DE69713143T2

DE69713143T2 - Pharmazeutische formulierung

Info

Publication number: DE69713143T2
Application number: DE69713143T
Authority: DE
Inventors: Michael Bedford-Stradling; Robin Morley
Original assignee: Crawford Healthcare Ltd
Current assignee: Crawford Healthcare Ltd
Priority date: 1996-10-15
Filing date: 1997-10-14
Publication date: 2003-02-20
Anticipated expiration: 2017-10-15
Also published as: DE69713143D1; AU4564797A; GB9621480D0; GB2318291B; DK0946139T3; GB2318291A; WO1998016195A1; EP0946139A1; ES2178009T3; ATE218323T1; EP0946139B1; ZA979179B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 8-Methoxypsoralen umfassende pharmazeutische Formulierungen, insbesondere solche, die für die Anwendung als Badezusatz geeignet sind.
8-Methoxypsoralen (bekannt als 8-MOP) ist ein Furocumarin, das aus der in Indien und Ägypten wachsenden Amni Majus-Pflanze extrahiert wird. Die Substanz ist seit vielen Hundert Jahren zur Behandlung von Vitiligo verwendet worden, denn sie ist ein wirksames Photosensibilisierungsmittel und induziert in Verbindung mit Ultraviolettlicht einer bestimmten Wellenlänge, wie bei einer Wellenlänge von etwa 365 nm, sowohl einen Bräunungseffekt auf der Haut als auch eine geänderte DNS-Synthese.
Einige orale Zubereitungen sind zunehmend von Dermatologen in spezialisierten Kliniken zur Behandlung verschiedener Dermatosen verwendet worden. Orale Behandlung unter Verwendung von 10 mg 8- MOP in einer Stärke/Laktose-Tablette ist wirksam, verursacht jedoch eine Reihe von Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit und Kopfschmerzen) bei bestimmten Patienten. Anstrich- und Emulsionsformulierungen sind ideal zur Behandlung von kleinen Körperoberflächen, können jedoch für eine Ganzkörperbehandlung nicht praktisch verwendet werden.
Es bestand daher ein Bedarf an einer Formulierung, die als ein Badeöl zur Förderung der Ganzkörperbehandlung und Vermeidung der durch orale Therapie verursachten Nebenwirkungen verwendet werden könnte. Einige Dermatologen waren schon mit dieser Art der Behandlung vertraut, weil in einer alkoholischen Base gelöstes Trimethylpsoralen (T. M. P.), ein ähnliches Furocumarin, in Skandinavien verwendet wurde. Alkoholische und wässerige Phasen mischen sich jedoch nicht einfach in einer Badelösung.
Der spezifische Bedarf besteht daher an einer Badezusatzformulierung, die auf einer wässerigen (nicht-alkoholischen) Lösung basiert, die im Bad verdünnt werden könnte und sowohl für Ärzte als auch für Patienten akzeptabel wäre. Von 8-MOP ist bekannt, dass es in Wasser praktisch unlöslich, in siedendem Wasser schlecht löslich und in einigen organischen Lösungsmitteln wie Chloroform, Aceton, Essigsäure und Propylenglykol voll löslich ist.
Die Britische Patentschrift GB-A-2,052,980 offenbart eine pharmazeutische Formulierung, die 8-Methoxypsoralen umfasst. Die in diesem Dokument beschriebene Formulierung ist jedoch zur oralen Verabreichung bestimmt und für die Zugabe in Badewasser für eine topische Ganzkörperanwendung nicht geeignet.
Die US-A-4,983,625 offenbart eine Badezusammensetzung unter anderem zur Behandlung von Psoriasis, wobei die Zusammensetzung in Form eines öligen Produkts bereitgestellt wird und 10-79,1% (Gew./Gew.) hydrophile Phase, 20-89,9% (Gew./Gew.) lipophile oder fettige Phase und 0,1-2% (Gew./Gew.) Psoralen umfasst. Es wird jedoch berichtet, dass nach der Mischung dieser Badezusammensetzungen mit Badewässer das Bad eine homogene milchige Erscheinung hat. Solche Zusammensetzungen wurden daher nicht in den Handel gebracht, da es eine erkannte Gefahr bei der Verwendung von Emulsionen während der Behandlung mit UV-Licht gibt. In der Praxis konzentriert sich, obwohl die Emulsion ursprünglich monogen sein könnte, 8-MOP in Kürze in bestimmten Bereichen des Badewassers, wie beispielsweise auf der Oberfläche rund um dem Körper des Patienten. Eine solche hohe Konzentration in der Nähe der Haut führt zur Verbrennungsgefahr bei der Belichtung durch UV-Strahlen. Der einzige praktische Weg für den Patienten, diese Nebenwirkungen zu vermeiden, wäre es, sich ständig im Bad zu bewegen oder das Badewasser auf sonstige Weise zu "rühren".
Es besteht daher der Bedarf an einem Badezusatz, der 8-MOP enthält, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1%, der nach Zugabe zu Badewasser eine klare homogene Lösung ergibt und unter verschiedenen Lagerbedingungen stabil bleibt.
Die vorliegende Erfindung stellt daher eine im Wesentlichen wasserfreie topische pharmazeutische Formulierung bereit, die zur Verwendung als Badezusatz geeignet ist und 8-Methoxypsoralen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, wobei der Träger umfasst:
(a) einen pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Lösungsvermittler für 8-Methoxypsoralen;
(b) einen nicht-ionischen Wasser-in-Öl-Emulgator; und vorzugsweise
(c) einen Klärungsmittel; und gegebenenfalls
(d) ein wasserfreies Detergens.
Vorzugsweise liegt die Konzentration von 8-MOP in der Formulierung im Bereich von 1,1 bis 1,3%, wie 1,170 bis 1,293%, vorzugsweise etwa 1,2% (Gew./Vol.). Der pH-Wert der Formulierung ist mild sauer bei 20ºC, mit dem pH-Wert einer 1% (Gew./Vol.)igen Formulierung im Bereich von 5 bis 7, wie 5,5 bis 6,5, vorzugsweise etwa 6,5.
Bestandteil (a) ist ein Lösungsvermittler für 8-MOP, der auch wasserlöslich sein muss. Der Lösungsvermittler ist vorzugsweise ein in Wasser dispergierbares Öl und bevorzugter eine Verbindung, die als ein Überfettungsmittel wirkt. Solche Lösungsvermittler sollen auch pharmazeutisch und/oder kosmetisch in dem Sinn verträglich sein, dass sie keine negative Reaktion der Haut hervorrufen, die in die verdünnte Formulierung eingetaucht ist. Geeignete Lösungsvermittler sind daher nicht-ionische, erweichende, überfettende Öle. Bevorzugte Lösungsvermittler sind ausgewählt aus Polyolfettsäureestern, beispielsweise solchen, die ein Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht ("hydrophile-lipophile balance", HLB) im Bereich von etwa 11 bis etwa 13 aufweisen, wie PEG-7- glycerylcocoat, welches unter anderem unter der Marke Cetiol HE von Henkel KGaA, Düsseldorf, Deutschland erhältlich ist. Vorzugsweise ist der Bestandteil (a) in einer Menge im Bereich von 15-60% (Gew./Gew.), bevorzugter 20-40% (Gew./Gew.), insbesondere etwa 32-38% (Gew./Gew.) vorhanden.
Vorzugsweise umfasst Bestandteil (b) einen nicht-ionischen Wasser-in-Öl-Emulgator, wie einen Polyethylenglykolether, zum Beispiel ausgewählt aus C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-gesättigten oder -ungesättigten Fettalkoholen, die von 3 bis 10 mol Ethylenoxid pro Molekül aufweisen. Zum Beispiel ist Oleth-10, der Polyethylenglykolether des Oleylalkohols mit 10 mol Ethylenoxid, unter der Marke Brij 97 erhältlich. Ein besonders bevorzugter Emulgator ist Laureth-3, der unter der eingetragenen Marke Dehydol LS3 DO von Henkel (s. o.) erhältlich ist und C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub4;-gesättigte Fettalkohole umfasst, die 3 mol Ethylenoxid pro Molekül aufweisen. Vorzugsweise werden etwa 15 bis etwa 50% (Gew./Gew.) zur Formulierung zugegeben, bevorzugter im Bereich von 20-40% (Gew./Gew.), insbesondere etwa 30% (Gew./Gew.). Bestandteil (b) kann einen HLB im Bereich von etwa 7,5 bis etwa 12,5 haben.
Um insbesondere die Klarheit der Endformulierung im Badewasser zu fördern, kann Bestandteil (c) aus nicht-ionischen Wasser-in- Öl-Emulgatoren ausgewählt sein, die vorzugsweise Polymere und bevorzugter ethoxylierte Polymere sind. Zum Beispiel kann der Bestandteil (c) ausgewählt sein aus Fettsäureestern von Polyethylenglykolen, wie Estern von Castorölfettsäuren mit ethoxyliertem Glycerin und Fettsäureestern von Polyethylenglykol mit etwa 20 mol Ethylenoxid pro Molekül, wie solchen, bei denen der Fettsäureester eine Mischung der Ester aus Sorbitol und Sorbitolanhydriden ist, zum Beispiel, C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-gesättigten oder -ungesättigten Fettsäuren, wie Laurinsäure oder Oleinsäure. Dementsprechend umfassen geeignete Ester Polysorbat 20 und Polysorbat 80, die unter anderem unter den Handelsnamen Tween 20 und Tween 80 erhältlich sind. Ein anderes Beispiel eines geeigneten nicht-ionischen Emulgators ist ein Polyethylenglykolester von Castorölfettsäuren mit ethoxyliertem Glycerin, wie PEG- 40-Castoröl, das von Henkel (s. o.) unter der eingetragenen Marke Eumulgin RO 40 erhältlich ist. Vorzugsweise ist Bestandteil (c) in einer Menge im Bereich von 10-40% (Gew./Gew.), bevorzugter 15-25% (Gew./Gew.), insbesondere etwa 20% (Gew./Gew.) enthalten.
Da die Formulierungen der vorliegenden Erfindung wasserfrei sind, sind sie im Wesentlichen frei von Wasser. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Formulierungen auch im Wesentlichen frei von monomeren Fettsäuren, Estern oder Alkoholen, Kohlenwasserstoffölen, wie Petrolatum, und Mono-, Di- und Triglyceriden der Fettsäuren, oder Pflanzenölen.
Vorzugsweise werden andere bei Raumtemperatur flüssige Träger zugegeben, um die Emulgierung und Verwendung, insbesondere im Hinblick auf die Klarheit des resultierenden Badewassers, die Leichtigkeit der Wasserablassung und die Reduzierung der restlichen Ölschicht an der Badewanne nach der Entleerung zu fördern.
Andere Bestandteile, die die Emulgierung fördern können und im Wesentlichen klare Dispersionen in Badewasser bilden, umfassen im Wesentlichen wasserfreie Detergentien (Bestandteil (d)) mit niedriger Viskosität in der Größenordnung von weniger als 1 mPa bei 10ºC, wie Mischungen von anionischen Detergentien, wie Alkylethersulfaten auf Kokosnußölbasis, mit nicht-ionischen Emulgatoren. Zum Beispiel sind Mischungen aus MIPA-Laurethsulfat (anionisches Detergens) und Cocamid-DEA (nicht-ionischer Schaumstabilisator), die gegebenenfalls mit Laureth-3 gemischt werden, als Anfeuchtungsmittel wirksam und gewährleisten, dass man das Badewasser abfließen lassen kann, ohne dass ölige Rückstände verbleiben. Solche Mischungen haben außerdem gute Rückfettungseigenschaften, die gewährleisten, dass die Haut des Patienten nach dem Eintauchen in die erfindungsgemäße Formulierung nicht austrocknet. Das bevorzugte Kombinationsanfeuchtungsmittel wird unter der eingetragenen Marke Texapon verkauft und ist von Henkel (s. o.) erhältlich. Vorzugsweise ist Bestandteil (d) in einer Menge im Bereich von 10-30% (Gew./Gew.) enthalten, bevorzugter 10-20% (Gew./Gew.), insbesondere etwa 15% (Gew./Gew).
Vorzugsweise liegt das Gesamtgewicht der Formulierung pro ml im Bereich von etwa 1,00 bis 1,02 g/ml bei 20ºC, wie etwa 1,005 g/ml. Das Gesamtgewicht der Feststoffe in der Formulierung beträgt vorzugsweise von etwa 67,5 bis 69,5%, wie etwa 69,8%.
Der Fachmann versteht, dass alle hier angegebenen Gewichtsprozente Gegenstand einer Toleranz von + oder -5% sind.
Vorzugsweise stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, bei dem 8-MOP in der Lösungsvermittler-Bestandteil (a) gelöst wird, bevorzugter unter milder Erwärmung (etwa 60ºC). Die übrigen Bestandteile werden dann zugefügt, vorzugsweise unter Rühren, und vorzugsweise wird die Temperatur bei etwa 60ºC gehalten. Bevorzugter werden die nicht-ionischen Emulgatoren zusammen zugegeben (Bestandteil (b) und (c)), gefolgt vom Anfeuchtungsmittel (Bestandteil (d)). Vorzugsweise wird das Rühren dann fortgesetzt, während die Temperatur der Mischung auf unter 30ºC gesenkt wird. Die Endformulierung wird dann verpackt, wie in bernsteinfarbige, gegen Eingriffe gesicherte Flaschen. Vorzugsweise haben die Flaschen die Größe einer Dosiereinheit und beinhalten daher vorzugsweise 30 ml Lösung. Für Halbmengenlieferungen können 12 solche Flaschen in beschrifteten Kartonverpackungen verpackt werden.
Die erfindungsgemäße Formulierung ist zur Behandlung verschiedener Hautstörungen indiziert. Das Methoxypsoralen konzentriert sich in Melanocyten und absorbiert Ultraviolettenergie, wobei dadurch die Produktion von Melaninpigment in Vitiligo-Bereichen gefördert wird. Die Ultraviolettenergie kann natürlichen Ursprungs sein oder aus einer Ultraviolettlampe stammen. Die Formulierung ist auch zur Behandlung von Psoriasis einsetzbar. In diesem Fall wird empfohlen, den Patienten mittels künstlicher Ultraviolettstrahlung zu behandeln, vorzugsweise einer Wellenlänge von 365 nm.
Für die Verwendung wird die erfindungsgemäße Formulierung vorzugsweise in eine mit warmem Wasser (50-60ºC) gefüllte Badewanne gegeben. Vorzugsweise ist die Konzentration von 8-MOP in der Badewanne im Bereich von etwa 1,8 mg/l bis etwa 3,8 mg/l. Zum Beispiel wird in eine Badewanne, die mit Wasser bis zu 140 Liter/30 Gallon-Marke gefüllt ist, 33 ml Formulierungslotion gegeben, um eine Endkonzentration von 8-MOP von etwa 2,6 mg/l zu erreichen. Der Patient liegt im Wasser und wäscht sich 15 Minuten lang, wobei er Kontakt mit den Augen vermeidet. Unmittelbar nach dem Abtrocknen mit einem Handtuch bekommt der Patient eine angepaßte/geeignete UVA-Dosis (Wellenlänge 365 nm), wobei die Dosis vom Patienten abhängt. Es wurde gefunden, dass die Verabreichung von 8-Methoxypsoralen durch Badewasser genau so effektiv ist wie die orale Verabreichung von 8-Methoxypsoralen, jedoch geringere Mengen der Ultraviolettstrahlung erfordert und weniger Nebenwirkungen erzeugt.
Die vorliegende Erfindung wird jetzt durch die folgenden nicht- einschränkenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

8-MOP Badelotion-Massenherstellung

8-Methoxypsoralen (8-MOP) 1176,0 g
Dehydol LS3 31500,0 g
Cetiol HE 35700,0 g
Eumulgin RO40 21000,0 g
Texapon WW99 15624,0 g
Unter Anwendung eines Silverstone-Mixers mit einem Emulgierkopf wird bei hoher Geschwindigkeit Methoxsalen in einem 600 Liter- Doppelwandbehälter aus rostfreiem Stahl in Cetiol HE (eingetragene Marke) mit Hilfe der Wärme (nicht über 65ºC) gelöst. Die Luft darf die Lösung verlassen, dann werden Dehydol D53 und Eumulgin RO40 bei der gleichen Temperatur zugegeben und die Mischung gut gerührt. Dann wird Texapon WW99 zugegeben, wobei gewährleistet wird, dass dessen Temperatur der Temperatur der Masse gleicht, und gut gerührt wird. Das Rühren wird fortgesetzt, bis die Temperatur unter 30ºC fällt. Die Masse wird 30 Minuten lang stehen gelassen. Dann wird eine 20 ml-Probe von der Oberfläche und dem Boden der Masse entnommen (um sicherzustellen, dass keine Auftrennung der Bestandteile und eine gleichmäßige Verteilung des Methoxsalens stattfndet). Die Masse wird nochmals weitere 15 Minuten gerührt.

Beispiel 2

8-MOP Badelotion - 100 g - Chargen

8-MOP 1,12 g
Dehydol LS3 30,0 g
Cetiol HE 34,0 g
Eumulgin RO40 20,0 g
Texapon WW99 14,9 g
Alle erforderlichen Bestandteile waren abgewogen. Cetiol wurde auf 60-65ºC in einem Wasserbad erwärmt, dann wurde das 8-MOP dazugegeben und mit einem Silverstone-Mixer bei hoher Geschwindigkeit gemischt, bis sich das Arzneimittel gelöst hat. Wo möglich durfte die gefangene Luft die Lösung vor weiterer Verarbeitung verlassen. Dehydol und Eumulgin wurden dann unter kräftigem Rühren zugegeben. Texapon wurde langsam zugegeben, und die Masse wurde unter leichtem Rühren auf 30ºC abgekühlt. Das Endprodukt wurde in 30 ml-Behälter gebracht.

Claims

1. Im Wesentlichen wasserfreie, pharmazeutische Badezusatzformulierung, die 8-Methoxypsoralen (8-MOP) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, welcher für die Zugabe zu Badewasser zur Ausbildung einer klaren homogenen Lösung für eine topische Applikation am ganzen Körper angepaßt ist, wobei der Träger umfasst:

(a) einen pharmazeutisch verträglichen hydrophilen Lösungsvermittler für 8-Methoxypsoralen; und

(b) einen nicht-ionischen Wasser-in-Öl-Emulgator;

sowie gegebenenfalls

(c) ein Klärungsmittel; und/oder

(d) ein wasserfreies Detergens.

2. Badezusatzformulierung gemäß Anspruch 1, in der der Träger ein Klärungsmittel (c) umfasst, das aus nicht-ionischen, polymeren Wasser-in-Öl Emulgatoren ausgewählt wurde.

3. Badezusatzformulierung gemäß Anspruch 2, in der das Klärungsmittel (c) ethoxylierte(s) Polymer(e) ist oder umfasst.

4. Badezusatzformulierung gemäß Anspruch 1, in der der Träger ein Klärungsmittel (c) umfasst, das aus Fettsäureestern von Polyethylenglykol ausgewählt wurde.

5. Badezusatzformulierung gemäß Anspruch 4, in der das Klärungsmittel (c) ein Polyethylenglykolester der Castorölfettsäuren mit Glycerin ist oder umfasst.

6. Badezusatzformulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, in der der Träger wasserfreies Detergens (d) umfasst, das aus im Wesentlichen wasserfreien Detergenzien ausgewählt wurde, welche eine geringe Viskosität im Bereich von weniger als 1 mPa bei 10ºC aufweisen.

7. Badezusatzformulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, die im Wesentlichen frei von monomeren Fettsäuren, Estern und Alkoholen, Kohlenwasserstoffölen, vegetabilen Ölen und Mono-, Di- und Triglyceriden der Fettsäuren ist.

8. Badezusatzformulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, in der der Träger Folgendes umfasst:

(a) PEG-7-glycerylcocoat; und

(b) Oleth-10 und/oder Laureth-3;

(c) sowie gegebenenfalls Polysorbat 20, Polysorbat 80 und/oder PEG-40-Castoröl; und/oder gegebenenfalls

(d) Monoisopropanolamin (MIPA)-Laurethsulfat und/oder Cocamiddiethanolamid (DEA).

9. Badezusatzformulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 8, sofern diese zur Verwendung für der Behandlung von Hautstörungen, wie Psoriasis, angepaßt wurde.

10. Badezusatzformulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, die nach Zugabe zu Badewasser in einer Menge, die in einer Konzentration von 8-MOP von 1,8 bis 3,8 mg/l Badewasser im Badewasser resultiert, ein Badewasser mit homogener, klarer Erscheinung erzeugt.