J = 8.5 Hz, &sup4;J = 2.3 Hz, 1H, Ar-H), 4.18 (t, ³J = 6.6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 3.82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.78 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.64 (d, ²J = 11.3 Hz, 1H, C2-H), 2.99 (s, 3H, OSO&sub2; CH&sub3;), 2.97 (brd, ²J = nicht aufgelöst, 1H, C2-H), 2.78 (brt, 1H, C4 + 1), 1.63 (m, 3H, alkyl-H), 1.37-1.08 (m, 16H, C3-CH&sub3; und alkyl-H). BEISPIEL 32 Synthese von 7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl- 4-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)nonyl]-thiochroman
4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetate (424 mg, 1.89 mmol) wurde gelöst in absolutem Methanol (10 ml) und 1 M Natriummethoxid (1.62 ml) wurde hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 4-(9-Methanesulfonyloxynonyl)-7-methoxy-3-(4- methoxyphenyl)-3-methylthiochroman (141 mg, 0.27 mmol), wie erhalten in Beispiel 31, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml), wurde tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 24 Stunden gerührt. Als die Umsetzung abgeschlossen war, wurde Wasser zu der Umsetzungslösung hinzugegeben, welche dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen und dann aufgereinigt mit Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 9 : 1), um 164 mg (Ausbeute: 98%, 3RS,4RS/3RS,4SR = 8.5/1) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, 3RS,4RS-Verbindung): δ 7.29 (d, ³J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 6.90 (m, 3H, Ar-H), 6.72 (d, &sup4;J = 2.7 Hz, 1H, C8-H), 6.58 (dd, ³J = 8.6 Hz, &sup4;J = 2.7 Hz, 1H, Ar-H), 3.83 (d, ²J = 11.9 Hz, 1H, C2-H), 3.82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.78 (s, 3H, OCH&sub3;), 2.98 (d, ²J = 11.9 Hz, ZH, C2-H), 2.74 (brt, 1H, C4-H), 2.57 (t, ³J = 6.9 Hz, 2H, S-CH&sub2;), 2.47 (t, ³J = 6.9 Hz, 2H, S-CH&sub2;), 2.13 (m, 2H, alkyl-H), 1.88 (m, 2H, alkyl-H), 1.50-1.08 (m, 19H, C3-CH&sub3; und alkyl-H). BEISPIEL 33 Synthese von (3RS,4RS)- und (3RS,4SR)-7-Hydroxy-3-(4- hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)nonyl]thiochroman
7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-4-[9- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)nonyl]-thiochroman (164 mg, 0.26 mmol) erhalten in Beispiel 32 wurde gelöst in Dichlormethan (18 ml) und Bortribromid (1.85 ml, 1.0 mol/l Dichlormethanlösung) wurde bei -78ºC hinzugegeben.
Die Umsetzungsmischung wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur und etwa 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Als die Umsetzung abgeschlossen war, wurde Wasser zu der Umsetzungslösung hinzugegeben, welche dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen und dann mit Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 8 : 2) aufgereinigt, um 109 mg (Ausbeute: 70%) der Titel-3RS,4RS-Verbindung und 9 mg (Ausbeute: 6%) von the 3RS,4SR-Verbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, 3RS,4RS-Verbindung): δ 7.25 (d, ³J = 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.85 (dd, ³J = 8.6 und 8.21 Hz, 3H, Ar-H), 6.67 (d, &sup4;J = 2.6 Hz, 1H, C8-H), 6.50 (dd, ³J = 8.3 Hz, &sup4;J = 2.3 Hz, 1H, Ar-H), 4.94 (brs, 1H, OH), 4.75 (brs, 1H, OH), 3.62 (d, ²J = 11.6 Hz, 1H, C2-H), 2.96 (d, ²J = 11.6 Hz, 1H, C2-H), 2.69 (brt, 1H, C4-H), 2.58 (t, ³J = 6.9 Hz, 2H, S- CH&sub2;), 2.48 (t, ³J = 6.9 Hz, 2H, S-CH&sub2;), 2.12 (m, 2H, alkyl- H), 1.88 (m, 2H, alkyl-H), 1.69-1.07 (m, 19H, C3-CH&sub3; und alkyl-H).
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;, 3RS,4SR-Verbindung): δ 7.24 (d, ³J = 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.65 (m, 3H, Ar-H), 6.48 (d, &sup4;J = 2.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.31 (dd, ³J = 8.3 Hz, &sup4;J = 2.3 Hz, 1H, Ar-H), 4.54 (brs, 1H, OH), 4.46 (brs, 1H, OH), 3.21 (2xd, ²J = nicht aufgelöst, 2H, 2xC2-H), 2.85 (brt, 1H, C4-H), 2.58 (t, ³J = 6.9 Hz, 2H, S-CH&sub2;), 2.50 (t, ³J = 6.9 Hz, 2H, S-CH&sub2;), 2.16 (m, 2H, alkyl-H), 1.87 (m, 2H, alkyl-H), 1.63-1.16 (m, 19H, C3-CH&sub3; und alkyl-H). BEISPIEL 34 Synthese von (3RS, 4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl) - 3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl) thiochroman
Methanol (16 ml) und Wasser (4 ml) wurden zu der Mischung aus (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-4-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)nonyl] thiochroman (85 mg, 0.14 mmol), erhalten in Beispiel 33, und NaIO&sub4; (34 mg, 0.16 mmol) hizugegeben, und die Umsetzungsmischung wurde 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der Umsetzungslösung hinzugegeben, welche dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann aufgereinigt mit präparativer TLC (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), um 39 mg (Ausbeute: 45%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten. Bei dieser Umsetzung wurden 13 mg (15%) der nicht umgesetzten Ausgangs-3RS,4RS-Verbindung zurückgewonnen.
¹H-NMR (270 MHz, CD&sub3;OD): δ 7.21 (d, ³J = 8.6 Hz, 2H, Ar- H), 6.81 (d, ³J = 8.3 Hz, 1H, C5-H), 6.73 (d, ³J = 8,6 Hz, 2H, Ar-H), 6.51 (d, &sup4;J = 2.3 Hz, 1H, C8-H), 6.39 (dd, ³J = 8.3 Hz, &sup4;J = 2.3 Hz, 1H, C6-H), 3.57 (d, ²J = 11.5 Hz, 1H, C2-H), 3.26 (d, ²J = 11.5 Hz, 1H, C2-H), 2.80 (m, 4H, 2xS(O)-CH&sub2;), 2.27 (m, 2H, alkyl-H), 2.04 (m, 2H, alkyl-H), 1.67 (m, 2H, alkyl-H), 1.54-1.02 (m, 17H, C3-CH&sub3; und alkyl-H). BEISPIEL 35 Synthese von (3RS,4RS)-4-Hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl) - 7-methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3- methyl-2,3-dihydro-4H-benzopyran
Unter Argonatmosphäre wurde 3-Brommagnesiumphenyl trimethylsilylether hergestellt aus 3- Bromphenyltrimethylsilylether (3 g, 12.24 mmol) und Magnesium (magnesium turning) (300 mg, 12.34 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) und gekühlt auf 0ºC, 7-Methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3- methyl-2,3-dihydro-4H-benzopyran-4-on (900 mg, 2.51 mmol) gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde langsam tropfenweise hinzugegeben und dann unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Die Umsetzungsmischung wurde gekühlt auf Raumtemperatur, gequencht mit Wasser und dann extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde getrennt durch Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), um 760 mg (Ausbeute: 67%) der Titelverbindung als einen Schaum zu erhalten. BEISPIEL 36 Synthese von (3RS,4RS)-4-(3-Hydroxyphenyl)-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl- 2,3-dihydro-4H-benzopyran
(3RS,4RS)-4-Hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl- 2,3-dihydro-4H-benzopyran (1.19 g, 2.63 mmol), hergestellt in Beispiel 35, wurde gelöst in Methanol (50 ml), und 10% Pd/C (200 mg) wurde langsam tropfenweise hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 12 Stunden gerührt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde aufgetrennt durch Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 8 : 1), um 594 mg (Ausbeute: 50%) der Titelverbindung als einen farblosen Schaum zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.17 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). BEISPIEL 37 Synthese von (3RS,4RS)-4-[3-(4-Chlorbutyloxy)phenyl]- 7-methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3- methyl-2,3-dihydro-4H-benzopyran
(3RS,4RS)-4-(3-Hydroxyphenyl)-7-methoxymethyloxy-3- [4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-2,3-dihydro-4H- benzopyran (260 mg, 0.59 mmol), 1-brom-4-chlorbutane (0.8 ml, 2.98 mmol) und wäßrige 2 N-NaOH-Lösung (0.8 ml) wurden gelöst in Aceton (10 ml) und dann 4 Stunden bei 50 ºC gerührt, Die Umsetzungsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann wurde Wasser hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie aufgetrennt (n- Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), um 300 mg (Ausbeute: 96%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.17 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.60-3.47 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.42 (s, 3H). BEISPIEL 38 Synthese von (3RS,4RS)-4-[3-(4-Iodbutyloxy)phenyl]-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl- 2,3-dihydro-4H-benzopyran
(3RS,4RS)-4-[3-(4-Chlorbutyloxy)phenyl]-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl- 2,3-dihydro-4H-benzopyran (300 mg, 0.57 mmol) und Natriumiodid (260 mg, 1.73 mmol) wurden gelöst in Methylethylketon (30 ml) und dann 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzungsmischung wurde gekühlt auf Raumtemperatur, und dann wurde Wasser hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie aufgetrennt (n- Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), um 340 mg (Ausbeute: 97%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.17 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.42 (s, 3H). BEISPIEL 39 Synthese von (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[3-(4-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)butyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran
4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetate (650 mg, 2.75 mmol) wurde gelöst in Methanol (2 ml), und wäßrige 2 N- NaOH Lösung (1.4 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. (3RS,4RS)- 4-[3-(4-Iodbutyloxy)phenyl]-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-2,3-dihydro-4H- benzopyran (340 mg, 0.55 mmol), gelöst in Methanol (10 ml), wurde tropfenweise hinzugegeben und dann 12 Stunden bei 60 ºC gerührt. Die Umsetzungsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann wurde Wasser hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie aufgetrennt (n- Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), um 346 mg (Ausbeute: 92%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.18 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (m, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.54 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.5 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.43 (s, 3H). BEISPIEL 40 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[3-(4-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)butyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran
(3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[3-(4-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)butyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran (274 mg, 0.4 mmol) und Pyridin-p- toluolsulfonate (508 mg, 2.02 mmol) wurden, gelöst in Methanol (10 ml) und dann unter Rückfluß 14 Stunden erhitzt. Die Umsetzungsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann wurde Wasser hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde gewaschen mit Wasser, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) ausgesetzt, um 167 mg (Ausbeute: 75%) der Titelverbindung als einen weißen Schaum zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 6.83 (m, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (s, 3H). BEISPIEL 41 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[3-(4-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfinyl)butyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [3-(4-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)butyloxy)phenyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran (72 mg, 0.12 mmol) wurde gelöst in Methanol (5 ml) und Wasser (1 ml), und NaIO&sub4; (35 mg, 0.16 mmol) wurde hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann extrahiert mit Ethylacetat. Die so abgetrennte organische Phase wurde gewaschen mit Wasser, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) ausgesetzt, um 66 mg (Ausbeute: 89%) der Titelverbindung als einen weißen Schaum zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 6.91 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.28 (d, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.7 (m, 4H), 2.2 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.42 (s, 3H). BEISPIEL 42 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-3-[4-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfonyl)butyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [3-(4-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)butyloxy)phenyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran (95 mg, 0.16 mmol) wurde gelöst in Methanol (5 ml), und Wasser (2 ml), und Oxon (oxone) (147 mg, 0.24 mmol) wurden hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde 4 Stunden gerührt bei Raumtemperatur und dann extrahiert mit Ethylacetat. Die so abgetrennte organische Phase wurde gewaschen mit Wasser, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) ausgesetzt, um 77 mg (Ausbeute: 77%) der Titelverbindung als einen weißen Schaum zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.01 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (d, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.53 (s, 3H). BEISPIEL 43 Synthese von Thioessigsäure-2-piperidinoethylester
Kaliumthioacetat (1.8 g, 16.35 mmol) wurde hinzugegeben zu Aceton (50 ml) und dann 10 Minuten unter Argonatmosphäre gerührt. 1-(2-Chlorethyl)piperidin (1.61 g, 10.40 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben und 18 Stunden unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat. Die so abgetrennte organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann konzentriert unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aufgereinigt mit Blitz- (flash) Säulenchromatographie (Dichlormethan : Ethylacetat = 19 : 1), um 0.71 g (Ausbeute: 35%) der Titelverbindung als ein rotes Öl zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.04 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.44 (m, 2H). BEISPIEL 44 Synthese von (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[9-(2- piperidinoethylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran
Thioessigäure-2-piperidinoethylester (241 mg, 1.29 mmol) wurde gelöst in Methanol (10 ml), und wäßrige 2 N- NaOH Lösung (1.5 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde (3RS,4RS)-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[9-(p- toluolsulfonyloxy)nonyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (274 mg, 0.43 mmol) gelöst in Methanol (10 ml) hinzugegeben. Die Umsetzungsmischung wurde 2 Stunden bei 60ºC gerührt und dann gekühlt auf Raumtemperatur. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat. Die so abgetrennte organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann konzentriert unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aufgereinigt mit Blitz-Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 8 : 1 → Dichlormethan : Ethylacetat = 19 : 1 → Dichlormethan : Ethanol = 9 : 1), um 187 mg (Ausbeute: 70%) der Titelverbindung als ein blasses gelbes Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.07 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.45 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.42 (s, 6H), 2.57 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.44 (m, 3H), 2.39 (m, 4H), 1.53 (m, 6H), 1.38 (d, J = 5 Hz, 2H), 1.30-1.05 (m, 16H). BEISPIEL 45 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[9-(2-piperidinoethylthio)nonyl]-2,3-dihydro- 4H-benzopyran
(3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl-3-methyl-4-[9-(2- piperidinoethylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (174 mg, 0.28 mmol) und eine Methanollösung von 5 N-HCl (1 ml) wurden gelöst in Methanol (10 ml) und dann 5 Stunden bei 40 ºC gerührt. Die Umsetzungslösung wurde gekühlt auf Raumtemperatur und, nach der Hinzugabe von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die so abgetrennte organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann konzentriert unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aufgereinigt mit Blitz- Säulenchromatographie (Dichlormethan : Ethanol = 9 : 1), um 139 mg (Ausbeute: 93%) der Titelverbindung als ein blasses gelbes Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 6.99 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.28 (m, 2H), 4.43 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.61 (m, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.42 (t, J = 9 Hz, 3H), 1.63 (m, 5H), 1.41 (m, 4H), 1.22-1.03 (m, 16H). BEISPIEL 46 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[9-((2-piperidinoethyl)sulfinyl)nonyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran
(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4- [9-(2-piperidinoethylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran (126 mg, 0.24 mmol) wurde gelöst in Methanol (5 ml)und Wasser (1.2 ml), und NaIO&sub4; (62 mg, 0.29 mmol) wurden hinzugegeben. The Umsetzung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde aufgereinigt mit Blitz-Säulenchromatographie
(Dichlormethan : Ethanol = 13 : 1 → 10 : 1), um 96 mg (Ausbeute: 74%) der Titelverbindung als einen weißen, schaumigen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD): δ 6.98 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.92-2.61 (m, 6H), 2.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.47 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.51 (m, 5H), 1.36 (m, 4H), 1.22-1.05 (m, 14H).
MS: 542 (M + 1)&spplus; VERGLEICHSBEISPIEL 47 Synthese von 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran
Unter Stickstoffatmosphäre wurde 3- Brommagnesiumphenyltrimethylsilylether hergestellt aus 3- Bromphenyltrimethylsilylether (629 mg, 2.1 mmol) und Magnesium (magnesium turning) (52 mg, 2.1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (1.5 ml)-und dann gekühlt auf -78ºC 7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-benzopyran-4-an (250 mg, 0.7 mmol) gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde langsam tropfenweise hinzugegeben und dann eine Stunde gerührt. Die Umsetzungslösung wurde gequencht mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie aufgetrennt (n- Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), um 283 mg (Ausbeute: 92%) der Titelverbindung als einen Schaum zu erhalten. VERGLEICHSBEISPIEL 48 Synthese von 4-[3-(5-Chlorpentyloxy)phenyl]-4- hydroxy-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran
4-(3-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-7-methoxymethyloxy-3- [4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (283 mg, 0.6 mmol), 1-Brom-5-chlorpentan (598 mg, 3.2 mmol) und wäßrige 2 N-NaOH-Lösung (1 ml) wurden gelöst in Aceton (3 ml) und dann unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Die Umsetzungsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann wurde Wasser hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie aufgetrennt (n- Hexan : Ethylacetat = 8 : 1), um 307 mg (Ausbeute: 94%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten. VERGLEICHSBEISPIEL 49 Synthese von 4-[3-(5-Chlorpentyloxy)phenyl]-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran
4-[3-(5-Chlorpentyloxy)phenyl]-4-hydroxy-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran (307 mg, 0.56 mmol) wurde gelöst in Methanol (15 ml), und 10% Pd/C (102 mg) wurde langsam tropfenweise hinzugegeben. Dann wurde die Umsetzungsmischung unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden gerührt und gefiltert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie aufgetrennt (n- Hexan : Ethylacetat = 8 : 1), um 283 mg (Ausbeute: 95%, 3RS,4RS/3RS,4SR = 1 : 1) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, 3RS,4RS-Verbindung): δ 7.10 (m, 1H), 6.78 (m, 5H), 6.70 (t, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.15 (d, 4H), 4.61 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.83 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.80-1.17 (m, 6H). VERGLEICHSBEISPIEL 50 Synthese von 4-[3-(5-Iodpentyloxy)phenyl]-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran
4-[3-(5-Chlorpentyloxy)phenyl]-7-methoxymethyloxy-3- [4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (283 mg, 0.5 mmol) und Natriumiodid (24 mg, 1.6 mmol) wurden gelöst in Methylethylketon (5 ml) und dann unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Die Umsetzungsmischung wurde gekühlt auf Raumtemperatur, und dann wurde Wasser hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie auf getrennt (n- Hexan : Ethylacetat = 8 : 1), um 293 mg (Ausbeute: 94%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu erhalten. VERGLEICHSBEISPIEL 51 Synthese von 7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]4-3-(5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)pentyloxy)phenyl[-2,3-dihydro-4H- benzopyran
4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetate (537 mg, 2.3 mmol) wurde gelöst in Methanol (5 ml) und wäßrige 2 N-NaOH Lösung (0.5 mg) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 4-[3-(5- Iodpentyloxy)phenyl]-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (293 mg, 0.47 mmol) gelöst in Methanol (2 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben und dann 2 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Umsetzungsmischung wurde gekühlt auf Raumtemperatur, und dann wurde Wasser hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie auf getrennt (n- Hexan : Ethylacetat = 8 : 1), um 290 mg (Ausbeute: 89%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten. VERGLEICHSBEISPIEL 52 Synthese von 7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-[3-(5- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)pentyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran
7-Methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-4- [3-(5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)pentyloxy)phenyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran (290 mg, 0.4 mmol) und Pyridin- p-toluolsulfonat (1.05 g, 4 mmol) wurden gelöst in Methanol (6 ml) und dann unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Die Umsetzungsmischung wurde gekühlt auf Raumtemperatur, und dann wurde Wasser hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie aufgetrennt (n- Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), um 177 mg (Ausbeute: 74%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten. VERGLEICHSBEISPIEL 53 Synthese von 7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-[3-(5- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)pentyloxy)phenyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran
7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-[3-(5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)pentyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran (90 mg, 0.15 mmol) wurde gelöst in 1,4-Dioxan (1.5 ml), Methanol (1.5 ml) und Wasser (0.38 ml), und NaIO&sub4; (35.5 mg, 0.16 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aufgetrennt durch Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), um 58 mg (Ausbeute: 63%, 3RS,4RS/3RS,45R = 1 : 1) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, 3RS,4RS-Verbindung): δ 8.36 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (t, 3H), 6.52 (t, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.36 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.25 (dd, 2H), 3.80-3.40 (dd, 2H), 3.22- 2.70 (m, 4H), 2.52-2.22 (m, 4H), 2.0-1.43 (m, 6H). VERGLEICHSBEISPIEL 54 Synthese von 7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-[3-(5- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfonyl)pentyloxy)phenyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran
7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-[3-(5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)pentyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran (84 mg, 0.14 mmol) wurde gelöst in Methanol (4 ml) und Wasser (2 ml), und Oxon (oxone) (262 mg, 0.4 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Umsetzungslösung wurde 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und, nach der Hinzugabe von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die so abgetrennte organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde abgetrennt durch Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1), um 36 mg (Ausbeute: 40%, 3RS,4RS/3RS,4SR = 1 : 1) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl3, 3RS,4RS-Verbindung): δ 7.05 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.65 (t, 3H), 6.58 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.26 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.40-3.31 (t, 2H), 3.15-2.80 (m, 4H), 2.32-2.15 (t, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 4H). VERGLEICHSBEISPIEL 55 Synthese von 4-Hydroxy-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-4-[4- (piperidinoethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran
4-(4-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-7-methoxymethyloxy-3- [4-(methoxymethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (310 mg, 0.59 mmol), hergestellt in Beispiel 15, [1-(2- Chlorethyl)]piperidin·HCl (176 mg, 0.9 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (264 mg, 1.8 mmol) wurden gelöst in Aceton (8 ml) und dann unter Rückfluß 62 Stunden erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde gekühlt auf Raumtemperatur und, nach der Hinzugabe von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die so abgetrennte organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde aufgetrennt durch Säulenchromatographie (n- Hexan : Ethylacetat = 1 : 2), um 83 mg (Ausbeute: 7%) der Titelverbindung als einen weißen Schaum zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.00 (d, 2H), 6.78 (d, 3H), 6.62 (m, 4H), 6.37 (dd, 2H), 5.25 (d, 2H), 4.65 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.38 (dd, 1H), 3.31 (d, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.35 (m, 3H). BEISPIEL 56 Synthese von 7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-[4- (piperidinoethyloxy)phenyl]-2H-benzopyran
4-Hydroxy-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-4-[4- (piperidinoethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran (83 mg, 0.14 mmol) und Pyridin-p-toluolsulfonat (pyridinium p-toulenesulfonate) (214 mg, 1.4 mmol) wurden gelöst in Methanol (6 ml) und dann unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und, nach der Hinzugabe von Wasser, extrahiert mit Ethylacetat. Die so abgetrennte organische Phase wurde getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, gefiltert und dann konzentriert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde abgetrennt durch Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 4), um 23 mg (Ausbeute: 37%) der Titelverbindung als einen Schaum zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 6.95 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.65-6.48 (m, 5H), 6.39 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.5 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.43 (m, 2H).

BEISPIEL 57

Synthese von 7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3- methylthiochroman-4-on

Das hiernach beschriebene Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methylthiochroman-4- on entspricht dem Verfahren 7, daß in Umsetzungsschema VII dargestellt ist.
(1) Zu einer Lösung von Oxalsäurediethylester (18.8 ml, 0.14 mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Benzol (10 ml) wurde Natriumhydrid (80% Ölsuspension, 6.5 g, 0.22 mol) hinzugegeben und dann 10 Minuten unter Argonatmosphäre gerührt. Eine Benzollösung (100 ml) von 2-(p-Methoxyphenyl)essigsäureethylester (1) (27.0 g, 0.14 mol) wurde zu der resultierenden Lösung hinzugegeben und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzungslösung wurde gequencht mit wäßriger 2 N HCl Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. So wurden 48.0 g des Rohproduktes erhalten. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Wasser (150 ml) gelöst und 37% Formalin (25 ml, 0.31 mol) wurde tropfenweise hinzugegeben. Zu der Umsetzungsmischung wurde tropfenweise wäßrige Kaliumcarbonatlösung (24 g, 0.17 mol, 100 ml) hinzugegeben und dann wurde 24 Stunden gerührt. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ether, und die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das erhaltene Rohprodukt wurde dann aufgereinigt mit Silicagel Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5), um 27.0 g (Ausbeute: 94%) Ethyl-α-(4-methoxyphenyl)acrylat (2) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7.37, 6.88 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar- H), 6.25 (1H, s, Olefin-H), 5.82 (1H, s, Olefin-H), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz, CO&sub2;CH&sub2;), 3.82 (3H, s, OCH&sub3;), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
(2) Zu der Tetrahydrofuranlösung (150 ml) von Ethyl- α-(4-methoxyphenyl)acrylat (2) (26.0 g, 0.13 mol), erhalten oben, und 3-Methoxybenzolthiol (15.6 ml, 0.13 mol) wurde eine Tetrahydrofuranlösung (6.24 ml, 1.0 M, 6.24 mmol) von Tetrabutylammoniumfluorid unter Argonatmosphäre hinzugegeben, und dann wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzungslösung wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und das erhaltene Rohprodukt wurde dann aufgereinigt mit Silicagel Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5), um 30.2 g (Ausbeute: 70%) Ethyl- 2-(4-Methoxyphenyl)-3-(3-methoxyphenylthio)propionat (3) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7.23-7.18 (3H, m, Ar-H), 6.94- 6.73 (5H, m, Ar-H), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz, CO&sub2;CH&sub2;), 3.79 (6H, s, OCH&sub3; x2), 3.74 (1H, dd, J = 9,6 Hz, CHCO&sub2;), 3.55 (1H, dd, J = 14,9 Hz, 2-H), 3.21 (1H, dd, J = 14,6 Hz, 2-H), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
(3) Zu der Acetonlösung(300 ml) von Ethyl-2-(4- methoxyphenyl)-3-(3-methoxyphenylthio)propionat (3) (30.2 g, 87.3 mmol), erhalten oben, wurde wäßrige 6N-HCl Lösung (200 ml) hinzugegeben und dann wurde 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ether, und die organische Phase wurde mit wäßriger 20% NaOH Lösung alkalisiert. Dann wurde die wäßrige Phase abgetrennt, mit 20% HCl Lösung angesäuert und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, um 25.4 g (Ausbeute: 91%) 2- (4-Methoxyphenyl)-3-(3-methoxyphenylthio)propionsäure (4) zu erhalten.
(4) Zu der Acetonitrillösung (120 ml) von 2-(4- Methoxyphenyl)-3-(3-methoxyphenylthio)propionsäure (4) (12.8 g, 40.3 mmol), erhalten oben, wurde Kaliumcarbonat (1.59 g, 11.5 mmol) und Phosphoroxychlorid (18.7 ml, 200 mmol) bei 0ºC hinzugegeben und dann wurde 18 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Umsetzungslösung wurde gequencht mit Eiswasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das erhaltene Rohprodukt wurde gewaschen mit Ether, um 6.8 g des ersten Ertrages 7-Methoxy-3-(4- methoxyphenyl)thiochroman-4-on (5) zu erhalten. Weiterhin wurde das Filtrat konzentriert und der Rückstand wurde dann aufgereinigt mit Silicagel Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 3), um 1.0 g des zweiten Ertrages 7- Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)thiochroman-4-on (5) (Gesamt- Ausbeute: 7.8 g, 65%) zu erhalten. Die NMR Daten der Verbindung (5) waren identisch zu den Daten, die in Beispiel 25 beschrieben wurden.
Das Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung, 7- Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methylthiochroman-4-on, aus der Verbindung (5), erhalten oben, ist identisch zu dem aus Beispiel 26. BEISPIEL 58 Synthese von 7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3- methylthiochroman-4-on
Zu der Essigsäurelösung (15 ml) von 7-Methoxy-3-(4- methoxyphenyl)-3-methylthiochroman-4-on (2.82 g, 8.99 mmol) wurde wäßrige 48% HBr Lösung (13 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt mit Silicagel Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 2 : 1), um 2.46 g (Ausbeute: 96%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, d&sub6; -DMSO): δ 7.95 (1H, d, J = 9 Hz, 5- H), 7.00, 6.65 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 6.60 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 6-H), 6.47 (1H, d, J = 2 Hz, 8-H), 3.55 (2H, ABq, J = 12 Hz, 2-H), 1.38 (3H, S, CH&sub3;). BEISPIEL 59 Synthese von 7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methylthiochroman-4-on
Zu trockener Acetonlösung (100 ml) von 7-Hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl)-3-methylthiochroman-4-on (2.30 g, 8.04 mmol) wurden Kaliumcarbonat (8.87 g, 64.3 mmol) und Methoxymethylchlorid (4.64 ml, 61.5 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß 40 Stunden erhitzt. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt mit Silicagel Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 3), um 2.65 g (Ausbeute: 88%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 8.18 (1H, d, J = 9 Hz, 5-H), 7.14, 6.96 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 6.80 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 6-H), 6.74 (1H, d, J = 2 Hz, 8-H), 5.35, 5.22 (each 2H, each s, OCH&sub2;OCH&sub3;), 3.51, 3.44 (each 1H, each d, J = 4 Hz, 2-H), 3.44 (6H, s, OCH&sub3; x2), 1.47 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 60 Synthese von 4-(4-t-Butyldimethylsilyloxyphenyl)-4- hydroxy-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methylthiochroman
Unter Argonatmosphäre wurde Dibromethane (0.11 ml, 1.28 mmol) tropfenweise zu einer Tetrahydrofuransuspension (5 ml) von Magnesium (magnesium turning) (224 mg, 9.33 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten bei 60 ºC gerührt. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Tetrahydrofuranlösung (5 ml) von p-Brom-t-butyldimethylsilyloxybenzol (2.30 g, 8.01 mmol) tropfenweise hinzugegeben und die Mischung wurde 1.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu der resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine Tetrahydrofuranlösung (5 ml) von 7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methylthiochroman-4-on (1.00 g, 2.67 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Nach der Hinzugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt mit Silicagel Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 4), um 1.29 g (Ausbeute: 83%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.25-6.60 (11H, m, Ar-H), 5.15, 5.14 (each 2H, each s, OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.28 (1H, d, J = 12 Hz, 2-H), 3.48, 3.46 (each 3H, each s, OCH&sub3; x2), 2.73 (1H, d, J = 12 Hz, 2-H), 1.45 (3H, s, 3-CH&sub3;), 0.98 (9H, s, t-Bu), 0.19 (6H, s, SiCH&sub3; x2). BEISPIEL 61 Synthese von (3RS, 4RS)-4-(4-t- Butyldimethylsilyloxyphenyl)-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methylthiochroman
Zu einer Dichlormethanlösung (30 ml) von 4-(4-t- Butyldimethylsilyloxyphenyl)-4-hydroxy-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3- methylthiochroman (1.134 g, 1.95 mmol) wurden Zinkiodid (1.367 g, 4.9 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (797 mg, 12.7 mmol) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Hinzugabe von Aceton (5 ml) und Wasser, wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Dichlormethan und die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und destilliert unter reduziertem Druck, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt mit Silicagel Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 4), um 783 mg (Ausbeute: 71%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.34, 6.90 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 7.00, 6.88 (4H, AA'BB', J = 8 Hz, Ar-H), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz, 5-H), 6.71 (1H, d, J = 3 Hz, 8-H), 6.57 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 6-H), 5.12 (2H, s, OCH&sub2;OCH&sub3;), 5.06 (2H, d, J = 1 Hz, OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.40 (1H, s, 4-H), 3.46, 3.43 (each 3H, each s, OCH&sub3; x2), 3.22 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 3.09 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 1.15 (3H, s, 3-CH&sub3;), 0.97 (9H, s, t-Bu), 0.18 (6H, s, SiCH&sub3; x2). BEISPIEL 62 Synthese von (3RS,4RS)-4(4-Hydroxyphenyl)-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3- methylthiochroman
Unter Argonatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1.0 M, 2.27 ml, 2.27 mmol) tropfenweise zu einer Tetrahydrofuranlösung (35 ml) von (3RS,4RS)-4-(4-t- Butyldimethylsilyloxyphenyl)-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methylthiochroman (856 mg, 1.51 mmol) bei 0ºC hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt mit Silicagel Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2), um 682 mg (Ausbeute: 100%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.32, 6.90 (4H, AA'BB', J = 8 Hz, Ar-H), 7.02, 6.86 (4H, AA'BB', J = 8 Hz, Ar-H), 6.72 (1H, d, J = 8 Hz, 5-H), 6.70 (1H, d, J = 3 Hz, 8-H), 6.57 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 6-H), 5.12 (2H, s, OCH&sub2;OCH&sub3;), 5.05 (2H, d, J = 1 Hz, OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.76 (1H, brs, OH), 4.40 (1H, s, 4-H), 3.46, 3.43 (each 3H, each s, OCH&sub3; x2), 3.22 (1H, d, J = 13 Hz, 2- H), 3.09 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 1.15 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 63 Synthese von 5-(5-Chlorpentylthio)-1,1,1,2,2- pentafluorpentan
Unter Argonatmosphäre wurde Natriummethoxide-Methanol Lösung (1.0 M, 1.7 ml, 1.7 mmol) tropfenweise zu einer Methanollösung (5 ml) von 4,4,5,5,5- Pentafluorpentylthioacetate (400 mg, 1.69 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben und 20 Minuten gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine Methanollösung (5 ml) von 5-Chlor-1-brompentan (344 mg, 1.86 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde 20 Stunden gerührt. Nach der Hinzugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ether. Die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt mit Silicagel Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5), um 463 mg (Ausbeute: 82%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.54 (2H, t, J = 7 Hz, ClCH&sub2;), 2.59, 2.53 (each 2H, each t, J = 7 Hz, CH&sub2;SCH&sub2;), 2.25-1.56 (10H, m, alkyl-H).

BEISPIEL 64

Synthese von 5-(5-Chlorpentylsulfonyl)-1,1,1,2,2- pentafluorpentan

Cl(CH&sub2;)&sub5;S(CH&sub2;)&sub3;CF&sub2;CF&sub3; Cl(CH&sub2;)&sub5;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CF&sub2;CF&sub3;
Eine wäßrige Lösung (2 ml) von Oxon (865 mg, 1.41 mmol) wurde tropfenweise zu einer Tetrahydrofuran- Methanol (2 : 1)-Lösung (3 ml) von 5-(5-Chlorpentylthio)- 1,1,1,2,2-pentafluorpentan (210 mg, 0.70 mmol) bei 0ºC hinzugegeben und 5 Stunden gerührt. Nach der Hinzugabe von wäßriger Natriumthiosulfatlösung wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ether. Die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt mit Silicagel Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 10), um 209 mg (Ausbeute: 90%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.56 (2H, t, J = 7 Hz, ClCH&sub2;), 3.08- 2.98 (4H, m, CH&sub2;SO&sub2;CH&sub2;), 2.40-1.60 (10H, m, alkyl-H). BEISPIEL 65 Synthese von (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[4(5(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfonyl)pentyloxy)phenyl]thiochroman
5-(5-Chlorpentylsulfonyl)-1,1,1,2,2-pentafluorpentan (27 mg, 0.082 mmol), Kaliumcarbonat (34 mg, 0.25 mmol) und 18-crown-6 (21 mg, 0.08 mmol) wurden zu einer Benzol- Dimethylformamid (1 : 1) Lösung (2 ml) von (3RS,4RS)-4-(4- hydroxyphenyl)-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methylthiochroman (37 mg, 0.082 mmol) hinzugegeben und dann 8 Stunden bei 100ºC unter Argonatmosphäre gerührt. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt unter Verwendung einer Silicagel Platte (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2), um 41 mg (Ausbeute: 67%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.37, 6.90 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 7.06, 6.85 (4H, AA'BB', J = 8 Hz, Ar-H), 6.77 (1H, d, J = 9 Hz, 5-H), 6.70 (1H, d, J = 3 Hz, 8-H), 6.56 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 6-H), 5.12 (2H, s, OCH&sub2;OCH&sub3;), 5.05 (2H, d, J = 1 Hz, OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.41 (1H, s, 4-H), 3.94 (2H, t, J = 7 Hz, ArOCH&sub2;CH&sub2;), 3.46, 3.42 (each 3H, each s, OCH&sub3; x2), 3.22 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 3.09 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 3.05-2.99 (4H, m, CH&sub2;SO&sub2;CH&sub2;), 2.38-1.60 (10H, m, alkyl-H), 1.15 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 66 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[4-(5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfonyl)pentyloxy)phenyl]thiochroman
Wäßrige 6 N-HCl Lösung (1 ml) wurde hinzugegeben zu einer Tetrahydrofuranlösung (1.5 ml) von (3RS,4RS)-7- methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl- 4-[4-(5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfonyl)pentyloxy)phenyl]thiochroman (37 mg, 0.050 mmol) und dann eine Stunde gerührt. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt unter Verwendung einer Silicagelplatte (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2), um 22 mg (Ausbeute: 70%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.27 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 6.79-6.68 (5H, m, Ar-H), 6.48 (1H, d, J = 3 Hz, 8-H), 6.37 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 6-H), 4.62 (2H, s, OHx2), 4.37 (1H, s, 4-H), 3.94 (2H, t, J = 7 Hz, ArOCHCH&sub2;), 3.19 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 3.09 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 3.10-2.98 (4H, m, CH&sub2;SO&sub2;CH&sub2;), 2.38-1.60 (10H, m, alkyl-H), 1.16 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 67 Synthese von (3RS,4RS)-4-[4-(4-Chlorbutyloxy)phenyl]- 7-methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3- methylthiochroman
Zu einer Acetonlösung (2 ml) von (3RS,4RS)-4- (Hydroxyphenyl)-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methylthiochroman (70 mg, 0.15 mmol) wurden 1-Brom-4-chlorbutan (36 ul, 0.31 mmol) und Kaliumcarbonat (64 mg, 0.46 mmol) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß 20 Stunden erhitzt. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde gewaschen mit gesättigter Salzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dann destilliert unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt unter Verwendung einer Silicagelplatte (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2), um 73 mg (Ausbeute: 87%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.34, 6.90 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 7.05, 6.86 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 6.77 (1H, d, J = 9 Hz, 5-H), 6.70 (1H, d, J = 3 Hz, 8-H), 6.55 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 6-H), 5.12 (2H, s, OCH&sub2;OCH&sub3;), 5.05 (2H, d, J = 1 Hz, OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.41 (1H, s, 4-H), 3.95 (2H, t, J = 7 Hz, ArOCH&sub2;CH&sub2;), 3.61 (2H, t, J = 6 Hz, ClCH&sub2;), 3.45, 3.42 (each 3H, each s, OCH&sub3; x2), 3.22 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 3.09 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 2.00-1.88 (4H, m, alkyl-H), 1.15 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 68 Synthese von (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-[4-(4- piperidinobutyloxy)phenyl]thiochroman
Piperidin (40 ul, 0.405 mmol) wurde zu einer Ethanollösung (2 ml) von (3RS,4RS-4-[4-(4- Chlorbutyloxy)phenyl]-7-methoxymethyloxy-3-[4-(methoxyme thyloxy)phenyl]-3-methylthiochroman (73 mg, 0.135 mmol) hinzugegeben und dann unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt mit Amino- Silicagel Chromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5), um 55 mg (Ausbeute: 69%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.34, 6.90 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 7.05, 6.86 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 6.77 (1H, d, J = 9 Hz, 5-H), 6.70 (1H, d, J = 3 Hz, 8-H), 6.55 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 6-H), 5.11 (2H, s, OCH&sub2;OCH&sub3;), 5.05 (2H, d, J = 1 Hz, OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.41 (1H, s, 4-H), 3.93 (2H, t, J = 7 Hz, ArOCH&sub2;CH&sub2;), 3.61 (2H, t, J = 6 Hz, ClCH&sub2;), 3.45, 3.42 (each 3H, each s, OCH&sub3; x2), 3.22 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 3.09 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 2.50-2.30 (6H, m, NCH&sub2; x3), 1.85- 1.35 (10H, m, alkyl-H), 1.15 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 69 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[4-piperidinobutyloxy)phenyl]thiochroman
Zu einer Tetrahydrofuranlösung (3 ml) von (3RS,4RS)- 7-Methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3- methyl-4-[4-(4-piperidinobutyloxy)phenyl] thiochroman (55 mg, 0.093 mmol) wurde wäßrige 10% HCl Lösung (2 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde 20 Stunden gerührt. Die Umsetzungslösung wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aufgereinigt mit Amino-Silicagel Chromatographie (Ethylacetat), um 25 mg (Ausbeute: 53%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CD&sub3;OD): δ 7.29 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 6.78 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 6.62 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 6.40 (1H, t, J = 2 Hz, 8-H), 6.30 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6-H), 4.40 (1H, s, 4-H), 3.95 (2H, t, J = 7 Hz, ArOCH2 CH2), 3.31 (2H, s, OHx2), 3.12 (2H, s, 2-H), 2.50-2.30 (6H, m, NCH&sub2; x3), 1.85-1.35 (10H, m, alkyl-H), 1.11 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 70 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[4-(4-piperidinobutyloxy)phenyl]thiochroman hydrochlorid
Zu einer Methanollösung (3 ml) von (3RS,4RS)-7- Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[4-(4- piperidinobutyloxy)phenyl]thiochroman (18 mg, 0.093 mmol) wurde wäßrige 20% HCl Lösung (0.3 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde 20 Stunden gerührt. Die Umsetzungslösung wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und das so hergestellte Rohprodukt wurde gelöst in Methanol. Zu der resultierenden Lösung wurde Dowex 1-x8 (240 mg) hinzugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Dowex 1-x8 wurde abgefiltert und das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden Toluol (0.5 ml), Methanol (0.5 ml) und 35% HCl (0.5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter reduziertem Druck destilliert, um 17 mg (Ausbeute: 96%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CD&sub3;OD): δ 7.30 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 6.63 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 6.40 (1H, t, J = 2 Hz, 8-H), 6.29 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 6-H), 4.42 (1H, s, 4-H), 4.01 (2H, t, J = 7 Hz, ArOCH&sub2;CH&sub2;), 3.60- 3.40 (2H, m, NCH&sub2;), 3.12 (4H, brs, NCH&sub2; x2), 2.00-1.70 (10H, m, alkyl-H), 1.11 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 71 Synthese von 1-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)piperazin
Piperazin (777 mg, 9.0 mmol) wurde zu einer Ethanollösung (10 ml) von 4,4,5,5,5- Pentafluorpentyloxytoluolsulfonat (600 mg, 1.81 mmol) hinzugegeben und dann unter Rückfluß 40 Stunden erhitzt. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck von dem Extrakt abdestilliert um 315 mg (Ausbeute: 100%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.89 (4H, t, J = 5 Hz, CH&sub2; NHx2), 2.38 (6H, m, NCH&sub2; x3), 2.20-1.95 (2H, m, CF&sub2;CH&sub2;), 1.83- 1.70 (2H, m, CF&sub2;CH&sub2;CH&sub2;). BEISPIEL 72 Synthese von (3RS,4RS)-4-[4-(2-Chlorethyloxy)phenyl]- 7-methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3- methylthiochroman
Zu einer Methylethylketonlösung (3 ml) von (3RS,4RS)- 4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-thiochroman (126 mg, 0.28 mmol) wurden Kaliumcarbonat (96 mg, 0.70 mmol) und 1-Brom-2-chlorethan (115 ml, 1.38 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß 70 Stunden erhitzt. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und das so erhaltene Rohprodukt wurde dann aufgereinigt unter Verwendung einer Silicagelplatte (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2), um 69 mg (Ausbeute: 48%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.34, 6.90 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 7.08, 6.81 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 6.89 (1H, d, J = 8 Hz, 5-H), 6.71 (1H, d, J = 3 Hz, 8-H), 6.55 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 6-H), 5.12 (2H, s, OCH&sub2;OCH&sub3;), 5.05 (2H, d, J = 1 Hz, OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.42 (1H, s, 4-H), 4.19 (2H, t, J = 6 Hz, ArOCH&sub2;), 3.79 (2H, t, J = 6 Hz, ClCH&sub2;), 3.45, 3.43 (each 3H, each s, OCH&sub3; x2), 3.20 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 3.09 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 1.15 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 73 Synthese von (3RS,4RS)-7-Methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-4-{4-[2-(4- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)piperazino)ethyloxy] phenyl}thiochroman
Unter Argonatmosphäre wurde 4-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)piperazin (70 mg, 0.4 mmol) hinzugegeben zu einer Dimethylformamidlösung (0.5 ml) von (3RS,4RS)-4- [4-(2-chlorethyloxy)phenyl]-7-methoxymethyloxy-3-[4- (methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl-thiochroman (69 mg, 0.13 mmol) und dann 8 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach der Hinzugabe von Wasser wurde die Umsetzungslösung extrahiert mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen und das so erhaltene Rohprodukt wurde dann unter Verwendung einer Amino-Silicagelplatte (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) aufgereinigt, um 67 mg (Ausbeute: 77%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.33, 6.90 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 7.05, 6.79 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 6.86 (1H, d, J = 8 Hz, 5-H), 6.70 (1H, d, J = 3 Hz, 8-H), 6.55 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 6-H), 5.11 (2H, s, OCH&sub2;OCH&sub3;), 5.05 (2H, d, J = 1 Hz, OCH&sub2;OCH&sub3;), 4.41 (1H, s, 4-H), 4.06 (2H, t, J = 6 Hz, ArOCH&sub2;), 3.45, 3.42 (each 3H, each s, OCH&sub3; x2), 3.22 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 3.09 (1H, d, J = 13 Hz, 2-H), 2.80 (2H, t, J = 6 Hz, OCH&sub2;OCH&sub2;), 2.60, 2.59 (each 4H, each brs, NCH&sub2;CH&sub2;Nx2), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz, NCH&sub2;), 2.20-1.95 (2H, m, CF&sub2;CH&sub2;), 1.85-1.70 (2H, m, CF&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 1.15 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 74 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-}4-[2-(4-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)piperazino)ethyloxy]phenyl}thiochroman dihydrochlorid
Zu einer Methanollösung (1 ml) von (3RS,4RS)-7- Methoxymethyloxy-3-[4-(methoxymethyloxy)phenyl]-3-methyl- 4-{4-[2-(4-(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)piperazino)ethyloxy]phenyl}thiochroman (67 mg, 0.10 mmol) wurde wäßrige 20% HCl Lösung (0.5 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter reduziertem Druck um das Rohprodukt zu erhalten, welches dann aufgereinigt wurde unter Verwendung von Amino-Silicagelplatten (Ethylacetat : methanol = 10 : 1). Nach der Hinzugabe von wäßriger 20%-HCl Lösung zu dem Produkt, wurde das Lösungsmittel abdestilliert unter reduziertem Druck, um 62 mg (Ausbeute: 85%) der Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CD&sub3;OD): δ 7.30, 6.93 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 7.09, 6.62 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, Ar-H), 6.72 (1H, d, J = 9 Hz, 5-H), 6.40 (1H, d, J = 3 Hz, 8-H), 6.30 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 6-H), 4.46 (1H, s, 4-H), 4.39 (2H, brs, ArOCH&sub2;CH&sub2;), 3.90-3.60 (10H, d, NCH&sub2; x5), 3.31 (2H, m, NCH2), 3.12 (2H, ABq, J = 13 Hz, 2-H), 2.40-2.00 (4H, m, CF&sub2;CH&sub2;), 1.12 (3H, s, 3-CH&sub3;). BEISPIEL 75 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[8-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfinyl)octyl]thiochroman
The Titelverbindung wurde hergestellt aus 7-Methoxy- 3-(4-methoxyphenyl)-3-methylthiochroman-4-on und 8-t- Butyldimethylsilyloxyoctyne gemäß demselben Verfahren wie in den Beispielen 25 bis 34.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 3H, Ar-H und C5-H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H, C8-H), 6.50 (dd, J = 2.3 Hz und 8.3 Hz, 1H, C6-H), 3.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H, C2-H), 2.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H, C2- H), 2.90-2.50 (m, 5H, 2xCH&sub2;S (O) und C4-H), 2.40-2.10 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;CF&sub2;CF&sub3;), 1.66 (m, 2H, alkyl-H), 1.21 (s, 3H, C3- CH&sub3;), 1.45-0.90 (m, 12H, alkyl-H). BEISPIEL 76 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-[10-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfinyl)decyl]thiochroman
The Titelverbindung wurde hergestellt aus 7-Methoxy- 3(4-methoxyphenyl)-3-methylthiochroman-4-on und 10-t- Butyldimethylsilyloxydecyn gemäß dem selben Verfahren wie in den Beispielen 25 bis 34.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar- H), 6.86 (m, 3H, Ar-H und C5-H), 6.69 (s, 1H, C8-H), 6.51 (d, J-6.9 Hz, 1H, C6-H), 3.63 (d, J-1.2 Hz, 1H, C2-H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H, C2-H), 2.90-2.60 (m, 5H, 2xCH&sub2;S(O) und C4-H), 2.40-2.10 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;CF&sub2;CF&sub3;), 1.90-1.70 (m, 2H, alkyl-H), 1.17 (s, 3H, C3-CH&sub3;), 1.50-0.90 (m, 16H, alkyl-H). BEISPIEL 77 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-phenyl-3-methyl-4- [9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]thiochroman
The Titelverbindung wurde hergestellt aus 7-Methoxy- 3-phenyl-3-methylthiochroman-4-on und 9-t- Butyldimethylsilyloxynonyne gemäß dem selben Verfahren wie in den Beispielen 25 bis 34.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.39-7.33 (m, 5H, Ar-H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H, C5-H), 6.69 (s, 1H, C8-H), 6.58- 6.48 (m, 2H, C6-H und ArOH), 3.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H, C2-H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 1H, C2-H), 2.90-2.60 (m, 5H, 2xCH&sub2;S(O) und C4-H), 2.40-2.10 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;CF&sub2;CF&sub3;), 1.67 (m, 2H, alkyl-H), 1.26 (s, 3H, C3-CH&sub3;), 1.50-0.90 (m, 14H, alkyl- H). BEISPIEL 78 Synthese von (3RS,4RS)-3-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl- 4-[9-(4,4,5,5,5pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]thiochroman
The Titelverbindung wurde hergestellt aus 3-(4- Methoxyphenyl)-3-methylthiochroman-4-on und 9-t- Butyldimethylsilyloxynonyn gemäß dem selben Verfahren wie in den Beispielen 25 bis 34.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.24-6.81 (m, 8H, Ar-H), 3.67 (m, 1H, C2-H), 2.97 (m, 1H, C2-H), 2.82-2.63 (m, 5H, 2xCH&sub2; S(O) und C4-H), 2.40-2.10 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;CF&sub2;CF&sub3;), 1.78 (m, 2H, alkyl-H), 1.40-0.80 (m, 17H, alkyl-H und C3- CH&sub3;). BEISPIEL 79 Synthese von 7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl- 4-(9-pentylthiononyl)thiochroman
Zu einer Lösung von Pentylthioacetate (430 mg, 2.94 mmol) in Methanol (10 ml) wurde tropfenweise eine IM Lösung von Natriummethanolat (2.5 ml, 2.52 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben und eine Stunde gerührt. Eine Lösung von 7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-4-(9- methanesulfonyloxynonyl)thiochroman (204 mg, 0.391 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise zu der Umsetzungsmischung bei derselben Temperatur hinzugegeben und über Nacht gerührt. Die Umsetzungsmischung wurde mit Wasser gequencht und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen mit gesättigter NaCl Lösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, gefiltert und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde einer Blitz-Silicagel Chromatographie (hexan : Ethylacetat = 9 : 1) ausgesetzt, um 230 mg (Ausbeute: 95%, 3RS,4RS/3RS,4SR = 9 : 1) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar- H), 6.91 (m, 3H, Ar-H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H, C8-H), 6.58 (dd, J = 8.2 Hz und 2.6 Hz, 1H, Ar-H), 3.82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.78 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.64 (d, J = 1 1.2 Hz, 1H, C2-H), 2.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H, C2-H), 2.74 (brt, 1H, C4-H), 2.47 (m, 4H, 2xSCH&sub2;), 1.55-0.89 (m, 28H, C3-CH&sub3; und alkyl- H). BEISPIEL 80 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-(9-pentylthiononyl)thiochroman
Zu einer Lösung von 7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3- methyl-4-(9-pentylthiononyl)thiochroman (230 mg, 0.435 mmol) in trockenem Dichlormethan. (20 ml) wurde tropfenweise eine 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (3.04 ml, 3.04 mmol) bei -78ºC hinzugegeben und bei derselben Temperatur eine Stunde gerührt. Dann wurde die Umsetzungsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren wurde weitere 10 Stunden fortgesetzt. Die Umsetzungsmischung wurde mit Wasser gequencht und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogensulfidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet über Magnesiumsulfat, gefiltert und verdampft. Das Konzentrat wurde einer Blitz-Silicagel Chromatographie (hexan : Ethylacetat = 9 : 1) ausgesetzt, um 178 mg (Ausbeute: 82%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar- H), 6.84 (dd, J = 8.3 Hz und 8.5 Hz, 3H, Ar-H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H, C8-H), 6.50 (dd, J = 8.3 Hz und 2.3 Hz, 1H, Ar- H), 5.12 (brs, 1H, OH), 4.83 (brs, 1H, OH), 3.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H, C2-H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H, C2-H), 2.68 (brt, 1H, C4-H), 2.49 (m, 4H, 2xSCH&sub2;), 1.58-0.89 (m, 28H, C3-CH&sub3; und alkyl-H). BEISPIEL 81 Synthese von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-4-(9-pentylsulfinylnonyl)thiochroman
Eine Lösung von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4- hydroxyphenyl)-3-methyl-4-(9-pentylthiononyl)thiochroman (178 mg, 0.355 mmol) und Natriumperiodat (83 mg, 0.390 mmol) in Methanol (20 ml) und Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur for 3.5 Stunden gerührt. Die Umsetzungsmischung wurde mit Wasser gequencht und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde gewaschen mit Wasser, getrocknet über Magnesiumsulfat, gefiltert und konzentriert. Das Konzentrat wurde aufgereinigt mit präparativer Chromatographie auf Silicagelplatten (hexan : Ethylacetat = 1 : 1), um 101 mg (Ausbeute: 55%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 7.24 (m, 3H, Ar-H), 6.86 (dd, J = 8.4 Hz und 2.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H, C8- H), 6.51 (m, 1H, Ar-H), 5.67 (s, 1H, OH), 5.43 (s, 1H, OH), 3.62 (dd, J = 11.5 Hz und 3.9 Hz, 1H, C2-H), 2.76 (m, 5H, C2- H und 2xS(O)CH&sub2;), 1.71 (m, 3H, alkyl-H), 1.42-0.90 (m, 25H, C3-CH&sub3; und alkyl-H). BEISPIEL 82 Optische Auflösung von rac-(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4- hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)nonyl]thiochroman und Synthese von seinem Sulfinylderivat
Das Racemat von (3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4- hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)nonyl]thiochroman (205 mg) wurde abgetrennt durch präparative HPLC unter Verwendung einer Chiralcel OD (2 · 25 cm, erhältlich von Daicel Chemical Industries, LTD) und einem UV Detektor bei 280 nm. The Eluent war eine (85 : 12 : 3 : 0.2) Mischung aus n- Hexan/Isopropanol/Methanol/Trifluoressigsäure bei einer Flußrate von 9.0 ml/min. Der erste eluierte peak war, nach Verdampfung des Lösungsmittels, die (-)-Verbindung (Verbindung A, Retentionszeit: 19.0 min., 78.9 mg, 84.3% ee) und der zweite war die (+)-Verbindung (Verbindung B, Retentionszeit: 21.2 min., 64.9 mg, 84.4% ee). Zusätzlich wurden die erhaltenen (-) und (+)-Verbindungen durch präparative HPLC unter derselben Bedingung wie bei der ersten Trennung aufgereinigt um 47.6 mg von Verbindung A [95.8% ee, [a]D = -18.39 (c = 1.000, CHCl&sub3;)] und respektive 34.5 mg von Verbindung B [96.8% ee, [a]D = +16.80 (c = 1.000, CHCl&sub3;)] zu ergeben.
Die erhalten optisch aktiven Verbindungen A und B wurden zu den entsprechenden Sulfinyl-Verbindungen C (18.8 mg, Ausbeute: 38% aus 47.8 mg von Verbindung A) und D (9.8 mg, Ausbeute: 29% aus 34.5 mg von Verbindung B) auf eine ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 34 oxidiert.

Experiment 1: Zellwachstumsinhibierende Aktivität

In diesem Experiment wurde die Zellwachstuminhibierende Aktivität unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 6, 7, 12 und 46 als die Testverbindungen und die bekannte anti-östrogene Verbindung ZM189154 mit der folgenden Struktur (siehe EP0124369 BZ) als die Kontrollverbindung gemäß dem hiernach beschriebenen Verfahren bestimmt.
MCF-7-Zellinien (ATCC) wurden in MEM (mimimum essential medium)-Medium eine Woche inkubiert, welches zusätzlich mit 3% DCC (dextran coated charcoal)- behandeltem FBS (fetal bovine serum) versehen ist, aber welches kein Phenolrot enthält. Einen Tag vor der Medikamentenverabreichung wurden die inkubierten MCF-7- Zellen auf einer 96-well-Platte in der Konzentration von 5 · 10³ Zellen pro well ausplattiert. Nachdem die 96- well-Platte einen Tag lang inkubiert wurde, wurden 0,1 nM Östradiol und die Testverbindung in den gegebenen Konzentrationen zu jedem well hinzugefügt. Die Platte wurde 7 Tage lang bei 37ºC inkubiert und die MTT-Lösung (Sigma) wurde zu jedem weil in der Menge von 15 ul hinzugefügt, und es wurde erlaubt, 2 Stunden bei 37ºC zu reagieren. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde die Solubilisierungs/Stop-Lösung (Zusammensetzung: SDS, Essigsäure, N,N-Dimethylformamid) zu jedem well in der Menge von 100 ul hinzugefügt. Dann wurde die Absorption für jedes weil bei 570 nm mittels einem Plattenauslesegerät gemessen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert für die Inhibierung des Zellwachstums von 50% wurde aus den Ergebnissen wie gemessen berechnet und in der folgenden Tabelle 1 beschrieben. Tabelle 1. IC&sub5;&sub0;-Wert für die Testverbindungen (nM)
Aus den Ergebnissen der obigen Tabelle 1 kann gesehen werden, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Zellwachstum-inhibierende Aktivität aufweist, die vergleichbar zu der von ZM189154 ist, welche als antiöstrogene Verbindung im Stand der Technik bekannt ist.

Experiment 2:

Anti-östrogene Aktivität (subkutane Verabreichung)

Anti-östrogene Aktivität der Testverbindungen durch subkutane Verabreichung wurde bestimmt gemäß dem hiernach beschriebenen Verfahren. In diesem Experiment wurden die Verbindungen der Beispiele 6, 7, 12 und 46 als Testverbindungen verwendet, und die bekannte antiöstrogene Verbindung ZM189154 wurde als Kontrollverbindung wie in Experiment 1 verwendet.
Die anti-östrogene Aktivität wurde durch subkutanes Injizieren von 17β-Östradiolbenzoat (Sigma) in Mäuse (ICR, Gewicht 30 ± 2 g) bestimmt, welche zwei Wochen vorher ovariektomisiert wurden, in einer Menge von 0,1 ug/Tag pro Maus 3 Tage lang, und dann wurde der Grad, zu dem die Testverbindungen die Erhöhung des Gebärmuttergewichts inhibieren, gemessen. In diesem Experiment wurden die Testverbindungen oder die Kontrollverbindung in Erdnußöl gelöst (Sigma) und subkutan 3 Tage lang einmal am Tag injiziert. 24 Stunden nach der letzten Injektion wurde das Testtier geopfert und die Gebärmutter wurde entfernt und gewogen. Die gemessenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 beschrieben. Tabelle 2. Anti-östrogene Aktivität der Testverbindungen in ovariektomisierten Mäusen, welchen 17β-Östradiol verabreicht wurde
Aus den Ergebnissen, die in der obigen Tabelle 2 beschrieben sind, kann gesehen werden, daß die Verbindungen der Beispiele 6, 7, 12 und 46 gemäß der vorliegenden Erfindung substantiell die Erhöhung des Gebärmuttergewichts durch Östradiol zu einem Grad inhibieren, der dem von ZM189154, welche als antiöstrogene Verbindung im Stand der Technik bekannt ist, eher überlegen ist.

Experiment 3:

Anti-östrogene Aktivität (orale Verabreichung)

Die orale anti-östrogene Aktivität der Testverbindung wurde bestimmt gemäß dem hiernach beschriebenen Verfahren. In diesem Experiment wurde die Verbindung aus Beispiel 7 als Testverbindung verwendet und die bekannte anti-östrogene Verbindung ZM189154 wurde als Kontrollverbindung wie in Beispiel 2 verwendet.
Anti-östrogene Aktivität wurde bestimmt durch subkutane Verabreichung von 17-Östradiolbenzoat (Sigma) an Mäuse (ICR, Gewicht 30 ± 2 g), welche 2 Wochen vorher ovariektomisiert wurden, in Mengen von 0,1 ug/Tag pro Maus für 3 Tage, und dann wurde der Grad gemessen, zu dem die Testverbindung die Erhöhung des Gebärmuttergewichts durch den Stimulus mit Östradiol inhibiert. In diesem Experiment wurde die Testverbindung oder die Kontrollverbindung in 5%iger Gummiarabicum-Lösung suspendiert und oral 3 Tage lang einmal am Tag verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Verabreichung wurde das Testtier geopfert, und die Gebärmutter wurde entfernt und gewogen. Die gemessenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 beschrieben. Tabelle 3. Anti-östrogene Aktivität der Testverbindung in ovariektomisierten Mäusen, welchen 17β-Östradiol verabreicht wurde (orale Verabreichung, 3 Tage)
Aus den Ergebnissen, die in der obigen Tabelle 3 beschrieben sind, kann gesehen werden, daß die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht auf oralem Weg den Anstieg des Gebärmuttergewichts durch Östradiol zu einem Grad inhibiert, der dem von ZM189154, welche als anti-östrogene aktive Substanz im Stand der Technik bekannt ist, überlegen ist.

Experiment 4:

Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte des Maus- Oberschenkelknochens

Die Auswirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Knochenmineraldichte des Maus- Oberschenkelknochens wurde gemäß dem hiernach beschriebenen Verfahren bestimmt. In diesem Experiment wurden die Verbindungen aus Beispiel 7 als Testverbindungen und die bekannte anti-östrogene Verbindung ZM189154 als Kontrollverbindung wie in Experiment 2 verwendet.
MCF-7-Zellen (ATCC), wie humane Brustkrebszellen, wurden subkutan in BALB/c-Nacktmäuse (weiblich, 6 Wochen) transplantiert, und dann wurde Östradiol perkutan zweimal in der Woche in einer Menge von 0,01 mg/Maus 3 Wochen lang injiziert. Hiernach wurde Östradiol einmal pro Woche in derselben Menge verabreicht, und die Testverbindung oder die Kontrollösung gelöst in 10% Ethanol-90% Erdnußöl wurde verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich Bindemittel. Die Test- oder Kontrollverbindung wurde subkutan in einer Menge von 1 mg/0,1 ml/Maus einmal in der Woche verabreicht. Nach der Verabreichung der Testverbindungen für 6 Wochen wurde der linke Oberschenkelknochen entnommen und das weiche Gewebe wurde davon entfernt. Dann wurde die Knochenmineraldichte (BMD) in einem SPA-Modus mittels Dual-Energy-X-Ray- Absorptiometrie DCS-600 (Aloka) gemessen. Zur Interpretation wurde der Oberschenkelknochen zehnfach in der Richtung der langen Achse geteilt und die mittleren Knochenmarkdichten von 3, 4 und 3 Fragmenten von der proximalen Position wurden berechnet. Jedes der Fragmente wurde jeweils als proximal, mittel oder distal dargestellt. Die gemessenen Resultate sind in der folgenden Tabelle 4 beschrieben. Tabelle 4. Auswirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Knochenmineraldichte des Maus-Oberschenkenknochens
* a: mg/cm², b: Mittelwert ± Standardabweichung
Es ist ein generelles Übereinkommen, daß wir uns auf den proximalen und distalen Teil zur Aufklärung des Effektes von anti-Östrogen auf den Knochenmetabolismus konzentrieren. Wie aus den in der obigen Tabelle 4 dargestellten Ergebnissen ersehen werden kann, beeinflußte die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung die Knochenmineraldichte (BMD) sowohl am proximalen als auch am distalen Teil wenig und erhöhte die gesamte BMD um 4,5%, im Vergleich zu der Kontrolle. Im Vergleich dazu senkte ZM189154 die BMD um 4,9%, 13,3% und 3,0% jeweils am proximalen, distalen und gesamten Oberschenkelknochen. Es gab keinen Unterschied bei der Inhibierung des MCF-7-Tumorwachstums zwischen der Testverbindung und ZM189154. Daher konnte identifiziert werden, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung, anders als ZM189154, welche als anti-östrogene aktive Verbindung im Stand der Technik bekannt ist, wenig Einfluß auf BMD hat.

Claims

1. Ein Benzopyranderivat, dargestellt durch Formel (I):

und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, in denen

eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung darstellt;

R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy- oder OR-Gruppe, wobei R Acyl oder Alkyl darstellt, sind;

R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, vorausgesetzt daß, wenn eine Doppelbindung darstellt, R&sub3; nicht vorhanden ist;

R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;

A eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d) darstellt;

-(CH&sub2;)m-S(O)n-R&sub5; (a)

R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Halogenalkenyl, oder

R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, zu dem sie eine Bindung haben, einen 4- bis zu 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher mit R&sub5; substituiert sein kann, darstellen;

X O, S oder NR&sub8;, wobei R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, darstellt;

m eine ganze Zahl von 2 bis 15 bezeichnet

n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet; und

p eine ganze Zahl von 0 bis 4 bezeichnet; vorausgesetzt, daß, wenn X O darstellt, R&sub3; nicht Wasserstoff ist.

2. Das Benzopyranderivat der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt; R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder OR darstellen, wobei R Alkyl darstellt; R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Halogen-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt, vorausgesetzt, daß, wenn eine Doppelbindung darstellt, R&sub3; nicht vorhanden ist; R&sub4; stellt Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl dar; A stellt eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d) dar; R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; stellen unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder Halogen- C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, oder R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, zu dem sie eine Bindung haben, einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten kann und der mit Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert sein kann, dar; X stellt O, S oder NR&sub8; dar, wobei R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt; m bezeichnet eine ganze Zahl von 4 bis 12; n bezeichnet eine ganze Zahl von 0 bis 2 und p bezeichnet eine ganze Zahl von 1 bis 3.

3. Das Benzopyranderivat der Formel (I) gemäß Anspruch 2, wobei eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt; R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy darstellen; R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt, vorausgesetzt, daß, wenn eine Doppelbindung darstellt, R&sub3; nicht vorhanden ist; R&sub4; stellt Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;-Alkyl dar; A stellt eine Gruppe der Formel (a) (b), (c) oder (d) dar; R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; stellen unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl oder Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder R&sub6; und R&sub7; können gemeinsam mit dem Stickstoffatom, zu dem sie eine Bindung haben, eine Piperazinyl- oder Piperidin-Gruppe bilden, die mit Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert sein kann, dar; X stellt O oder S dar; m bezeichnet eine ganze Zahl von 4 bis 12; n bezeichnet eine ganze Zahl von 0 bis 2 und p bezeichnet eine ganze Zahl von 2.

4. Das Benzopyranderivat der Formel (I) gemäß Anspruch 3, wobei X S darstellt.

5. Das Benzopyranderivat der Formel (I) gemäß Anspruch 1, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-(9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9- (4,4,5,5,5-3pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-2,3-dihydro- 4H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[8- {4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio)octyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[8- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)octyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfonyl)nonyl]-2,3-dihydro- 4H-benzopyran;

7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-[4-(5-(4,4,5,5,5- pentafluoropentylthio)pentyloxy)phenyl]-2H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-thiochroman;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4[3-(4- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio)butyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[3-(4- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)butyloxy)phenyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[3-(4- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfonyl)butyloxy)phenyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9-(2- piperidinoethylthio)nonyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9-(2- piperidinoethylsulfinyl)-nonyl]-2,3-dihydro-4H- benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[3-(5- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentylthio)pentyloxy)phenyl]-2,3- dihydro-4H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[3-(5- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)pentyloxy)phenyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[3-(5- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfonyl)pentyloxy)phenyl]- 2,3-dihydro-4H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[4- (piperidinoethyloxy)phenyl]-2,3-dihydro-4H-benzopyran;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[4-(5- (4,4,5,5,5- pentafluoropentylsulfonyl)pentyloxy)phenyl]thiochroman;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[4- (4-piperidinobutyloxy)-phenyl]thiochroman oder sein Hydrochlorid;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-{4-(2- (4-(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl)piperazino)ethyloxy]phenyl)thiochromand ihydrochlorid;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[S- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)octyl]thiochroman;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxypheny 1)-3-methyl-4-[10- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)decyl]thiochroman;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-phenyl-3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5- pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl]thiochroman;

(3RS,4RS)-3-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9-(4,4,5,5,5- pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl]thiochroman;

(3RS,4RS)-7-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-4-(9- pentylthiononyl)thiochroman

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-(9- pentylthiononyl)thiochroman;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-(9- pentylsulfinylnonyl)thiochroman;

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylthio)nonyl]thiochroman und

(3RS,4RS)-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-[9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]thiochroman.

6. Ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel (I):

und eines Salzes davon, in dem

eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt;

R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy- oder OR-Gruppe darstellen, wobei R Acyl oder Alkyl darstellt;

R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, vorausgesetzt, daß, wenn eine Doppelbindung darstellt, R&sub3; nicht vorhanden ist;

R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;

A eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d) darstellt;

-(CH&sub2;)m-S(O)n-R&sub5; (a)

R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, zu dem sie eine Bindung haben, einen 4- bis zu 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der mit R&sub5; substituiert sein kann, darstellen;

X O, S oder NR&sub8; darstellt, wobei R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;

m eine ganze Zahl von 2 bis 15 bezeichnet;

n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet; und

p eine ganze Zahl von 0 bis 4 bezeichnet; vorausgesetzt, daß, wenn X O darstellt, R&sub3; nicht Wasserstoff ist,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (VIII):

wobei R&sub3;, R&sub4; und X definiert sind, wie oben, und P Wasserstoff oder eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (IX) umgesetzt wird:

Li-C C-(CH&sub2;)qOTBS (IX)

wobei q eine ganze Zahl von m-2 bezeichnet und TBS eine t-Butyldimethylsilylgruppe bezeichnet, um eine Verbindung der Formel (VII) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, X, P, q und TBS definiert sind, wie oben, die resultierende Verbindung der Formel (VII) wird mit Natriumcyanborhydrid (NaBH&sub3;CN) und Zinkiodid (ZnI&sub2;) reduziert, um eine Verbindung der Formel (VIA) herzustellen:

wobei , R&sub3;, R&sub4;, X, P, q und TBS definiert sind, wie oben, die resultierende Verbindung der Formel (VIA) mit Palladium auf Kohlenstoff (Pd/C) reduziert wird, um eine Verbindung der Formel (VIB) herzustellen:

wobei , R&sub3;, R&sub4;, X, P, m und TBS definiert sind, wie oben, die resultierende Verbindung der Formel (VIB) wird dann mit Pyridin-p-Toluolsulfonat behandelt, um eine Verbindung der Formel (VIC) herzustellen:

wobei , R&sub3;, R&sub4;, X, P und m definiert sind, wie oben, die resultierende Verbindung der Formel (VIC) wird mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt:

R&sub9;SO&sub2;Cl (V)

wobei R&sub9; Methyl oder Tolyl darstellt, um eine Verbindung der Formel (IV) herzustellen:

wobei , R&sub3;, R&sub4;, X, P, m und R&sub9; definiert sind, wie oben, die Verbindung der Formel (IV) wird mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt:

wobei W R&sub5; oder darstellt, wobei R&sub5;, R&sub6;, n und p definiert sind, wie in Formel (I), um eine Verbindung der Formel (II) herzustellen:

wobei , R&sub3;, R&sub4;, X, W, P, m und n definiert sind, wie oben, und die resultierende Verbindung der Formel (II) wird entschützt, um eine Verbindung der Formel (Ia) herzustellen:

wobei , R&sub3;, R&sub4;, X, W, m und n definiert sind, wie oben, oder die resultierende Verbindung der Formel (Ia) verestert oder alkyliert wird, um eine Verbindung der Formel (Ib) herzustellen:

wobei , R, R&sub3;, R&sub4;, X, W, m und n definiert sind, wie oben.

7. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I):

und deren Salze, in dem

eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt;

R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;

A eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d) darstellt;

-(CH&sub2;)m-S(O)n-R&sub5; (a)

R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, zu dem sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der mit R&sub5; substituiert sein kann, darstellen;

m eine ganze Zahl von 2 bis 15 bezeichnet;

n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet; und

p eine ganze Zahl von 0 bis 4 bezeichnet; vorausgesetzt, daß, wenn X O darstellt, R&sub3; nicht Wasserstoff ist;

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (VIII)

wobei R&sub3;, R&sub4; und X definiert sind, wie oben, und P Wasserstoff oder eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XIV) umgesetzt wird:

wobei TMS eine Trimethylsilylgruppe bezeichnet, um eine Verbindung der Formel (XIII) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, X und P definiert sind, wie oben, die resultierende Verbindung der Formel (XII) wird mit einer Verbindung der Formel (XII) umgesetzt:

Z(CH&sub2;)mY (XII)

wobei Z Halogen darstellt, Y Halogen oder Hydroxy darstellt und m definiert ist, wie oben, um eine Verbindung der Formel (XI) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, X, P, Y und m definiert sind, wie oben, die resultierende Verbindung der Formel (XI) wird mit einer Verbindung der Formel (IIIa) umgesetzt:

wobei R&sub5; und n definiert sind, wie oben, um eine Verbindung der Formel (X) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X, P, m und n definiert sind, wie oben, und die resultierende Verbindung der Formel (X) wird entschützt, um eine Verbindung der Formel (Ic) herzustellen:

wobei , R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X, m und n definiert sind, wie oben, oder die resultierende Verbindung der Formel (Ic) wird verestert und alkyliert, um eine Verbindung der Formel (Id) herzustellen:

wobei , R, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X, m und n definiert sind, wie oben.

5. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I):

und eines Salzes davon, in dem

eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt;

R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder eine OR-Gruppe darstellen, wobei R Acyl oder, Alkyl darstellt;

R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;

A eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d) darstellt;

-(CH&sub2;)m-S(O)n-R&sub5; (a)

R&sub6; und R&sub7; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, zu dem sie eine Bindung haben, einen 4- bis zu 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der mit R&sub5; substituiert sein kann, darstellen;

m eine ganze Zahl von 2 bis 15 bezeichnet;

n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet; und

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (XI):

wobei R&sub3;, R&sub4;, X und m definiert sind, wie oben, Y Halogen oder Hydroxy darstellt und P Hydrogen oder eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XVI) umgesetzt wird:

wobei R&sub6; und R&sub7; definiert sind, wie oben, um eine Verbindung der Formel (XV) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub7;, X, P und m definiert sind, wie oben, und die resultierende Verbindung der Formel (XV) entschützt wird, um eine Verbindung der Formel (Ie) herzustellen:

wobei , R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub7;, X und m definiert sind, wie oben, oder die resultierende Verbindung der Formel (Ie) wird verestert oder alkyliert, um eine Verbindung der Formel (If) herzustellen:

wobei , R, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub7;, X und m definiert sind, wie oben.

9. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ig):

und deren Salze, in dem

R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;

R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;

W R&sub5; oder

darstellt;

m eine ganze Zahl von 2 bis 15 bezeichnet;

n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet; und

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (VIII)

wobei R&sub3;, R&sub4; und X definiert sind, wie oben, und P Wasserstoff oder eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XVI) umgesetzt wird:

wobei TBS eine t-Butyldimethylsilylgruppe bezeichnet, um eine Verbindung der Formel (XVII) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, X, P und TBS definiert sind, wie oben, die resultierende Verbindung der Formel (XVII) wird reduziert, um eine Verbindung der Formel (XVIII) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, X, P und TBS definiert sind, wie oben, die resultierende Verbindung der Formel (XVIII) wird entschützt, um eine Verbindung der Formel (XIX) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, X und P definiert sind, wie oben, die resultierende Verbindung der Formel (XIX) wird mit einer Verbindung der Formel (XX) umgesetzt:

Z(CH&sub2;)mS(O)nW (XX)

wobei W, m und n definiert sind, wie oben, und Z Halogen darstellt, um eine Verbindung der Formel (XXI) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, X, P, W, m und n definiert sind, wie oben, und die resultierende Verbindung der Formel (XIX) wird entschützt, um eine Verbindung der Formel (Ig) herzustellen.

10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XX):

Z-(CH&sub2;)mS(O)n-W (XX)

in dem

W R&sub5; oder

darstellt,

Z Halogen darstellt;

m eine ganze Zahl von 2 bis 15 bezeichnet;

n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet; und

p eine ganze Zahl von 0 bis 4 bezeichnet;

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (XXII):

Y(CH&sub2;)mZ (XXII)

wobei Y Halogen oder Hydroxy darstellt und Z und m definiert sind, wie oben, mit einer Verbindung der Formel (XXIII) umgesetzt wird:

wobei W definiert ist, wie oben, um eine Verbindung der Formel (XXIV) herzustellen:

Y(CH&sub2;)m-S-W (XXIV)

wobei W, Y und m definiert sind, wie oben; und die resultierende Verbindung der Formel (XXIV) dann oxidiert wird, um die Verbindung der Formel (XX) herzustellen.

11. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXVIII) oder (XXIX):

in dem

eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt;

R Acyl oder Alkyl darstellt,

R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;

R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Halogenalkenyl, oder

X O, S oder NR&sub8; darstellt, wobei R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt; und m bezeichnet eine ganze Zahl von 2 bis 15; vorausgesetzt, daß, wenn X O darstellt, R&sub3; nicht Wasserstoff ist;

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (XXV):

wobei R&sub3;, R&sub4; und X definiert sind, wie oben, und P Wasserstoff oder eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XII) umgesetzt wird:

Z-(CH&sub2;)m-Y (XII)

wobei Z Halogen darstellt, Y Halogen oder Hydroxy darstellt und m definiert ist, wie oben, um eine Verbindung der Formel (XXVI) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, X, P, Y und m definiert sind, wie oben, die resultierende Verbindung der Formel (XXVI) wird mit einer Verbindung der Formel (XVI) umgesetzt:

wobei R&sub6; und R&sub7; definiert sind, wie oben, um eine Verbindung der Formel (XXVII) herzustellen:

wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub7;, X, P und m definiert sind, wie oben, und die resultierende Verbindung der Formel (XV) entschützt wird, um eine Verbindung der Formel (XXVIII) herzustellen, oder die resultierende Verbindung der Formel (XXVIII) wird verestert oder alkyliert, um eine Verbindung der Formel (XXIX) herzustellen.

12. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (6)

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (1):

mit Oxalsäurediethylester und Natriumhydrid umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (2) herzustellen:

die resultierende Verbindung der Formel (2) wird mit 3-Methoxybenzolthiol, dargestellt durch die Formel:

umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (3) herzustellen:

die resultierende Verbindung der Formel (3) wird mit Salzsäure umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (4) herzustellen:

die Verbindung der Formel (4) wird dann cyclisiert, um eine Verbindung der Formel (5) herzustellen:

und die Verbindung der Formel (5) wird mit Methyliodid in der Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid umgesetzt, um die Verbindung der Formel (6) herzustellen.

13. Eine anti-östrogene pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (I) gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 als einen aktiven Bestandteil enthält.