DE69713597T2 - Zusammensetzungen enthaltend eine kombination von knochenmorphogenetischem protein und parathyroid-ähnlichem peptid - Google Patents
Zusammensetzungen enthaltend eine kombination von knochenmorphogenetischem protein und parathyroid-ähnlichem peptidInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Zusammensetzungen für die Reparatur, Reduktion oder Verhinderung von Schäden an Knorpel und Knorpelgewebe. Die Zusammensetzungen können des Weiteren für die Induktion und Erhaltung von Knorpelgewebebildung, Wundheilung und Reparatur von Knorpel- und anderen Geweben von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auch für die Erhöhung der Aktivität von morphogenetischen Knochenproteinen von Nutzen sein. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Anmeldung auf Zusammensetzungen, die ein osteogenes oder Knorpelinduzierendes Mitglied der transformierenden Faktor Beta [TGF-β]-Proteinüberfamilie wie morphogenetisches Knochenprotein [BMP] in Kombination mit Parathyroidhormonverwandtem Peptid [PTHrP] umfassen. Diese Zusammensetzungen sind für die Induktion und Erhaltung von Knorpelgewebe wie Gelenkknorpel von Nutzen.
- Die Suche nach dem Molekül oder den Molekülen, die für die Bildung von Knochen, Knorpel, Sehnen und anderen Geweben, die in Knochen und anderen Gewebeextrakten vorliegen, verantwortlich sind, führte zur Entdeckung einer neuen Reihe von Molekülen, die Morphogenetische Knochenproteine [BMPs] genannt werden. Die Strukturen verschiedener Proteine, genannt BMP-1 bis BMP-15, wurden vor kurzem entschlüsselt. Die einzigartigen induktiven Aktivitäten dieser Proteine lässt, zusammen mit ihrer Gegenwart in Knochen, Knorpel und/oder anderen lebenswichtigen Geweben, vermuten, dass sie wichtige Regulatoren von Knochen- und anderen Gewebereparaturprozessen sind und dass sie bei der Bildung, Erhaltung und Reparatur von Geweben beteiligt sein können. Es besteht ein Bedarf, verbesserte Verfahren und Zusammensetzungen für die Bildung, Erhaltung und Reparatur solcher Gewebe zu finden.
- Es wurde gezeigt, dass Mitglieder der morphogenetischen Knochenproteinfamilie bei der Induktion von Knorpel- und Knochenbildung von Nutzen sind. Es wurde zum Beispiel gezeigt, dass BMP-2 in der Lage ist, die Bildung von neuem Knorpel- und/oder Knochengewebe in vivo in einem ectopischen Implantationsmodell an einer Ratte, vgl. Patent der Vereinigten Staaten Nr. 5.013.649; bei Mandibularverletzungen bei Hunden, vgl. Toriumi et al., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 117: 1101-1112 (1991), bei femoralen segmentalen Defekten bei Schafen, vgl. Gerhart et al., Trans. Orthop. Res. Soc., 16: 172 (1991), zu induzieren. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass andere Mitglieder der BMP-Familie, einschließlich BMP-4, -6 und -7, osteogenische Aktivität zeigen, vgl. Wozney, Bone Morphogenetic Proteins and Their Gene Expression, in Cellular and Molecular Biology of Bone, S. 131-167 (Academic Press, Inc. 1993). Es wurde ebenfalls gezeigt, dass BMP- Proteine eine induktive und/oder die Differenzierung potenzierende Aktivität auf verschiedene andere Gewebe, einschließlich Knorpel, Sehne, Ligament und Nervengewebe zeigen.
- Parathyroidhormon (PTHrP)-verwandtes Peptid ist ein Protein, von dem bekannt ist, dass es in mindestens drei Isoformen von 139, 141 und 173 Aminosäuren existiert [Karaplis et al., Genes & Development, 8: 277-289 (1994). PTHrP ist zu dem N-terminalen Fragment von Parathyroidhormon (PTH) stark homolog und bindet denselben Rezeptor wie PTH. Vermutlich spielt PTHrP durch einen autokrinen/parakrinen Mechanismus beim Calciummetabolismus eine bedeutende Rolle und vermutlich reguliert es auch die Embryonalentwicklung, den Gefäßtonus und die Ernährung. Tsukazaki et al., Calcif. Tissue Int. 57: 196-200 (1995). Vor kurzem wurde gezeigt, dass Mäuse, welchen PTHrP fehlte, eine abnormale Knorpelreifung zeigten, was indiziert, dass PTHrP für Chondrocytenentwicklung und -reifung ein essenzieller Faktor ist. Bei Tsukazaki wird berichtet, dass die PTHrP- Expression im Gelenkknorpel während der Entwicklung in Bezug auf Intensität und Lokalisation variiert, wohingegen der PTHI PTHrP-Rezeptor in der Wachstumsplatte und im Gelenkknorpel stark exprimiert wird.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die für die Induktion der Gelenkknorpelbildung bei einem Patienten von Nutzen sind, der dasselbe benötigt, wobei die Zusammensetzungen ein oder mehrere Proteinmitglieder der transformierenden Wachstumsfaktor-β (TGF-β)-Überfamilie zusammen mit Parathyroidhormon (PTHrP)- verwandtem Peptid oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid umfassen. Vorzugsweise umfassen die Zusammensetzungen der Erimdung mindestens ein Proteinmitglied der Proteinfamilie der morphogenetischen Knochenproteine (BMP) und Parathyroidhormon (PTHrP)-verwandtes Peptid. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung ein morphogenetisches Knochenprotein, das von der Gruppe, bestehend aus BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 und BMP-13, ausgewählt ist, zusammen mit PTHrP oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen umfassen die Zusammensetzungen BMP-2, BMP-13, Heterodimere von BMP-2 und BMP-13 oder Kombinationen der vorstehenden sowie PTIIrP oder ein äquivalentes PTH-ähnliches Polypeptid; besonders bevorzugte BMPs sind BMP-2 und BMP-13. Die Zusammensetzungen könnendes Weiteren ein oder mehrere zusätzliche Mitglieder der BMP-Proteinunterfamilie umfassen. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das verwendete PTHrP PTHrP1-34, ein verkürztes Peptid, das die ersten 34 Aminosäuren des N-terminalen Abschnitts von PTH umfasst. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Zusammensetzungen BMP-2 und ein oder mehrere zusätzliche Proteine, die aus der Gruppe, bestehend aus BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 und BMP-13 ausgewählt sind, beziehungsweise BMP-13 und ein oder mehrere zusätzliche Proteine, die aus der Gruppe, bestehend aus BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7 und BMP-12 ausgewählt sind, zusammen mit PTHrPl-34, PTHrP oder einem anderen PTH-ähnlichen Polypeptid.
- In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung derartiger Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion der Bildung und Erhaltung von Knorpel bei einem Patienten, zum Beispiel einem Patienten, der an Arthritis, insbesondere Osteoarthritis, leidet oder bei einem Patienten mit einem Gelenkknorpeldefekt oder einem anderen Knorpelgewebedefekt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der vorstehenden Zusammensetzungen an den Patienten umfasst. In einer besonderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung derartiger Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Gelenkknorpeldefekten oder -schäden bei einem Patienten, der dasselbe benötigt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der vorstehenden Zusammensetzungen an den Patienten umfasst. Die Erfindung betrifft des Weiteren die Verwendung derartiger Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion der Bildung von Knorpel und Knorpelgewebe, worin die Zusammensetzung ein Mitglied der TGF-β-Proteinüberfamilie und Parathyroidhormon(PTHrP)-verwandtes Peptid umfasst.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind demnach für die Reparatur, Reduktion oder das Verhindern von Schädigungen des Knorpels und des Knorpelgewebes von. Nutzen. Die Zusammensetzungen können des Weiteren für die Induktion und Erhaltung der Knorpelgewebebildung, Wundheilung und der Reparatur von Knorpel- sowie anderem Gewebe, für die Induktion von Knorpelgewebe wie Gelenkknorpel, dem Meniscus und den knorpeligen Oberflächen von sich entwickelndem Knochen oder zur Behandlung von Krankheiten oder Defekten von Knorpelgewebe wie Arthritis, insbesondere Osteoarthritis von Nutzen sein.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Kombination von einem oder mehreren Proteinen von der transformierenden Wachstumsfaktor-β-Überfamilie mit einem oder mehreren Parathyroidhormon-verwandten Peptiden. Die transformierende Wachstumsfaktor-β-Überfamilie ist eine gut charakterisierte Proteinfamilie, die bei der zellulären Vermehrung und Differenzierung der Zellen in verschiedene Gewebe beteiligt ist. Mitglieder der TGF-β-Überfamilie sind in ihrer Struktur im allgemeinen dimer und umfassen zwei monomere Einheiten, die durch proteolytische Spaltung von einem größeren Vorläuferprotein hergestellt werden, wobei das prozessierte Monomer den carboxylterminalen Abschnitt darstellt. Die dimeren TGF-β-Proteine haben im allgemeinen Molekulargewichte von etwa 20.000 bis 35.000 und haben ein übliches Cysteinmuster in der reifen Proteinregion gemein. Vgl. zum Beispiel Sporn et al., Science, 233: 532-534 (1986) und die hierin zitierten Literaturhinweise. Die TGF-β-Überfamilie umfasst neben TGF-β1 bis -β5 zahlreiche Untergruppen, darunter die morphogenetischen Knochenproteine (BMPs), Wachstums- und Differenzierungsfaktoren (GDFs), die Inhibine sowie GDNF und der Müllersche inhibitorische Stoff und andere strukturverwandte Proteine. Die TGF-β- Überfamilie umfasst auch Proteine von anderen Arten, welche charakterisiert wurden und im Vergleich zu den Säuger-TGF-βs hoch konserviert sind, umfassend Vgl (Xenopus), vgl. zum Beispiel Weeks and Melton, Cell, 51: 861-867 (1987); Dpp, Screw und 60A (Drosophila), vgl. zum Beispiel Padgett et al., Nature (London) 325: 81-84 (1987); Doctor et al., Dev. Biol. 151: 591-505 (1992); und vor kurzem identifizierte Proteine, umfassend Univin (Seeigel), Dorsalin-1 (Huhn) und Radar (Zebrafisch). Andere Faktoren, die in der Zusammensetzung effizient genutzt werden können, umfassen synthetische Moleküle oder Fragmente eines Mitglieds der TGF-β-Überfamilie, die in der Lage sind, an ein TGF-β-Rezeptormolekül zu binden.
- Verfahren zur Herstellung zahlreicher Mitglieder der TGF-β-Überfamilie, die in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, sind in der Literatur bekannt und/oder beschrieben. Zum Beispiel werden Struktur und Verfahren zur Herstellung vieler BMPs, umfassend BMP- 2, BMP-3, BMP-4, BMP-S. BMP-6 und BMP-7 in den Patenten der Vereinigten Staaten 5.108.922; 5.013.649; 5.116.738; 5.106.748; 5.187.076, sowie 5.141.905 offenbart; BMP-8 wurde in der PCT-Veröffentlichung WO 91/18098 offenbart; BMP-9 wurde in der PCI- Veröffentlichung WO 93/00432 offenbart; BMP-10 wurde in der PCT-Anmeldung WO 94/26893 offenbart; BMP-11 wurde in der PCT-Anmeldung WO 94/26892 offenbart; BMP-12 und BMP-13 wurden in der PCT- Anmeldung WO 95/16035 offenbart, beziehungsweise BMP-15 wurde in der anhängigen Patentanmeldung, Seriennummer 08/446.924, eingereicht am 18. Mai 1995 offenbart. Die Struktur von Vgr-2 sowie die Wachstums- und Differenzierungsfaktoren [GDFs], umfassend jene, welche in den PCT- Anmeldungen WO 94/15965, WO 94/15949, WO 95/01801, WO 95/01802, WO 94/21681, WO 94/15966 beschrieben sind, und andere sind ebenfalls bekannt. Andere TGF-β-Proteine, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sein können, umfassen BIP, offenbart in WO 94/01557; sowie MPS2, offenbart in der PCT-Anmeldung WO 93/16099. Verfahren zur Herstellung heterodimerer Proteine, die zwei getrennte monomere Einheiten umfassen, wobei jede die Aminosäuresequenz eines der vorstehenden TGF-β-Proteine enthält, werden in WO 93/09229 beschrieben.
- Parathyroidhormon-verwandtes Peptid (PTHrP) ist in der Struktur eng mit Parathyroidhormon verwandt. Es ist bekannt, dass PTHrP in mindestens drei Isoformen von 139, 141 und 173 Aminosäuren existiert [Karaplis et al., Genes & Development, 8: 277-289 (1994)]. PTHrP ist zu dem N-terminalen Fragment von Parathyroidhormon (PTH) stark homolog und bindet denselben Rezeptor wie PTH. Die Nucleotid- und Aminosäuresequenzen des PTHrP-Gens der Ratte, der Maus und des Menschen sind bekannt und können verwendet werden, um PTHrP-ähnliche Polypeptide herzustellen, die in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind [vgl. Karaplis et al., Mol. Endocrin. 4: 441-446 [1990] [Ratte]; Mangin et al., PNAS 85: 597-601 (1988) [Mensch] und Mangin et al., Gene 95: 195-202 (1990) [Maus]; sowie Martin et al., Crit. Rec. Biochem. Mal. Biol. 26: 377-395 (1991)]. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Variante von PTHrP verwendet, in der eine oder mehrere Aminosäuren vom Carboxylende entfernt wurden. Zum Beispiel wird PTHrP1-34, welches die ersten 34 Aminosäuren von PTHrP umfasst, in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet. Auch PTH-ähnliche Polypeptide, die PTHrPI-34 hinsichtlich ihrer Fähigkeit, das Überleben von Chondrocyten zu fördern, äquivalent sind, sind in der vorliegenden Erfindung von Nutzen. Solche PTH-ähnlichen Polypeptide können zum Beispiel PTH, ob von menschlichem Ursprung, vom Schwein, vom Rind oder von anderen Säugern, Varianten von PTH, wie jene, die in Wingender et al., Patent der Vereinigten Staaten 5.455.329, in Wingender et al., Patent der Vereinigten Staaten 5.457.047, und in Schluter et al., Patent der Vereinigten Staaten 5.457.092 sowie in den darin zitierten Bezugnahmen beschrieben sind, umfassen, sowie Varianten der vorstehenden, in welchen eine oder mehrere Aminosäuren von PTH von den carboxyl- und/oder aminoterminalen Abschnitten des Moleküls entfernt worden sind. PTH, PTHrP und die vorstehenden Varianten können durch rekombinante DNA-Verfahren, unter Verwendung der bekannten Sequenzen der PTH- und PTHrP-Proteine hergestellt oder durch Reinigung isoliert werden.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer Form für die simultane oder die sequenzielle Verabreichung von mindestens zwei aktiven Agenzien, einem TGF-β-Protein und einem Parathyroidhormon-verwandten Peptid, an einen Pateinten oder eine Stelle, der oder die eine Knorpelreparatur, -bildung oder -erhaltung benötigt, vorliegen. Für die sequenzielle Verabreichung können eines oder beide der aktiven Agenzien eingekapselt oder auf eine andere Weise in Kontakt mit einem Träger gehalten werden, der die langsame Freisetzung des Mittels gewährleistet. Die Zusammensetzungen können die aktiven Agenzien in einem Gewichtsverhältnis von 90:10 bis 10:90 enthalten. Bevorzugt liegen die aktiven Agenzien in einem Gewichtsverhältnis von 70:30 bis 30:70 vor. Am meisten bevorzugt werden Verfahren und Zusammensetzungen, die die aktiven Agenzien in einem Gewichtsverhältnis von etwa 50:50 enthalten.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung können zusätzlich zu einem TGF-β-Protein und einem Parathyroidhormon-verwandten Peptid andere therapeutisch nützliche Agenzien enthalten, umfassend Wachstumsfaktoren wie epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) transformierenden Wachstumsfaktor-α, Aktivine, Inhibine, Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGF), Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), Fibroblasten-Wachstumsfaktor-4 (FGF-4), Parathyroidhormon (PTH), Leukämie inhibierenden Faktor (LIF/HILDA/DIA) und insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF-I und IGF-11). Abschnitte dieser Agenzien können auch in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Zusammensetzungen können zum Beispiel auch eine geeignete Matrix zur Unterstützung der Zusammensetzung und zur Bereitstellung einer Oberfläche für das Wachstum von Knorpel oder anderen Bindegeweben umfassen. Die Matrix kann eine langsame Freisetzung des Proteins und/oder die geeignete Umgebung zur Präsentation desselben bereitstellen.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwenden Proteine, die in der der Lage sind, die Bildung von Knorpelgewebe oder anderem Gewebe unter Umständen zu induzieren, bei denen solches Gewebe normalerweise nicht gebildet wird, und findet bei der Heilung von Gewebe, zum Beispiel bei Gelenkknorpelrissen, Deformierungen und anderen Knorpeldefekten bei Menschen und anderen Tieren Anwendung. Solche Zusammensetzungen, die Knorpelgewebe induzierende Proteine verwenden, können bei der Prävention von Schäden des Knorpelgewebes sowie bei der verbesserten Fixierung von Knorpel an Knochen oder andere Gewebe sowie bei der Reparatur von Schäden am Knorpelgewebe eine prophylaktische Verwendung haben. De novo-Knorpelgewebebildung, welche durch eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung induziert wird, trägt zur Reparatur von congenitalen, Trauma-induzierten oder anderen Knorpeldefekten anderen Ursprungs bei und ist auch in der Chirurgie für die Befestigung oder Reparatur von Knorpel von Nutzen. Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch bei der Behandlung von Arthritis und anderen Knorpeldefekten von Nutzen sein. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch bei anderen Indikationen, in denen die Heilung oder Regeneration von Knorpelgewebe erwünscht ist, verwendet werden. Solche Indikationen umfassen die Regeneration oder die Reparatur von Verletzungen des Gelenkknorpels. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können eine Umgebung gewährleisten, die knorpelbildende Zellen anzieht, das Wachstum der knorpelbildenden Zellen fördert oder die Differenzierung von Vorläuferzellen der knorpelbildenden Zellen und Chondrocyten induziert.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch bei der Behandlung von Zellpopulationen wie Embryozellen oder Stammzellpopulationen zur Verstärkung oder Bereicherung des Wachstums, Überlebens und/oder der Differenzierung der Zellen in Chondrocyten oder andere Zelltypen von Nutzen sein. In einer anderen Ausführungsform können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erimdung zur Behandlung von chondrocytischen Zelllinien wie Gelenk-Chondrocyten verwendet werden, um den chondrocytischen Phänotyp und das Überleben der Zellen zu erhalten. Die behandelten Zellpopulationen können für Gentherapie-Anwendungen von Nutzen sein.
- Die Proteine, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, sind für die Induktion der Bildung, Erhaltung und des Überlebens von Chondrocyten und/oder Knorpelgewebe von Nutzen. Es wird in Betracht gezogen, dass diese Proteine die Fähigkeit haben können, die Bildung von anderen Gewebetypen wie Sehne und Ligament ebenfalls zu induzieren Die Knorpelgewebe induzierenden Verfahren und Zusammensetzungen, die hierin bereitgestellt werden, können auch Faktoren umfassen, die durch die Sequenzen codiert werden, die jenen von natürlich vorkommenden TGF-β- Proteinen ähneln und in welchen Modifikationen natürlicherweise bereitgestellt werden (z. B. allelische Variationen in der Nucleotidsequenz, was Aminosäureveränderungen im Polypeptid zur Folge haben kann) oder absichtlich eingebracht sind. Zum Beispiel können synthetische Polypeptide kontinuierliche Sequenzen der Aminosäurereste von BMP-2 oder BMP-13 vollständig oder teilweise duplizieren. Diese Sequenzen können dadurch, dass sie primäre, sekundäre oder tertiäre Struktur- und Konformationseigenschaften mit Knorpelgewebe- Wachstumsfaktorpolypeptiden von natürlich vorkommendem BMP-2 oder BMP-13 teilen, mit diesen biologische Eigenschaften von Knorpel- oder anderen Gewebe-wachstumsfaktoren gemein haben. Demnach können sie in therapeutischen Verfahren und Zusammensetzungen als biologisch aktive Substituenten für natürlicherweise vorkommende, Knorpelgewebe induzierende Polypeptide verwendet werden.
- Die Proteine, die in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, oder die DNA- Sequenzen, die sie codieren, können hergestellt werden, um einen oder mehrere zusätzliche Cysteinreste bereitzustellen, um die potenzielle Dimerbildung zu erhöhen, insbesondere, um Dimere der TGF-β-Proteine zu bilden. Die erhaltene DNA-Sequenz wäre in der Lage, eine "mit Cystein versetzte Variante" des Proteins herzustellen. Die Herstellung von "mit Cystein versetzten Varianten" von Proteinen wird im Patent der Vereinigten Staaten 5.166.322 beschrieben. Andere hierin beschriebene spezifische Mutationen der Sequenzen von Knorpelgewebe induzierenden Proteinen schließen Modifikationen von Glycosylierungs stellen ein. Diese Modifikationen können O-gebundene oder N-gebundene Glycosylierungsstellen einschließen. Die Abwesenheit von Glycosylierung oder die nur partielle Glycosylierung entsteht zum Beispiel aus der Aminosäuresubstitution oder -deletion an Asparagin-gebundenen Glycosylierungs-Erkennungsstellen. Die Asparagin-gebundenen Glycosylierungs-Erkennungsstellen umfassen Tripeptid-Sequenzen, die durch geeignete zelluläre Glycosylierungsenzyme spezifisch erkannt werden. Diese Tripeptid-Sequenzen können Asparagin-X-Threonin, Asparagin-X-Serin oder Asparagin-X-Cystein sein, wobei X in der Regel jede Aminosäure mit Ausnahme von Prolin ist. Verschiedene Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen an einem oder beiden der ersten oder dritten Aminosäurepositionen einer Glycosylierungs-Erkennungsstelle (und/oder eine Aminosäuredeletion an der zweiten Position) resultiert in einer nicht-Gylcosylierung an der modifizierten Tripeptid-Sequenz. Zusätzlich wird die bakterielle Expression von Protein ebenfalls in der Herstellung eines nicht-glycosylierten Proteins resultieren, sogar wenn die Glycosylierungsstellen nicht modifiziert werden.
- Zusammensetzungen für die Induktion von Knorpelgewebebildung können die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, welche ein oder mehrere Proteinmitglieder aus der transformierenden Wachstumsfaktor-β-(TGF-β)-Überfamilie zusammen mit Parathyroidhormonverwandtem Peptid (PTHrP) oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid enthält, an einen Patienten umfassen. Alternativ können Zusammensetzungen für die Induktion von Knorpelgewebebildung Heterodimere umfassen, welche sich aus zwei unterschiedlichen monomeren Einheiten zusammensetzen, von welchen jede die Aminosäuresequenz eines Mitglieds der TGF-β-Überfamilie zusammen mit PTHrP oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid besitzt. Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen vorzugsweise ein oder zwei Mitglieder der Proteinfamilie der morphogenetischen Knochenproteine (BMP) zusammen mit PTHrP oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung ein morphogenetisches Knochenprotein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 und BMP-13, oder Heterodimere der vorstehenden, zusammen mit PTHrP oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung BMP-2, BMP-13, Heterodimere von BMP-2 und BMP-13 oder Kombinationen der vorstehenden sowie PTHrP oder ein äquivalentes PTH-ähnliches Polypeptid. Die vorstehenden Zusammensetzungen können wahlweise ein oder mehrere zusätzliche Proteine umfassen, welche Mitglieder der TGF-β-Überfamilie, bevorzugt aus der BMP-Proteinfamilie sind. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung BMP-2 und ein oder mehrere zusätzliche Proteine, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12, BMP-13 und Heterodimere der vorstehenden; oder BMP-13 und ein oder mehrere zusätzliche Proteine, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 und Heterodimere der vorstehenden; jeweils zusammen mit PTHrP oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid. Wie vorstehend diskutiert können diese Zusammensetzungen verwendet werden, um die Bildung, Erhaltung und das Überleben von Chondrocyten und/oder Knorpelgewebe oder anderem Gewebe zu induzieren. Es wird in Betracht gezogen, dass solche Zusammensetzungen auch für die Reparatur von Gelenkknorpel, Wundheilung und die Reparatur anderer Gewebe, wie der Haut, verwendet werden können. Es wird des Weiteren in Betracht gezogen, dass Proteine der Erfindung das neuronale Überleben erhöhen und demnach bei der Transplantation und bei der Behandlung von Zuständen, welche eine Abnahme des neuronalen Überlebens zeigen, von Nutzen sein können. Die Zusammensetzungen der Erfindung können weiterhin für die Induktion und Reparatur von anderen Geweben, einschließlich der Wundheilung, von Nutzen sein.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann mehr als ein Protein der TGF-β-Überfamilie zusammen mit PTHrP verwendet werden, um eine Zusammensetzung bereitzustellen, um die Induktion, Erhaltung und Differenzierung von einem oder mehreren Zell- und/oder Gewebetypen, einschließlich Knorpelgewebe, zu verstärken. Zum Beispiel kann eine Zusammensetzung, die sowohl BMP-2 als auch BMP-13 enthält, welches zusammen mit PTHrP implantiert -wurde, sowohl Knochen- als auch Knorpelgewebe entstehen lassen. Eine derartige Zusammensetzung kann für die Behandlung von Defekten der Verbindung zwischen Knorpel und Knochen von Nutzen sein, wobei es die gleichzeitige Bildung von Knorpel und Knochen an aneinandergrenzenden anatomischen Stellen auslöst, und kann deshalb für die Regeneration von Gewebe an der Stelle der Knorpelanheftung an den Knochen von Nutzen sein.
- Es wird in Betracht gezogen, dass die Zusammensetzungen der Erfindung auch bei der Wundheilung, wie der Hautheilung, und der Reparatur von verwandten Geweben von Nutzen sind. Die Wundtypen umfassen Brandwunden, Schnittwunden und Geschwüre, sind jedoch nicht auf sie beschränkt (vgl. zum Beispiel PCT-Veröffentlichung WO 84/01106 für die Diskussion der Wundheilung und der Reparatur verwandter Gewebe).
- Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen des Weiteren Heteromoleküle, welche verschiedene TGF-β-Einheiten umfassen, in Kombination mit PTHrP oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid. Das Heteromolekül ist bevorzugt ein Heterodimer, zum Beispiel aus zwei Monomeren, von welchen jedes die Aminosäuresequenz eines BMP- Proteins umfasst. Ein Verfahren und eine Zusammensetzung der Erfindung können zum Beispiel ein durch ein Disulfid verbundenes Dimer, das eine BMP-2-Proteinuntereinheit sowie eine Untereinheit von einem der anderen BMP-Proteine umfasst, welche vorstehend beschrieben wurden, enthalten. Demnach umfasst die vorliegende Erfindung in einer - besonderen Ausführungsform Zusammensetzungen und Verfahren, welche ein Heterodimer verwenden, in dem eine Untereinheit die Aminosäuresequenz von BMP-2 umfasst und eine Untereinheit eine Aminosäuresequenz für ein morphogenetisches Knochenprotein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13 oder BMP-15, umfasst. Weitere Ausführungsformen können ein Heterodimer von anderen Disulfid-gebundenen TGF-β-Einheiten, umfassend VGR-2, MP52, MIS, Activin und TGF-β, enthalten. Das Heterodimer kann eine Untereinheit enthalten, welche die Aminosäuresequenz von BMP-2 oder BMP-13 enthält, und die andere Untereinheit kann die Aminosäure von Activin enthalten. Des Weiteren können Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit anderen Mitteln kombiniert werden, welche für die Behandlung des betreffenden Defekts, der betreffenden Wunde oder des betreffenden Gewebes vorteilhaft sind.
- Es wird erwartet, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gemeinsam mit oder vielleicht synergistisch mit der Verabreichung von anderen verwandten Proteinen und Wachstumsfaktoren wirken können. Weitere therapeutische Zusammensetzungen der Erfindung umfassen deshalb eine therapeutische Menge von mindestens einem der BMP-Proteine, ob homodimer oder heterodimer, in Kombination mit PTHrP oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid sowie andere Wachstumsfaktoren. Die Herstellung und Formulierung solcher physiologisch verträglichen Proteinzusammensetzungen, welche den pH-Wert, die Isotonie, Stabilität und Ähnliches gebührlich berücksichtigen, liegen innerhalb der Kenntnisse auf dem Fachgebiet. Die therapeutischen Zusammensetzungen sind gegenwärtig auf Grund der fehlenden Artspezifität bei TGF-β-Proteinen auch für veterinärmedizinische Anwendungen wertvoll. Insbesondere sind zusätzlich zu Menschen Haustiere und Vollblutpferde erwünschte Patienten für eine derartige Behandlung mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
- Die Zusammensetzung kann topisch, systemisch oder lokal als Injektion und/oder Implantat oder als Vorrichtung verabreicht werden. Bei der Verabreichung liegt die therapeutische Zusammensetzung zur Verwendung in dieser Erfindung natürlich in pyrogenfreier, physiologisch verträglicher Form vor. Des Weiteren kann die Zusammensetzung, wenn erwünscht, in viskoser Form zur Abgabe an die Stelle der Gewebeschädigung eingekapselt oder injiziert werden. Die topische Verabreichung kann für die Wundheilung und Reparatur des Gewebes geeignet sein. Therapeutisch nützliche Mittel außer den Proteinen, welche, wenn gewünscht, in die Zusammensetzung integriert werden können, wie vorstehend beschrieben, können bei dem Verfahren der Erfindung alternativ oder zusätzlich simultan oder aufeinanderfolgend mit der Zusammensetzung verabreicht werden. Zusätzlich können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit gegenwärtig verfügbaren Behandlungsmethoden bei Knorpelverletzungen wie Nähen (z. B. Vicryl-Nahtmaterial oder chirurgisches Darmnahtmaterial, Ethicon Inc., Somerville, NJ) beziehungsweise Knorpelallo- oder Autotransplantaten verwendet werden, um das Heilungspotenzial des Nahtmaterials oder des Transplantats zu erhöhen oder zu beschleunigen. Das Nahtmaterial, das Allo- oder Autotransplantat kann zum Beispiel in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vor der Implantation getränkt werden. Es kann ebenfalls möglich sein, das Protein oder die Zusammensetzung der Erfindung zum Beispiel durch Gefriertrocknung auf Nahtmaterialien einzuschließen.
- Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können eine geeignete Matrix und/oder ein geeignetes Sequestrationsmittel als Träger einschließen. Die Matrix kann zum Beispiel die Zusammensetzung stützen oder eine Oberfläche für die Knorpelgewebebildung und/oder die Bildung von anderem Gewebe bereitstellen. Die Matrix kann die langsame Freisetzung des Proteins und/oder die geeignete Umgebung für die Präsentation desselben bereitstellen. Das Sequestrationsmittel kann ein Stoff sein, der hilft, die Verabreichung durch Injektion oder andere Methoden zu erleichtern, oder er kann die Wanderung von Protein vom Verabreichungsort verlangsamen.
- Die Auswahl eines Trägermaterials basiert auf der Biokompatibilität, Bioabbaubarkeit, mechanischen Eigenschaften, dem kosmetischen Erscheinungsbild und den Grenzflächeneigenschaften. Die besondere Anwendungsweise der Zusammensetzungen wird die geeignete Formulierung definieren. Potenzielle Matrizen für die Zusammensetzungen können biologisch abbaubar und chemisch definiert sein. Weitere Matrizen setzen sich aus reinen Proteinen oder extrazellulären Matrixkomponenten zusammen. Andere potenzielle Matrizen sind nicht biologisch abbaubar und chemisch definiert. Bevorzugte Matrizen umfassen auf Collagen basierende Materialien, einschließlich Schwämme wie Helistat (Integra LifeSciences, Plainsboro, N. J.) oder Collagen in injizierbarer Form, sowie Sequestrationsmittel, welche biologisch abbaubar, zum Beispiel von Hyaluronsäure abgeleitet, sein können. Biologisch abbaubare Materialien wie Cellulosefilme oder chirurgische Netze können ebenfalls als Matrizen dienen. Solche Materialien könnten in eine Verletzungsstelle eingenäht werden oder um den Knorpel gewickelt werden.
- Eine andere bevorzugte Art von Trägern sind polymere Matrizen, umfassend Polymere aus Poly(milchsäure), Poly(glycolsäure) und Copolymere von Milchsäure und Glycolsäure. Diese Matrizen können in Form eines Schwamms oder in Form poröser Partikel vorliegen und können auch ein Sequestrationsmittel enthalten. Geeignete Polymermatrizen werden zum Beispiel in WO 93/00050 beschrieben.
- Bevorzugte Familien von Sequestrationsmitteln umfassen Blut, Fibrinklumpen und/oder Cellulosematerialien wie Alkylcellulosen (einschließlich Hydroxyalkylcellulosen), einschließlich Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose, wobei kationische Salze von Carboxymethylcellulose (CMC) am meisten bevorzugt sind. Andere bevorzugte Sequestrationsmittel umfassen Hyaluronsäure, Natriumalginat, Poly(ethylen)glycol, Polyoxyethylenoxid, Carboxyvinylpolymer und Poly(vinylalkohol). Die Menge an Sequestrationsmittel, die hierin nützlich ist, ist 0,5-20 Gewichts%, bevorzugt 1-10 Gewichts%, basierend auf dem Gesamtformulierungsgewicht, das die nötige Menge darstellt, um eine Desorption des Proteins von der Polymer-Matrix zu verhindern und um eine geeignete Handhabung der Zusammensetzung zu gewährleisten, jedoch nicht soviel, dass die Vorläuferzellen daran gehindert werden, die Matrix zu infiltrieren, wobei sie dem Protein die Gelegenheit geben, die Aktivität der Vorläuferzellen zu unterstützen.
- Zusätzliche optionale Komponenten, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Anmeldung von Nutzen sind, umfassen zum Beispiel kryogene Schutzmittel wie Mannit, Saccharose, Lactose, Glucose oder Glycin (um das Protein während der Lyophilisierung vor dem Abbau zu bewahren), anti-microbielle Schutzmittel wie Methyl- und Propylparabene und Benzylalkohol; Antioxidanzien wie EDTA, Citrat und BHT (butyliertes Hydroxytoluen); und grenzflächenaktive Mittel wie Poly(sorbate) und Poly(oxyethylene); etc.
- Wie vorstehend beschrieben, können die Zusammensetzungen der Erfindung in Verfahren zur Behandlung verschiedener Knorpeldefekte wie der Regeneration von Knorpelgewebe in Bereichen mit Schäden am Knorpel verwendet werden, um bei der Reparatur von Rissen im Knorpelgewebe und verschiedenen anderen Arten von Gewebedefekten oder -wunden zu helfen. Diese Verfahren beinhalten gemäß der Erfindung die Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines osteogenen oder Knorpelinduzierenden Mitglieds der transformierenden Faktor Beta [TGF-β]- Proteinüberfamilie wie morphogenetisches Knochenprotein [BMP], bevorzugt BMP-2, BMP- 4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 und BMP-13, in Kombination mit Parathyroidhormonverwandtem [PTHrP] Peptid oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid umfasst, an einen Patienten, der eine solche Reparatur des Knorpelgewebes oder eines anderen Gewebes benötigt.
- In einer anderen Ausführungsform können die Zusammensetzungen ein heterodimeres Protein, in welchem jedes Monomer die Aminosäuresequenz eines osteogenen oder Knorpelinduzierenden Mitglieds der TGF-β-Proteinüberfamilie wie BMP, insbesondere BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 und BMP-13, in Kombination mit PTHrP oder einem äquivalenten PTHrP-ähnlichen Polypeptid einschließt, umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird jedes Monomer aus der Gruppe, bestehend aus BMP-2, BMP-4, BMP- 5, BMP-7, BMP-12 und BMP-13, ausgewählt.
- Demnach ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung für die Induktion oder Erhaltung von Chondrocyten oder Knorpelgewebe, für die Reparatur von Knorpelgewebe, für die Reparatur sowohl von Knorpel als auch zur Behandlung von Arthritis und anderen Zuständen, die mit Arthritis oder Knorpeldefekten in Verbindung stehen. Solche Zusammensetzungen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren osteogenen oder Knorpelgewebe induzierenden Proteinen wie BMP-2 oder BMP-13 in Kombination mit PTHrP oder einem äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptid, in Beimischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel, Träger oder einer pharmazeutisch verträglichen Matrix.
- Das Dosierungsschema wird von dem ausführenden Arzt mit Hinblick auf verschiedene Faktoren festgelegt, die die Wirkung der Zusammensetzung modifizieren, zum Beispiel die Menge an Knorpelgewebe, welche gebildet werden soll, die Stelle der Knorpelgewebeschädigung, der Zustand des geschädigten Gewebes, die Größe einer Wunde, die Art des geschädigten Gewebes, das Alter, das Geschlecht und die Ernährung des Patienten, die Schwere einer Infektion, die Zeit der Verabreichung und andere klinische Faktoren. Die Dosierung kann mit dem Typ der bei der Rekonstitution verwendeten Matrix und den Typen von zusätzlichen Proteinen in der Zusammensetzung variieren. Das Zusetzen von anderen bekannten Wachstumsfaktoren wie IGF-I (Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor I) zu der Endzusammensetzung kann die Dosierung ebenfalls beeinflussen.
- Der Verlauf kann durch periodische Bewertung des Überlebens der Chondrocyten, der Knorpelgewebebildung oder des Wachstums und/oder der Reparatur des Knorpelgewebes überwacht werden. Der Verlauf kann durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, überwacht werden, zum Beispiel Röntgenstrahlen, Arthroskopie, histomorphometrische Bestimmungen und Tetracyclinmarkierung.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Verwendung der vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen. Die Verfahren sind bei der Herstellung, Gewinnung und Erhaltung von Chondrocyten und/oder menschliches Knorpelgewebe induzierenden Protein von Nutzen und verwenden die Verfahren und Zusammensetzungen von Knorpelgewebe induzierenden Proteinen und PTHrP sowie äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptiden.
- Obwohl die Beispiele die Erfindung mit Hinblick auf BMP-2 und PTHrPl-34 zeigen, mit geringen Modifikationen innerhalb des Fachgebiets, können dieselben Ergebnisse mit anderen TGF-β-Proteinen, insbesondere anderen BMPs, sowie äquivalenten PTH-ähnlichen Polypeptiden erzielt werden.
- PTHrP wurde auf seine Wirkung auf Zelllinien, welche von Extremitätenknospen von E13-Mäusen stammten, entweder allein oder in Kombination mit BMP-2 getestet. Die Zellen wurden in DME-Medium, welches mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) ergänzt war, zur Konfluenz gezüchtet. Bei Konfluenz wurden Zellen in DME-Medium überführt, welches mit 1% FCS ergänzt war, und in Gegenwart von entweder BMP-2 (100 ng/ml), PTHrP1-34 (100 ng/ml) (Peninsular Laboratories Inc.) oder einer Kombination von BMP-2 und PTHrP1- 34 1, 2, 4 oder 8 Tage in Kultur genommen. Um die Expression von gewebespezifischen mRNAs für Knorpel (Proteoglycan-Kernprotein, Collagen Typ 11 und Decorin), Knochen (Osteocalcin, alkalische Phosphatase und Collagen Typ I) und hypertrophischen Knorpel (Collagen Typ X) zu bestimmen, wurde die Northern-Analyse verwendet. Die Behandlung von Extremitätenknospen-Zellen mit einer Kombination aus BMP-2 und PTHrP1-34 induzierte und erhielt die Expression von Proteoglycan-Kernprotein und Collagen Typ 11. Die Expression von Osteocalcin, Collagen Typ I, alkalischer Phosphatase und Collagen Typ X wurde durch eine Behandlung mit der Kombination aus BMP-2 und PTHrP1-34 im Vergleich zu der Behandlung mit BMP-2 allein streng inhibiert. PTHrP1-34 allein induzierte die Expression keiner dieser RNAs.
- Diese Beöbachtungen, kombiniert mit der berichteten Lokalisierung von PTHrP1-34 im Gelenkknorpel, zeigen, dass eine Kombination aus BMP-2 und PTHrP1-34 die Bildung und Erhaltung von Knorpelgewebe, mehr als von hyperthrophem Knorpel oder Knochen induziert. Dieser Schluss wird durch die berichtete Lokalisierung von PTHrP im Gelenkknorpel und dem Phänotyp von Mäusen, die Mutationen des PTHrP1-34-Gens enthalten, unterstützt.
- Kombinationen von anderen BMPs und PTHrP1-34 werden auf ihre Wirkung auf Zelllinien, welche, wie im vorstehenden Beispiel 1 beschrieben, von Extremitätenknospen von E13-Mäusen stammten, getestet. Die Zellen wurden in DME-Medium, welches mit 1% fötalem Kälberserum ergänzt war, zur Konfluenz gezüchtet. Die Zellen werden (a) mit BMP wie BMP-13 allein; (b) mit PTHrP allein; oder (c) mit Kombinationen aus BMP und PTHrP; in variierenden Dosierungen von weniger als 1 ng/ml bis zu etwa 5,0 · 10³ ng/ml behandelt. Nach 10-tägiger Behandlung werden für die Expression von Knorpel- und Knochenmarkern, wie vorstehend im Beispiel 1 beschrieben, histologische und Northern-Analysen durchgeführt:
- Ein Defektmodell für Gelenkknorpel in voller Dicke im femoral-patellaren Gelenk adulter Kaninchen wird verwendet, um die Fähigkeit der Kombination von BMPs und PTHrP zu bestimmen, die Knorpel- und Knochenreparatur zu beeinflussen. Adulte New Zealand White-Kaninchen werden anästhesiert und auf eine sterile Operation vorbereitet. Ein Defekt von 3 · 3 mm wird durch den Gelenkknorpel und in den darunterliegenden subchondralen Knochen in die patellare Furche des Kniegelenks gebohrt. Der Defekt wird entweder leer gelassen, gefüllt mit Collagen-Schwamm (Kontrollen) oder mit Collagen-Schwamm, der mit 10 ug rhBMP-2 allein, PTHrP allein, einem anderen BMP-Protein allein oder einer Kombination aus BMP und PTHrP (experimentell) getränkt ist. Der Einschnitt -wird geschlossen, und den Tieren wird innerhalb ihrer Käfige 4 Wochen lang freie Bewegung gewährt. Nach vier Wochen werden die Tiere human getötet und der Gelenkknorpel- /subchondrale Knochendefekt wird histologisch auf den Gewebeaufbau, Menge und Qualität des reparierten Gewebes hin untersucht. Für eine zusätzliche Phänotypisierung wird eine Northern-Analyse durchgeführt.
Claims (15)
1. Zusammensetzung, umfassend:
(a) mindestens ein Proteinmitglied der Proteinfamilie der morphogenetischen
Knochenproteine (BMP); und
(b) Parathyroidhormon (PTHrP)-verwandtes Peptid.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das morphogenetische Knochenprotein
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-
12 und BMP-13.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das morphogenetische Knochenprotein
BMP-2 ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das morphogenetische Knochenprotein
BMP-13 ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Zusammensetzung weiterhin ein oder
mehrere zusätzliche Proteine umfasst, welche Mitglieder der BMP-Protein-
Unterfamilie sind.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die zusätzlichen Proteine ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 und BMP-13.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung weiterhin ein oder
mehrere zusätzliche Proteine umfasst, welche Mitglieder der BMP-Protein-
Unterfamilie sind.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die zusätzlichen Proteine ausgewählt sind
1 aus der Gruppe bestehend aus BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7 und BMP-12.
9. Zusammensetzung, umfassend:
(a) mindestens ein Proteinmitglied aus der transformierender Wachstumsfaktor-β
(TGF-β)-Überfamilie, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BMP-2, BMP-13,
Heterodimeren von BMP-2 und BMP-13 und Kombinationen davon; und
(b) Parathyroidhormon-verwandtes Peptid (PTHrP).
10. Zusammensetzung, umfassend:
(a) mindestens ein Proteinmitglied aus der transformierender Wachstumsfaktor-β
(TGF-β)-Überfamilie, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BMP-2, BMP-
13, Heterodimeren von BMP-2 und BMP-13 und Kombinationen davon; und
(b) ein verkürztes Parathyroidhormon-verwandtes Peptid (PTHrP), welQhes die
Aminosäuren 1 bis 34 von PTHrP umfasst.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Mitglied der TGF-β-Überfamilie
BMP-2 ist:
12. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Mitglied der TGF-β-Überfamilie
BMP-13 ist.
13. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines
Arzneimittels zum Induzieren der Bildung oder Aufrechterhaltung von Knorpelgewebe
in einem Patienten.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Patient an Gelenkentzündung leidet.
15. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Patient an einem Gelenkknorpeldefekt oder
-schaden leidet.
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