KR19990087489A - 골형성 단백질 및 부갑상선 호르몬-관련 펩티드의 배합물을이용한 조직 유도 방법 - Google Patents
골형성 단백질 및 부갑상선 호르몬-관련 펩티드의 배합물을이용한 조직 유도 방법 Download PDFInfo
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Abstract
연골세포 및 연골성 조직 유도 활성이 있는 단백질의 조성물, 뿐만 아니라 상기 조성물을 사용하는 방법이 개시된다. 조성물은 단백질의 변형 성장 인자-β(TGF-β) 상과의 하나 이상의 단백질, 특히 골형성 단백질(BMP)을, 부갑상선-관련 폴리펩티드(PTHrP) 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드와의 조합을 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 골관절염, 연골 결손의 치료 및 관련 조직 수복에 유용하다.
Description
골 및 기타 조직 추출물에 존재하는 골, 연골, 건 및 다른 조직의 형성에 관여하는 분자 또는 분자들에 대한 연구로, 골형성 단백질(BMP)이라는 일련의 신규한 분자들을 발견하게 되었다. BMP-1 내지 BMP-15 로 표시된 수개의 단백질의 구조가 이미 밝혀졌다. 이러한 단백질의 골, 연골 및/또는 다른 생체 조직에의 존재와 함께 이들의 고유한 유도 활성은, 이들이 골 및 다른 조직의 수복 과정에 중요한 조절자이고, 조직 형성, 유지 및 수복에 관련될 수 있음을 암시한다. 이러한 조직의 형성, 유지 및 수복을 위한 개선된 방법 및 조성물을 규명하는 것이 필요하다.
골형성 단백질 군의 원(member)들이 연골 및 골 형성의 유도에 유용함이 밝혀졌다. 예컨대, BMP-2 는 래트의 비정상적 이식 모델(미국 특허 제 5,013,649 호 참조); 하악 결손 개(Toriumi et al., Arch. Otolaryngol Head Neck Surg., 117:1101-1112(1991)참조) ; 대퇴 분절 결손 양(Gerhart et al., Trans Orthop Res Soc, 16:172(1991)참조)의 생체 내에 새로운 연골 및/또는 골조직의 형성을 유도할 수 있음이 밝혀졌다. BMP-4, -6 및 -7을 포함하는, BMP 군의 다른 원들도 골형성 활성을 나타냄이 밝혀졌다(Wozney, Bone Morphogenetic Proteins and Their Gene Expression, in Cellular and Molecular Biology of Bone, pp. 131-167(Academic Press, Inc. 1993)참조). BMP 단백질은 연골, 건, 인대, 신경 조직을 포함하는 기타 다양한 조직에 대해 유도 및/또는 분화 강화 활성을 나타냄이 또한 밝혀졌다.
부갑상선 호르몬-관련 펩티드(PTHrP)는 139, 141 및 173 아미노산에 대한 3 이상의 이형으로 존재하는 것으로 알려진 단백질이다[Karaplis et al., Genes & Development, 8:277-289(1994)]. PTHrP 는 부갑상선 호르몬(PTH)의 N-말단 단편과 상당히 상동성이 있고, PTH 와 동일한 수용체에 결합한다. PTHrP 는 오토크린/파라크린 메카니즘에 의한 칼슘 대사에 실질적인 역할을 하고, 또한 태아 발생, 혈관 상태 및 영양을 조절하는 것으로 보인다[Tsukazaki et al., Calcif Tissue Int 57:196-200(1995)]. PTHrP 가 결핍된 마우스가 비정상적인 연골 발육을 나타내는 것으로 보아 PTHrP 가 연골세포 발생 및 발육에 필수 인자라는 것이 최근 알려졌다. Tsukazaki에서, 관절 연골에 있어서 PTHrP 발현은 발생 중에 집중적이고도 국부적으로 다양하게 나타나는 반면, PTH/PTHrP 수용체는 성장판 및 관절 연골에서 고도로 발현됨이 보고되었다.
본 발명은 연골 및 연골성 조직에 대한 손상을 수복, 복원 및 예방하기 위한 신규한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 이 방법과 조성물은 연골성 조직 형성, 상처 치유 및 연골과 다른 조직의 수복을 유도하고 유지하는데 또한 유용할 수 있다. 이러한 방법 및 조성물은 골형성 단백질의 활성 증가에 또한 유용할 수 있다. 특히, 본 발명은 부갑상선 호르몬-관련 펩티드[PTHrP]와의 배합된, 골형성 단백질[BMP : bone morphogenetic protein]과 같은 단백질의 변형 인자 베타[TGF-β : transforming factor beta] 상과(superfamily)의 골형성 또는 연골-유도 원으로 이루어지는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 연골 조직 형성이 요구되는 환자에 있어서 연골성 조직 형성을 유도하는데 유용한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 부갑상선 호르몬 관련 펩티드(PTHrP), 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드와 변형 성장 인자-β(TGF-β) 상과의 하나 이상의 단백질 원으로 이루어진다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 골형성 단백질(BMP) 군 중 하나 이상의 단백질 원 및 부갑상선 호르몬 관련 펩티드(PTHrP)로 이루어진다. 특히 바람직한 구현에서, 조성물은 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 및 BMP-13 으로 구성된 군으로부터 선택된 골형성 단백질 및 PTHrP 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드로 이루어진다. 가장 바람직한 구현에서, 조성물은 BMP-2, BMP-13, BMP-2 와 BMP-13 의 이질이량체 또는 이들의 조합, 및 PTHrP 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드로 이루어지고 ; 특히 바람직한 BMP 는 BMP-2 및 BMP-13 이다. 조성물은 단백질의 BMP 상과의 단백질 중 하나 이상의 부가적인 원을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현에서, 사용된 PTHrP 는 PTH 의 N-말단 부분의 처음 34 개의 아미노산으로 이루어진 절단 펩티드인 PTHrP1-34 이다. 본 발명의 바람직한 구현에서, 조성물은 BMP-2, 및 BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 및 BMP-13 으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 단백질 ; 또는 BMP-13, 및 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7 및 BMP-12 으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 단백질과, PTHrP1-34, PTHrP 또는 그외 PTH-유사 폴리펩티드로 이루어진다.
다른 구현에서, 본 발명은 환자, 예컨대 관절염, 특히 골관절염 환자, 또는 관절 연골 결손 또는 다른 연골성 조직 결손 환자에 있어서 연골의 형성 및 유지를 유도하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 조성물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다. 특정 구현에 있어서, 본 발명의 방법은 관절 연골 결손 또는 손상의 치료가 요구되는 환자에 있어서 이를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 조성물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다. 또한 본 발명은 단백질의 TGF-β 상과의 원 및 부갑상선 호르몬-관련 펩티드(PTHrP)로 이루어진 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 연골 또는 연골성 조직의 형성을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명에 따른 방법 및 조성물은 연골 및 연골성 조직의 손상을 수복, 복원 또는 예방하는데 유용하다. 이 방법 및 조성물은, 연골성 조직 형성, 상처 치유 및 연골과 기타 조직 수복의 유도 및 유지에, 연골 조직, 예컨대 관절 연골, 반월판 및 발생 골의 관절 표면의 유도에, 또는 관절염, 특히 골관절염과 같은 연골성 조직의 질환 또는 결손 치료에 유용하다.
본 발명의 방법 및 조성물은 변형 성장 인자-β 상과로부터의 하나 이상의 단백질과 하나 이상의 부갑상선 호르몬-관련 펩티드와의 배합물로 이루어진다. 변형 성장 인자-β 상과는 세포 증식 및 세포의 다양한 조직으로의 분화와 관련된 단백질의 과로 특징지을 수 있다. TGF-β 상과의 원은 구조에 있어서 일반적으로 이량체이고, 더 큰 전구체 단백질로부터 단백분해 절단에 의해 제조된 2 개의 단량체 단위로 이루어지며, 제조된 단량체는 카르복실 말단 부분을 나타낸다. 이량체 TGF-β 단백질은 일반적으로 약 20,000 내지 35,000 의 분자량을 갖고, 성숙 단백질 부분에서 통상적인 시스테인 패턴을 공유한다. 예컨대, 문헌[Sporn et al., Science, 233:523-534(1986)] 및 이를 인용한 문서를 참조한다. TGF-β 상과는 TGF-β1 내지 -β5 외에 수개의 아층 군을 포함하고, 골형성 단백질(BMPs), 성장 및 분화 인자(GDFs), 인히빈(inhibin), 뿐만 아니라 GDNF 및 뮬러리언(Mullerian) 저해 물질 및 그 외 구조적 관련 단백질이다. TGF-β 상과는 또한 다른 종으로부터의 단백질을 포함하고, Vg1(Xenopus)를 포함하는 포유류 TGF-β 와 비교하여 특징지어지며 잘 보존되고(예컨대, Weeks and Melton, Cell, 51:861-867(1987); Dpp, Screw and 60A (Drosophila), 예컨대, Padgett et al., Nature(London), 325:81-84(1987); Doctor et al., Dev. Biol. 151:591-505(1992)를 참조한다) ; 최근에는 유니빈(Univin, 바다 고슴도치), 도르살린-1(Dorsalin-1, 닭) 및 라다르(Radar, 제브라다니오)를 포함하는 단백질이 규명되었다. 조성물 내에서 효과적으로 사용될 수 있는 다른 인자들은 TGF-β 수용체 분자에 결합할 수 있는 TGF-β 상과 원의 합성 분자 또는 단편들을 포함한다.
본 발명에서 유용한 TGF-β 상과의 다수의 원의 제조 방법은 공지 및/또는 문헌에 기재되어 있다. 예컨대, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 및 BMP-7을 포함하는 다수의 BMP의 구조 및 제조 방법이, 예컨대 미국 특허 5,108,922 ; 5,013, 649; 5,116,738; 5,106,748; 5,187,076; 및 5,141,905 에 개시되어 있고 ; BMP-8 은 PCT 출원 WO91/18098 에 개시되어 있으며 ; BMP-9 는 PCT 출원 WO93/00432 에 기재되어 있고 ; BMP-10 은 PCT 출원 WO94/26893 에 개시되어 있으며 ; BMP-11 은 PCT 출원 WO94/26892 에 기재되어 있고 ; BMP-12 및 BMP-13 은 PCT 출원 WO95/16035 에 개시되어 있고, 또는 BMP-15 는 1995 년 5 월 18 일에 출원된 일련 번호 08/446,924 인 공동 특허 출원에 개시되어 있다. Vgr-2 의 구조, 성장 및 분화 인자[GDFs](PCT 출원 WO94/15965 ; WO94/15949 ; WO95/01801 ; WO95/01802 ; WO94/21681 ; WO94/15966 ; 등에 기재된 것들을 포함) 및 다른 것들도 또한 공지되어 있다. 본 발명에서 유용할 수 있는 다른 TGF-β 단백질은, BIP(WO94/01557 에 개시됨); 및 MP52(PCT 출원 WO93/16099 에 개시됨)를 포함한다. 각각이 상기 TGF-β 단백질 중 하나의 아미노산 배열로 이루어지는, 2 개의 별개의 단량체 단위로 이루어진 이질이량체 단백질의 제조 방법이 WO93/09229 에 기재되어 있다. 상기 출원의 모든 발견은 참조로서 여기에 더해진다.
부갑상선 호르몬-관련 펩티드(PTHrP)는 갑상선 호르몬과 구조적으로 밀접한 관련이 있다. PTHrP 는 139, 141 및 173 아미노산에 대한 3 이상의 이형태로 존재함이 공지되어 있다[Karaplis et al., Genes & Development, 8:277-289(1994)]. PTHrP 는 부갑상선 호르몬(PTH)의 N-말단 단편과 상당히 상동성이 있고, PTH 와 동일한 수용체에 결합한다. 래트, 마우스 및 사람으로부터 유래한 PTHrP 유전자의 뉴클레오티드 및 아미노산 배열은 공지되어 있고, 본 발명에서 유용한 PTHrP-유사 폴리펩티드를 제조하는데 사용될 수 있다([Karaplis et al., Mol. Endocrin. 4:441-446 [1990][래트]; Mangin et al., PNAS 85:597-601(1988)[사람] 및 Mangin et al., Gene 95:195-202(1990)[마우스]; 및 Martin et al., Crit Rev Biochem Mal Biol 26:377-395(1991)]참조). 본 발명의 바람직한 구현에서, 카르복시 말단으로부터 하나 이상의 아미노산이 결손된 PTHrP 의 변이체가 사용된다. 예컨대, PTHrP 의 처음 34 개의 아미노산으로 이루어지는 PTHrP1-34를 본 발명의 하나의 바람직한 구현에서 사용한다. 연골세포의 생존을 향상시키는 능력이 PTHrP1-34 와 동등한 PTH-유사 폴리펩티드가 본 발명에서 또한 유용하다. 이러한 PTH-유사 폴리펩티드는, 예컨대, 사람, 돼지, 소 또는 다른 포유류로부터 유래된 PTH ; Wingender et al., 미국 특허 제 5,455,329 호 ; Wingender et al., 미국 특허 제 5,457,047 호 ; 및 Schluter et al., 미국 특허 제 5,457,092 호 및 여기에 인용된 다른 참고에 기재된 것과 같은 PTH 의 변이체 ; 뿐만 아니라 PTH 의 하나 이상의 아미노산이 분자의 카르복시 및/또는 아미노 말단 부분으로부터 결손된 상기의 변이체들을 포함할 수 있다. 상기 공보들은 본 발명에서 참고되어진다. PTH, PTHrP 및 상기 변이체는 PTH 및 PTHrP 단백질의 공지된 서열을 사용한 재조합 DNA 엔지니어링을 통하여 제조될 수 있거나, 정제로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 및 조성물은 2 이상의 활성화제, TGF-β 단백질 및 부갑상선 호르몬-관련 펩티드를 환자에 또는 연골 수복, 형성 또는 유지가 요구되는 부위에 동시적 또는 순차적으로 투여하는 것으로 이루어질 수 있다. 순차적인 투여를 위해서, 활성화제의 1 또는 2 모두를 캡슐화하거나 제제를 서서히 방출되도록하는 담체와 접촉되도록 유지할 수 있다. 방법 및 조성물은 활성화제를 약 90:10 내지 약 10:90 의 중량비로 포함할 수 있다. 바람직하게는 활성화제는 약 70:30 내지 약 30:70 의 중량비로 존재한다. 활성화제를 약 50:50 의 중량비로 포함하는 방법 및 조성물이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은, TGF-β 단백질 및 부갑상선 호르몬-관련 펩티드 뿐만 아니라, 상피 성장 인자(EGF), 변형 성장 인자-α, 악티빈, 인히빈, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 및 섬유아세포 성장 인자-4(FGF-4), 부갑상선 호르몬(PTH), 백혈병 저해 인자(LIF/HILDA/DIA), 및 인슐린-유사 성장 인자(IGF-I 및 IGF-II)와 같은 성장 인자를 포함하는 치료적으로 유용한 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제의 일부를 본 발명의 조성물 중에 또한 사용할 수 있다. 조성물은, 예컨대, 조성물을 지지하고 연골이나 다른 결합 조직의 성장을 위한 표면을 제공하기 위하여 적절한 매트릭스를 또한 포함할 수 있다. 이러한 매트릭스는 단백질의 느린 방출 및/또는 이를 위한 적절한 환경을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은, 이러한 조직이 정상적으로 형성되지 않고, 사람 및 다른 동물에 있어서 연골, 예컨대 관절 연골의 골절, 기형 및 연골 결손을 치료하는데 사용되는 환경에서, 연골성 조직 또는 다른 조직 형성을 유도할 수 있는 단백질을 사용한다. 연골성 조직을 유도하는 단백질을 사용하는 이러한 방법 및 조성물은, 연골성 조직에 대한 손상을 방지하는 예방적 용도, 뿐만 아니라 골 또는 다른 조직에 대한 연골의 고정을 향상시키는 용도, 및 연골성 조직의 결손을 수복하는 용도를 가질 수 있다. 본 발명의 조성물로 유도된 새로운 연골성 조직 형성은, 선천적인, 외상에 의한, 또는 그 외의 원인으로 인한 연골 결손을 수복하는데 기여하고, 또한 연골의 외과적 부착 또는 수복에 유용하다. 본 발명의 방법 및 조성물은 관절염 및 다른 연골 결손을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 방법 및 조성물은 또한, 연골성 조직을 치료 및 재생하는데 바람직한 다른 적용에서 사용될 수 있다. 이러한 적용은, 제한 없이, 관절 연골에 대한 부상을 재생 또는 수복함을 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물은 연골-형성 세포를 유인하는 환경을 제공할 수 있고, 연골-형성 세포의 성장을 자극하거나, 연골 형성 세포 및 연골세포의 모세포의 분화를 유도할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은, 세포 집단, 예컨대 태아 세포 또는 간세포 집단을 처리하여, 세포의 성장, 생존 및/또는 연골세포 또는 다른 세포 형태로의 분화를 향상 및 촉진시키는데 유용할 수 있다. 다른 구현에서, 연골세포 표현형 및 세포의 생존을 유지하기 위하여 본 발명의 조성물 및 방법을 연골세포계, 예컨대 관절 연골세포를 처리하는데 사용할 수 있다. 처리된 세포 집단은 유전자 치료 적용에 유용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 유용한 단백질은 연골세포 및/또는 연골성 조직의 형성, 유지 및 생존을 유도하는데 유용하다. 이러한 단백질은 또한 건 및 인대와 같은 다른 형태의 조직의 형성을 유도할 수 있음을 유추할 수 있다. 여기에서 제공되는 연골성 조직-유도 방법 및 조성물은, 자연 발생된 TGF-β단백질과 유사한 서열에 의해 코드된 인자들을 포함할 수 있는데, 이러한 변형은 자연적으로 제공(예컨대, 폴리펩티드에서 아미노산 변화를 일으킬 수 있는 뉴클레오티드 배열 중 대립형질 변이)되거나 인위적으로 조작된다. 예컨대, 합성 폴리펩티드는 BMP-2 또는 BMP-13 의 아미노산 잔기의 연속적인 배열을 전체적으로 또는 부분적으로 이중화할 수 있다. 이러한 배열은, 1 차, 2 차, 또는 3 차 구조적 및 형태적 특성을 자연 발생된 BMP-2 또는 BMP-13 의 연골성 조직 성장 인자 폴리펩티드와 공유함으로서, 연골성 또는 다른 조직 성장 인자 생물학적 성질을 통상 그 중에 갖을 수 있다. 따라서, 이들은 치료 방법 및 조성물에 있어서 자연-발생 연골성 조직을 유도하는 폴리펩티드에 대한 생물학적 활성 대체물로서 사용될 수 있다.
본 발명에서 유용한 단백질, 또는 그를 코드하는 DNA 배열을 조작하여, 잠재적인 이량체 형성, 특히 TGF-β 단백질의 이량체 형성을 향상시키기 위하여 하나 이상의 부가 시스테인 잔기를 제공할 수 있다. 생성된 DNA 배열은 단백질의 "시스테인 부가 변이체"를 제조할 수 있을 것이다. 단백질의 "시스테인 부가 변이체"의 제조는 미국 특허 제 5,166,322 호에 기재되어 있고, 본 발명에서 참고되어진다. 여기에 기재된 연골성 조직을 유도하는 단백질의 배열의 다른 특이적인 변이는 글리코실화 위치의 변형과 관련된다. 이러한 변형은 O-결합 또는 N-결합 글리코실화 위치와 관련될 수 있다. 예컨대, 글리코실화가 없을 때 또는 부분적인 글리코실화만이 있을 때는 아스파라긴-결합 글리코실화 인식 위치에서 아미노산 치환 또는 결손이 발생할 수 있다. 아스파라긴-결합 글리코실화 인식 위치는 적절한 세포성 글리코실화 효소에 의해 특이적으로 인식되는 트리펩티드 배열을 포함한다. 이러한 트리펩티드 배열은 아스파라긴-X-트레오닌, 아스파라긴-X-세린 또는 아스파라긴-X-시스테인일 수 있고, 여기에서 X 는 통상 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다. 글리코실화 인식 위치의 첫번째 또는 3 번째 아미노산 위치 중 하나 또는 두 곳 모두에서 아미노산 치환 또는 결손(및/또는 2 위치에서 아미노산 결손)의 다양성으로 인해 변형된 트리펩티드 배열에 있어서 비-글리코실화된다. 더우기, 글리코실화 위치가 비변형 상태로 남아있을 때에도, 단백질의 세균성 발현또한 비-글리코실화 단백질을 생산할 것이다.
연골성 조직 형성을 유도하기 위한 본 발명의 방법은, 변형 성장 인자-β(TGF-β) 상과의 하나 이상의 단백질 원과 부갑상선 호르몬 관련 펩티드(PTHrP), 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드로 이루어지는 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어질 수 있다. 양자택일적으로, 연골성 조직 형성을 유도하기 위한 본 발명의 방법은, 2 개의 상이한 단량체 단위로 구성된 이질이량체를 포함할 수 있고, 각각은 PTHrP, 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드와 함께 TGF-β 상과의 원의 아미노산 배열을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 PTHrP 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드와 함께, 골형성 단백질(BMP) 군의 하나 이상의 원으로 이루어진다. 특히 바람직한 구현에서, 조성물은 PTHrP 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드와 함께, BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 및 BMP-13 로 구성된 군으로부터 선택된 골형성 단백질, 또는 상기 이질이량체를 포함한다. 가장 바람직한 구현에서, 조성물은 BMP-2, BMP-13, BMP-2 및 BMP-13 의 이질이량체 또는 이들의 조합, 및 PTHrP 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드를 포함한다. 상기 조성물은 TGF-β 상과, 바람직하게는 단백질의 BMP 군의 원인 하나 이상의 부가 단백질을 임의 포함할 수 있다. 바람직한 구현에서, 조성물은 BMP-2, 및 BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12, BMP-13 및 이들의 이질이량체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 단백질 ; 또는 BMP-13, 및 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 및 이들의 이질이량체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 단백질을 포함하고 ; 각각은 PTHrP 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드를 함께 포함한다. 상기 언급한 바 대로, 이러한 조성물은 연골세포 및/또는 연골성 조직 또는 다른 조직의 형성, 유지 및 생존을 유도하는데 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 관절 연골 수복, 상처 치유 및 다른 조직 수복, 예컨대 피부 수복에 또한 사용될 수 있는 것으로 예상된다. 본 발명의 단백질이 신경의 생존을 향상시키므로 이식 및 신경 생존에 있어서 감소를 나타내는 상태의 치료에 유용할 수 있는 것으로 또한 예상된다. 본 발명의 조성물 및 방법은 상처 치료를 포함한 다른 조직의 유도 및 수복에 또한 유용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현에서, TGF-β 상과의 하나 이상의 단백질을 PTHrP 와 함께 사용하여 하나 이상의 세포 및/또는 연골 조직을 포함하는 조직 형태의 유도, 유지 및 분화를 증진시킬 수 있다. 예컨대, PTHrP 이 주입된 BMP-2 및 BMP-13 모두를 포함하는 조성물은 골 및 연골성 조직 모두를 발생시킬 수 있다. 이러한 조성물은, 연골과 골이 해부학적으로 접촉된 부분에서 동시에 형성되도록하여 연골과 골 사이의 접합부의 결함을 치료하는데 유용할 수 있으므로, 연골이 골에 부착되는 위치에서 조직의 재생에 유용할 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 상처 치유, 예컨대 피부 치유 및 관련 조직 수복에 또한 유용할 수 있음이 예상된다. 상처의 형태는 여기에 한정되는 것은 아니지만, 화상, 자상 및 궤양을 포함한다(예컨대, PCT 출원 WO84/01106, 상처 치유 및 관련 조직 수복에 대한 검토).
본 발명의 방법 및 조성물은 또한, PTHrP 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드와 조합된, 상이한 TGF-β 부분으로 이루어진 헤테로분자로 이루어진다. 바람직하게는, 헤테로분자는 예컨대 BMP 단백질의 아미노산 배열로 각각 이루어진 2 개의 단량체의 이질이량체이다. 예컨대, 본 발명의 방법 및 조성물은 BMP-2 단백질 소단위체 및 상기 다른 BMP 단백질 중 하나로부터의 소단위체로 이루어진 디술피드 결합 이량체로 이루어질 수 있다. 따라서, 특정 구현에서, 본 발명은 하나의 소단위체가 BMP-2 의 아미노산 배열로 이루어지고, 하나의 소단위체가 BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13 또는 BMP-15 로 구성된 군으로부터 산택된 골형성 단백질의 아미노산 배열로 이루어진 이질이량체를 사용한 조성물 및 방법으로 이루어진다. 또다른 구현은, VGR-2, MP52, MIS, 악티빈 및 TGF-β를 포함하는 다른 디술피드 결합 TGF-β부분의 이질이량체로 이루어질 수 있다. 예컨대, 이질이량체는 BMP-2 또는 BMP-13 의 아미노산 배열로 이루어지는 하나의 소단위체로 이루어질 수 있고, 다른 소단위체는 악티빈의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 문제시되는 결함, 상처, 또는 조직의 치료에 유용한 다른 제제와 배합될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 다른 관련 단백질 및 성장 인자의 투여로 합하여 또는 상승적으로 작용할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서 본 발명의 치료 방법 및 조성물은, PTHrP 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드, 및 다른 성장 인자와 조합하여 동질이량체 또는 이질이량체인 하나 이상의 BMP 단백질을 치료량으로 포함한다.
이러한 생리학적으로 허용가능한 단백질 조성물의 제조 및 제형은 pH, 등장성, 안정성에 관여하는 당 분야의 기술범위 내이다. TGF-β단백질에 있어서 종특이성의 결여로 인해 치료적 조성물은 현재 수의학적 용도로 가치가 있다. 특히, 사람 뿐만 아니라 특히 가축 및 순종 말이 본 발명의 조성물로 이러한 치료할 수 있는 바람직한 환자이다.
치료 방법은 조성물을 국소적으로, 전신으로, 또는 주사 및/또는 이식 또는 장치와 같은 국부적으로 투여하는 것으로 이루어진다. 투여할 때, 본 발명에서의 용도를 위한 치료 조성물은, 물론 발열성 물질이 없고, 생리학적으로 허용가능한 형태이다. 또한, 조성물은 조직 손상 부분에 전달될 수 있는 점성 형태로 캡슐화되거나 주사되는 것이 바람직할 수 있다. 상처 치유 및 조직 수복에 국소 적용이 적합할 것이다. 상기와 같이 조성물 내에 임의적으로 포함될 수 있는 단백질 이외에 치료적으로 유용한 제제는, 양자택일적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 방법에서 조성물과 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은, 봉합(예컨대, 비크릴 봉합 또는 외상 내장 봉합, Ethicon Inc., Somerville, NJ) 또는 연골 타가이식 또는 자가이식과 같은 현재 연골 상처에 유용한 치료와 함께 사용되어, 봉합 또는 이식의 치료 가능성을 증진 또는 가속시킬 수 있다. 예컨대, 봉합물, 타가이식 조직 또는 자가이식 조직에 이식 전에 본 발명의 조성물을 흡수시킬 수 있다. 또한 본 발명의 단백질 또는 조성물을 봉합 물질에 예컨대 냉동 건조함으로서 혼입시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 적절한 매트릭스 및/또는 담체와 같은 격리제를 포함할 수 있다. 예컨대, 매트릭스는 조성물을 지지하거나, 연골성 조직 형성 및/또는 다른 조직 형성을 위한 표면을 제공할 수 있다. 매트릭스는 단백질의 느린 방출 및/또는 그를 위한 적절한 환경을 제공할 수 있다. 격리제는 주사 또는 다른 수단으로 투여가 용이하도록 돕는 물질일 수 있고, 또는 적용 부위로부터 단백질의 이동을 느리게 할 수 있다.
담체 물질의 선택은 생물학적 적합성, 생분해성, 기계적 성질, 화장품적 외형 및 계면성을 기준으로 한다. 조성물의 특정 적용은 적절한 제형으로 정의될 것이다. 조성물에 대해 가능한 매트릭스는 생분해성 및 화학적으로 정의될 수 있다. 또한 매트릭스는 순수한 단백질 또는 세포외 매트릭스 성분으로 구성된다. 또다른 가능한 매트릭스는 비생분해성 및 화학적으로 정의된다. 바람직한 매트릭스는 스폰지를 포함한 콜라겐-기재 물질, 예컨대 Helistat(Integra LifeSciences, Plainsboro, N.J.), 또는 주사제 형태의 콜라겐, 뿐만 아니라 생분해성, 예컨대 히알루론산에서 유래한 격리제를 포함한다. 생분해성 물질, 예컨대 셀룰로오스 필름, 또는 외과용 메시를 매트릭스로 사용할 수 있다. 이러한 물질을 외상 부위를 봉합하거나, 또는 연골 주위를 감싸줄 수 있다.
담체의 다른 바람직한 군은, 폴리(젖산), 폴리(글리콜산)의 중합체, 및 젖산과 글리콜산의 공중합체를 포함하는 중합성 매트릭스이다. 이러한 매트릭스는 스폰지 형태, 또는 다공성 입자의 형태일 수 있고, 또한 격리제를 포함할 수 있다. 적절한 중합체 매트릭스는, 예컨대, WO93/00050 에 기재되어 있고, 여기에 참고되어진다.
격리제의 바람직한 군은 혈액, 혈병 및/또는 셀룰로오스성 물질, 예컨대 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 알킬셀룰로오스 (히드록시알킬셀룰로오스 포함)이고, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)의 양이온성 염이 가장 바람직하다. 그외 바람직한 격리제는 히알루론산, 알긴산 나트륨, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리옥시에틸렌 옥시드, 카르복시비닐 중합체 및 폴리(비닐 알콜)을 포함한다. 격리제의 양은 제형의 총 중량에 대해서 0.5 내지 20 중량 %, 바람직하게는 1 내지 10 중량 % 가 여기에서는 유용하고, 이는 중합체 매트릭스로부터 단백질의 탈착을 방지하고, 조성물의 적절한 조작을 제공하는데 필요한 양이지만, 선구세포가 매트릭스를 침윤시키지 못할 정도가 아닌 양으로서 단백질은 선구세포의 활성을 보조한다.
주요 적용의 실행에 있어서 유용한 부가 임의 성분은, 예컨대, 만니톨, 슈크로오스, 락토오스, 글루코오스, 또는 글리신과 같은 저온발생성 보호제(동결건조 동안 단백질의 분해를 방지하기 위하여), 메틸 및 프로필 파라벤 및 벤질 알콜과 같은 항미생물 보존제 ; EDTA, 시트레이트 및 BHT(부틸화 히드록시톨루엔)과 같은 항산화제 ; 및 폴리(소르베이트) 및 폴리(옥시에틸렌)과 같은 계면활성제 등을 포함한다.
상기와 같이, 본 발명의 조성물은, 연골성 조직의 열상의 다양한 다른 형태의 수복을 보조하기 위해서, 연골 손상 부위의 연골성 조직의 재생과 같은 다수의 연골 결손, 및 조직 결손 또는 상처를 치료하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 이러한 방법은 골형성 단백질[BMP], 바람직하게는 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 및 BMP-13 와 같은 단백질의 변형 인자 베타[TGF-β] 상과의 골형성 또는 연골-유도 원의 유효량을 포함하고, 부갑상선 호르몬-관련 펩티드[PTHrP] 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드와 배합된 조성물을 이러한 연골성 조직 또는 다른 조직 수복이 요구되는 환자에게 투여하는 것을 수반한다.
다른 구현에서, 방법은 각 단량체가 BMP, 특히 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 및 BMP-13 과 같은, 단백질의 TGF-β 상과의 골형성 또는 연골-유도 원의 아미노산 배열로 이루어진 이질이량체 단백질을 PTHrP 또는 상응하는 PTHrP-유사 폴리펩티드와 배합하여 투여하는 것을 수반할 수 있다. 바람직한 구현에서, 각 단량체는 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 및 BMP-13 으로 구성된 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 또다른 관점은, 연골세포 또는 연골성 조직을 유도 또는 유지하기 위한, 연골성 조직을 수복하기 위한, 연골의 수복 뿐만 아니라 관절염 및 관절염 또는 연골 결손과 관련된 다른 상태를 치료하기 위한, 치료적 방법 및 조성물이다. 이러한 조성물은 BMP-2 또는 BMP-13 와 같은 하나 이상의 골형성성 또는 연골성 조직 유도 단백질의 치료적 유효량을, PTHrP 또는 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드와 배합하고, 약제학적 허용가능한 부형제, 담체 또는 매트릭스가 부가 혼합되는 것으로 이루어진다.
용량은 조성물의 활성을 변형시키는 다양한 인자, 예컨대 형성될 연골성 조직의 목적하는 양, 연골성 조직 손상의 위치, 손상된 연골성 조직의 상태, 상처의 크기, 손상된 조직의 형태, 환자의 연령, 성별, 및 식이, 감염의 정도, 투여 시간 및 그외의 임상적 인자를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다. 용량은 재구성에 사용된 매트릭스의 형태 및 조성물 중 부가 단백질의 형태에 따라 다양할 수 있다. 최종 조성물에 IGF-I(인슐린 유사 성장 인자 I)와 같은 다른 공지된 성장 인자를 첨가하는 것도 용량에 영향을 미칠 수 있다.
연골세포의 생존, 연골성 조직의 형성, 또는 연골성 조직의 성장 및/또는 수복을 주기적으로 평가하여 진행을 모니터할 수 있다. 당 분야에서 공지된 방법, 예컨대 X-선, 관절 촬영 내시경 검사법, 조직형성측정 결정법 및 테트라사이클린 라벨링으로 진행을 모니터할 수 있다.
하기 실시예는 상기 조성물 및 방법을 사용함에 있어서 본 발명의 실시를 예시한다. 이 방법은 연골세포성 조직을 유도하는 단백질 및 PTHrP 및 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드의 조성물 및 방법을 사용하여, 연골세포 및/또는 사람 연골세포성 조직을 유도하는 단백질을 제조, 회복 및 유지하는데 유용하다. 본 실시예가 BMP-2 및 PTHrP1-34을 사용하여 본 발명을 예시하고 있지만, 당 기술 범위 내에서 기술을 조금 변형시킴으로서, 다른 TGF-β 단백질, 특히 다른 BMP, 뿐만 아니라 상응하는 PTH-유사 폴리펩티드로 동일한 결과를 얻을 수 있을 것이다.
1. 연골 특이적 mRNA 의 발현 및 유지에 있어서 BMP 및 PTHrH 의 배합의 효과
E13 마우스 지아(limb buds)로부터 유래한 세포계에 대한 PTHrH 의 효과를 단독 또는 BMP-2 와 배합하여 시험한다. 10 % 소태아 혈청(FCS)이 공급된 DME 배지에서 세포를 컨플루언스(confluence)까지 성장시킨다. 컨플루언스에서, 세포를 1 % FCS가 공급된 DME 배지로 이식시키고, BMP-2(100 ng/ml), PTHrP1-34(100 ng/ml)(Peninsular Laboratories Inc) 또는 BMP-2 및 PTHrP1-34 의 배합의 존재 하에 1,2,4 또는 8 일 동안 배양한다. 연골(프로테오글리칸 핵 단백질, 콜라겐 II 형 및 데코린), 골(오스테오칼신, 알칼리 포스파타아제 및 콜라겐 I 형) 및 비대성 연골(콜라겐 X 형)에 대한 조직 특이적 mRNA 의 발현을 노던 분석(northern analysis)을 사용하여 측정하였다. 지아 세포를 BMP-2 와 PTHrP1-34 의 배합물로 처리하여 프로테오글리칸 핵 단백질 및 콜라겐 II 형의 발현을 유도 및 유지한다. 오스테오칼신, 콜라겐 I 형, 알칼리 포스파타아제 및 콜라겐 X 형의 발현은, BMP-2 만으로 처리했을 때와 비교하여, BMP-2 및 PTHrP1-34 의 배합으로 처리함으로서 모두 강하게 저해된다. PTHrP1-34 만으로는 이러한 RNA 의 발현이 유도되지 않는다.
보고된 바 있는 관절 연골 중 PTHrP1-34 의 국부화와 연관하여, 이러한 관찰로 BMP-2 와 PTHrP1-34 의 배합물이 비대성 연골 또는 골 보다 연골성 조직의 형성 및 유지를 유도한다는 것을 알 수 있다. 이러한 결론은 보고된 바 있는 관절 연골에 서의 PTHrP 의 국부화 및 PTHrP1-34 유전자에 대한 변이를 함유하는 마우스의 표현에 의해 뒷받침된다.
실시예 2 : BMP 및 PTHrP 를 이용한 연골 유도
상기 실시예 1 에서 기재된 E13 마우스 지아로부터 유래된 세포계에 대한 BMP-2 및 PTHrP1-34 의 조합의 효과를 시험한다. 1 % 의 소태아 혈청이 공급된 DME 를 함유하는 배지 중에서 세포를 컨플루언스까지 성장시킨다. 세포를 (a) BMP-13 와 같은 BMP, 단독 ; (b) PTHrP 단독 ; 또는 (c) BMP 와 PTHrP 의 배합으로 ; 1 ng/ml 내지 약 5.0 × 103ng/ml 의 다양한 용량으로 처리한다. 처리 10 일 후, 상기 실시예 1에서 기재된 바 대로 연골 및 골 표시인자의 발현에 대한 조직학적 분석 및 노던 분석을 수행한다.
실시예 3 : 전체 관절 연골 수복 모델
성체 토끼의 대퇴골-슬개골 관절에서 전체 관절 연골 결손 모델을 사용하여 BMP-2 와 PTHrP1-34 의 배합이 연골 및 골 수복에 영향을 미치는 능력에 대해 평가한다. 성체 뉴질랜드 화이트 토끼를 마취하고 살균 수술 준비를 한다. 무릎 관절의 슬개골구에 구멍을 내어 관절 연골을 관통하여 연골하골 밑에 있는 3 × 3 결손을 만든다. 결손을 콜라겐 스폰지로 채운 빈 상태로 두거나(대조용), 10 μg rhBMP-2 단독, PTHrP 단독, 다른 BMP 단백질 단독, 또는 BMP 와 PTHrP 으로 적신 콜라겐 스폰지로 채운다(실험용). 절개 부분을 닫고, 우리에서 4 주 동안 자유롭게 이동하도록 한다. 4 주 후, 동물을 안락사시키고, 수복 조직의 조직 구성, 양 및 질에 대해 관절 연골/연골하골 결손을 조직학적으로 평가한다. 추가적인 표현형을 위해 노던 분석을 수행한다.
Claims (15)
- 하기로 이루어진 조성물 :(a) 단백질의 골형성 단백질(BMP)과의 하나 이상의 단백질 원 ; 및(b) 부갑상선 호르몬 관련 펩티드(PTHrP).
- 제 1 항에 있어서, 골형성 단백질이 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 및 BMP-13 으로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 골형성 단백질이 BMP-2 인 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 골형성 단백질이 BMP-13 인 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 조성물이 단백질의 BMP 상과의 원인 하나 이상의 부가 단백질을 추가로 포함하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 부가 단백질이 BMP-4, BMP-5, BMP-7, BMP-12 및 BMP-13 으로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 조성물이 단백질의 BMP 상과인 원인 하나 이상의 부가 단백질을 추가로 포함하는 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 부가 단백질이 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-7 및 BMP-12 로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
- 하기로 이루어진 조성물 :(a) BMP-2, BMP-13, BMP-2 와 BMP-13 의 이질이량체 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 변형 성장 인자-β(TGF-β) 상과의 하나 이상의 단백질 원 ; 및(b) 부갑상선 호르몬 관련 펩티드(PTHrP).
- 하기로 이루어진 조성물 :(a) BMP-2, BMP-13, BMP-2 와 BMP-13 의 이질이량체 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 변형 성장 인자-β(TGF-β) 상과의 하나 이상의 단백질 원 ; 및(b) 아미노산 1 내지 34 의 PTHrP 로 이루어진 절단 부갑상선 호르몬 관련 펩티드(PTHrP).
- 제 10 항에 있어서, TGF-β 상과 원이 BMP-2 인 조성물.
- 제 10 항에 있어서, TGF-β 상과 원이 BMP-13 인 조성물.
- 제 1 항의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 환자의 연골성 조직의 형성 또는 유지를 유도하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 환자가 관절염 환자인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 환자가 관절염 연골 결손 또는 손상 환자인 방법.
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