DE69709897T2 - Phosphin-liganden - Google Patents

Phosphin-liganden

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, die zur Verwendung als Liganden für Katalysatoren zum Einsatz in asymmetrischen Reaktionen geeignet sind. Derartige Liganden können während ihres Einsatzes auf einem unlöslichen Träger verankert sein. Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Beurteilung und zur Verwendung von Katalysatoren, die derartige Liganden aufweisen, unter Verwendung eines kombinatorischen Ansatzes zur Verfügung.
  • Der Zugang zu enantiomerenreinen Verbindungen ist für die Synthese von Naturstoffen, Agrochemikalien und insbesondere Pharmazeutika von grundlegender Bedeutung. Idealerweise werden asymmetrische Synthesetechniken verwendet, um enantiomerenreine Produkte aus prochiralen Vorläuferverbindungen herzustellen. Die am meisten erwünschten asymmetrischen Reaktionen sind diejenigen, die einen asymmetrischen Katalysator verwenden. Ein Chirales Katalysatormolekül kann viele chirale Produktmoleküle erzeugen. Außerdem hat die katalytische asymmetrische Synthese oftmals bedeutende wirtschaftliche Vorteile gegenüber der stöchiometrischen asymmetrischen Synthese bei der Herstellung von enantiomerenenreinen Verbindungen im industriellen Maßstab. Es werden laufend Anstrengungen unternommen, um asymmetrische Reaktionen mit der höchstmöglichen Stereoselektivität zu entwickeln.
  • Eine gut bekannte Klasse asymmetrischer Katalysatoren sind Übergangsmetallkomplexe, die chirale organische Liganden tragen. Insbesondere hat die homogene asymmetrische Katalyse unter Verwendung chiraler Metallkomplexe einen idealen Zugang zur Vervielfachung von Chiralität ermöglicht. Die geeignete Wahl des Zentralmetalls und des chiralen Liganden ist für eine hohe Effizienz des katalytischen Verfahrens wichtig. Eine wichtige Klasse von Katalysatoren sind diejenigen, die auf chiralen Diphosphanen, wie beispielsweise 2,2'-Bis-(diphenylphosphano)-1,1'-binaphthyl (BINAP) (I) beruhen.
  • BINAP hat eine C&sub2;-Symmetrieachse und besitzt eine große chemische Stabilität. Der freie Ligand ist hinsichtlich seiner Konformation beweglich genug, um eine große Vielzahl von Übergangsmetallen aufzunehmen. Katalysatoren auf der Basis von BINAP haben in verschiedenen asymmetrischen Reaktionen eine hervorragende chirale Erkennungseigenschaft gezeigt und BINAP ist einer der wichtigsten Phosphanliganden zur Verwendung bei der Herstellung asymmetrischer Katalysatoren geworden (zusammenfassende Darstellungen siehe bei Miyashita, A., Takaya, H., Souchi, T., Noyori, R.; Tetrahedron, 1245, 40, 1984; Europäisches Paten Nr. 0135392-A2 und Europäisches Patent Nr. 0174057-A2).
  • Insbesondere wurden die Rhodium-(I)-und Ruthenium-(II)- Komplexe in großem Umfang als chirale Katalysatoren verwendet. Es wurde gezeigt, daß mit BINAP koordinierte Metallkomplexe effiziente Katalysatoren zur asymmetrischen Hydrierung von α-Acylaminoacrylsäuren und Allylalkoholen sind. Es wurde ebenso gezeigt, daß sie einen enantioselektiven 1,3-Wasserstofftransfer von Allylaminen auf optisch aktive Enamine bewirken.
  • Weitere beschriebene Beispiele von hochenantioselektiven asymmetrischen Reaktionen unter Verwendung von BINAP- Komplexen als Katalysatoren umfassen die Hydrierung, Hydrosilylierung, Hydroborierung von ungesättigten Verbindungen, Epoxidierung von Allylalkoholen, vicinale Hydroxylierung, Hydrovinylierung, Hydroformylierung, Cyclopropanierung, Isomerisierung von Olefinen, Propylen-Polymerisation, organometallische Addition an Aldehyde, allylische Alkylierung, Organohalogen-Organometall-Kopplung, Aldolartige Reaktionen und Diels-Alder- unden-Reaktionen (für zusammenfassende Darstellungen siehe Noyori, R., Science 1990, 248, 1194; Noyori, R., Kitamura, M., in: Modern Synthetic Methods 1989; Scheffold, R., Hrsg., Springer-Verlag: Berlin, 1989; S. 115).
  • Y. Sudo et al, J. Chromatogr., A 736 (1996), 39-49, offenbaren eine chirale stationäre Phase zur Hochleistungsflüssigchromatographie, wobei (S)-2,2'-Dihydroxy-1,1'-binaphthyl kovalent an Silicagel gebunden ist. Verschiedene 2,2'- Dihydroxy-1,1'-binaphthylderivate sind ebenfalls als Zwischenprodukte bei der Synthese der chiralen stationären Phase offenbart.
  • Die EP-A-0358129 offenbart verschiedene Biitaphtholderivate als Zwischenprodukte bei der Synthese von Kronenethern.
  • F. Garcia-Tellado et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1761-1763 offenbaren verschiedene Binaphtholderivate als Zwischenprodukte bei der Synthese eines synthetischen Rezeptors zur chiralen Erkennung von Weinsäurederivaten.
  • J. T. Groves et al. J. Org. Chem., 1990, 55, 3628-3634, offenbaren verschiedene Binaphtholderivate als Zwischenprodukte bei der Synthese von asymmetrischen Katalysatoren auf Metalloporphyrinbasis.
  • J. Cuntze et al. Helvetica Chimica Acta, 1995, 78, 367-389 offenbaren verschiedene Binaphtholderivate als Zwischenprodukte bei der Synthese selektiver Carbonsäurenzeptoren.
  • J. C. Bhatt et al. Liquid Crystals, 1995, 18(3), 367-380 offenbaren verschiedene Binaphtholderivate als mögliche nichtlineare optische Materialien.
  • BINAP wird verwendet, um einige extrem wichtige industrielle Katalysatoren herzustellen, die bei asymmetrischen Hydrierungen und Isomerisierungen Verwendung finden. Katalysatoren auf Basis von BINAP werden derzeit bei der industriellen Herstellung von (-)-Menthol und Carbapenemen verwendet.
  • Bei der Verwendung eines homogenen löslichen Katalysators, wie BINAP in der Lösungsphase, wird jedoch das Problem der Trennung des Katalysators von den Reaktionsprodukten schwierig und erfordert für gewöhnlich eine besondere Behandlung, die den Katalysator zerstört. Ein Weg, dieses Problem zu lösen, würde darin bestehen, den Katalysator auf einem unlöslichen festen Träger derart zu verankern, daß er die in Lösung beobachteten Vorteile beibehält. In der Tat wurden homogene Katalysatoren auf eine Vielzahl von Trägern verankert, einschließlich vernetzter Polymere (für eine zusammenfassende Darstellung siehe Kohler, N., Dawans; F., Rev. Inst. Fr. Pet., 1972, 27, 105). Auf diese Weise erlangt der Katalysator die Eigenschaft der Unlöslichkeit, kann aber die gleiche Reaktivität, die er in Lösung aufweist, beibehalten. Sobald die Reaktion einmal beendet ist, kann der unlösliche Katalysator einfach aus der Reaktionsmischung abfiltriert und wiederverwendet werden.
  • BINAP-Katalysatoren, deren Träger ein dünner Wasserfilm oder dünner Ethylenglykolfilm auf der Oberfläche eines Feststoffes ist, wurden ebenfalls beschrieben (Wan, K. T. und Davis, M. E., Nature, 370, 449-450 (1994)).
  • Kürzlich wurde über Katalysatoren auf der Basis von BINAP berichtet, die immobilisiert wurden, indem sie in elastomere Polydimethylsiloxanmembranen eingeschlossen wurden (I. F. J. Vankelecom et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1346-1347). Die Katalysatoren sind an die Membran überhaupt nicht physisch, beispielsweise kovalent, gebunden, sondern sind nur einfach innerhalb des Elastomernetzwerks eingeschlossen. Tatsächlich wird eigens festgehalten, daß es nicht wünschenswert ist, den Katalysator an der Membran zu fixieren, da dies die Chiralität des Katalysators und damit seine Enantioselektivität bei asymmetrischen Reaktionen stören kann. Die Membranen erlauben eine leichtere Abtrennung der Katalysatoren von den Reaktionsmischungen, jedoch besteht noch die Gefahr, daß das Metall in die Reaktionen ausleckt und die Produkte verunreinigt.
  • Es ist weithin akzeptiert, daß eines der Merkmale, die zu der hervorragenden Enantioselektivität von Katalysatoren auf der Basis von BINAP beitragen, darin besteht, daß BINAP selbst eine C&sub2;-Symmetrieachse aufweist. Es wird angenommen, daß dies die Zahl der möglichen diastereomeen Zwischenprodukte, die an dem katalytischen Verfahren beteiligt sind, halbiert, und somit die Enantioselektivität erhöht.
  • Es besteht daher noch ein Bedarf für einen asymmetrischen Katalysator für eine große Vielfalt von Reaktionen, der ebenso effektiv ist, wie diejenigen, die auf BINAP selbst beruhen, der jedoch in einfacher Weise auf einem unlöslichen Träger verankert werden kann, um die Reinigung der Reaktionsprodukte zu vereinfachen. Ebenso besteht ein Bedarf für verbesserte BINAP-Derivate in Bezug auf Enantioselektivität und Durchführbarkeit des Verfahrens (Einfachheit der Trennung und Aufreinigung der Produkte uni Wiederverwendbarkeit des Katalysators). Ebenso besteht ein Bedarf für eine schnellere Auswertung von BINAP-Katalysatoren, was durch die Verwendung einer kombinatorischen Bewertungsmethode erreicht wird.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß BINAP- Derivate auf einem unlöslichen Träger verankert werden und als Liganden für asymmetrische Katalysatoren eingesetzt werden können, ohne daß ein Verlust der katalytischen Aktivität oder der Enantioselektivität des Katalysators auftritt. Dies wird trotz der Tatsache erreicht, daß die Verankerung von BINAP auf einem unlöslicher Träger die C&sub2;- Symmetrie zerstören kann, die bislang als wesentlich für die Selektivität von auf BINAP beruhenden Katalysatoren betrachtet wurde.
  • Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden deshalb BINAP- Derivate der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung gestellt, die als Liganden für chirale Katalysatoren verwendet werden können:
  • wobei
  • R einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkinyl- oder Phenylrest bedeutet, wobei die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und Phenylgruppen wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, die F, Cl, Br, NO&sub2;, Aminogruppen, Naphthalengruppen, Anthracergruppen, Biphenylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, CF&sub3;, CN, OH, O-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen, CO&sub2;H, CHO, NHCO (C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl) -Gruppen, CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) -Gruppen, N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) CO-Gruppen, Benzylgruppen, zyklische C&sub5;&submin;&sub6;-Ether oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub4;- Kohlenwasserstoffgruppen enthalten können, und wobei die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wahlweise ein oder mehrere dazwischenliegende Heteroatome oder Arylgruppen in der Kette enthalten kann, oder wobei R CN, CO&sub2;NHR³, (CH&sub3;)nOR³, CO&sub2;R³, Benzylgruppen, heterozyklische Gruppen, wie Thiophen, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Pyrrol, Imidazol, Isochinolin oder Indol bedeutet, wobei die heterozyklischen Gruppen wahlweise durch eine oder mehrere Ether- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen oder Y-X-R&sup4; substituiert sein können,
  • R¹ R oder H bedeutet,
  • R² einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylgruppen, O-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen und/oder Halogenatome substituiert ist, oder R² eine zyklische aliphatische C&sub3;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet,
  • R&sup9; H bedeutet oder zusammen mit R einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen Kohlenwasserstoffring bildet, der wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen C=O, OH oder Aminogruppen substituiert ist,
  • Y eine unverzweigte oder verzweigte aliphatische Kette, die wahlweise eine oder mehrere aromatische Kohlenwasserstoffgruppe(n) oder Etherbindungen in der Kette beinhaltet, oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet,
  • X CH&sub2;, CO&sub2;, O, CONH, NH, CONR&sub2;, NR&sub2; oder eine Valenzbindung bedeutet,
  • R³ H, einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylrest, einen Benzylrest oder einen Phenylrest bedeutet, und
  • R&sub4; H, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, einen unlöslichen Träger oder eine Abstandsgruppe bedeutet, die mit einem unlöslichen Träger verbunden ist,
  • und alle Enantiomere, Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen, und Diastereomere davon.
  • Bei den vorstehenden Definitionen stellt Alkyl eine unverzweigte bzw. lineare oder verzweigte Alkylgruppe dar.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können C&sub2;symmetrisch oder unsymmetrisch sein. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, die aus einem einzigen (R)- oder (S)- Enantiomer bestehen und enantiomerenrein sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen bei denen
  • R² einen Phenylrest bedeutet,
  • X CONH oder CO&sub2; bedeutet,
  • Y (CH&sub2;)n bedeutet, wobei n 2 bis 4 bedeutet, und
  • R¹ identisch mit R ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei denen
  • R&sup4; einen unlöslichen Träger oder eine Abstandsgruppe bedeutet, die auf einem unlöslichen Träger verankert ist.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen
  • R² einen Phenylrest bedeutet,
  • R&sup4; einen unlöslichen Träger oder eine Abstandsgruppe bedeutet, die mit einem unlöslichen Träger verbunden ist,
  • X CONH oder CO&sub2; bedeutet, und
  • Y (CH&sub2;)n bedeutet, wobei n 2 bis 4 bedeutet.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind nachstehend gezeigt. Derartige Verbindungen können sowohl in der (R)-enantiomeren oder in der (S)-enantiomeren Form vorliegen.
  • Beispiele unlöslicher Träger umfassen Polystyrol- Divinylbenzol-Copolymere (Merrifield-Harz), Polystyrolharz, Polyamid, aminomethyliertes Polystyrolharz, Wang-Harz, aminomethyliertes Tentagel-Harz, Polyamid-Kieselgur-Verbundstoffe, Polyhipe, Baumwolle, Papier und ähnliches.
  • Bevorzugte unlösliche Träger sind Aminomethyl- Polystyrolharz, Wang-Harz und Tentagel-Harz
  • Die Verankerung der X-Gruppe auf dem unlöslichen Träger kann direkt oder über eine Abstandsgruppe erfolgen. Beispiele von möglichen Abstandsgruppen umfassen Alkylenketten und Alkylenketten, die durch Ether-, Amino-, Ester- und- oder Amidverbindungen unterbrochen sind.
  • Die Liganden der allgemeinen Formel (I) können an jedes Übergangsmetall komplexiert sein, für das BINAP ein Ligand ist. Besonders bevorzugte Metalle zur Herstellung asymmetrischer Katalysatoren sind Rhodium, Ruthenium und Palladium, insbesondere Ruthenium.
  • In einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Komplexe zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der Formel (I) komplexiert an ein Übergangsmetall aufweisen.
  • Derartige Komplexe sind als potentielle asymmetrische Katalysatoren nützlich. Derartige Katalysatoren können in enantioselektiver Weise in Lösung oder aber verankert auf einem unlöslichen Träger verwendet werden.
  • Bei derartigen Komplexen können die freien Koordinationsstellen am Metall durch jeden beliebigen Liganden besetzt sein, der an das Metall in üblichen auf BINAP basierenden Katalysatoren komplexiert, oder aber beliebige andere Liganden, die die katalytische Aktivität des Komplexes nicht beeinträchtigen. Derartige Liganden umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Cl, Br, I, F, Allyl, OCOCH&sub3;, H, PCl&sub6;, PF&sub6;, ClO&sub4;, BF&sub4;, Tetraphenylborat, Benzol, p-Cymol, 1,5- Cyclooctadien, Acetylacetonat-Anion (Acac) oder tertiäre Amine wie beispielsweise NEt&sub3;.
  • Mögliche Übergangsmetalle umfassen Rhodium, Ruthenium, Palladium, Iridium, Nickel, Cobalt und Molybdän. Besonders bevorzugt zur Verwendung als asymmetrische Katalysatoren sind Ruthenium-, Rhodium- oder Palladiumkomplexe.
  • Bevorzugt für die Verwendung als asymmetrische Katalysatoren sind Komplexe der empirischen Formel LRuBr&sub2;, wobei L einen Liganden der allgemeinen Formel (I) bedeutet.
  • Bevorzugte Liganden L sind Verbindungen der Formel (1I)
  • wobei
  • X CO&sub2;, O, NH, CONH, CH&sub2; oder eine Valenzbindung bedeutet,
  • n 0 bis 9 bedeutet, und
  • R² und R&sup4; wie vorstehend definiert sind.
  • Die BINAP-Derivate der Formel (I) können in Lösung synthetisiert werden und anschließend, sofern gewünscht, auf einem unlöslichen festen Träger unter Verwendung der üblichen Verfahrensweise verankert werden. Die Verarkerung auf dem Träger kann bspw. durch die Ausbildung eine Amid-, Ether-, Amino-, Ester- oder Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung erfolgen. Schema 1 illustriert die Synthese eine trägergebundenen Verbindung der Formel (I). Schema 1
  • (i) MeI, K&sub2;CO&sub3;, Aceton, Rückfluß; (ii) EtO&sub2;C(CH&sub2;)&sub2;COCl, AlCl&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;; (iii) H&sub2;, Pd/C, CH&sub3;SO&sub3;H, AcOH, EtOAc, EtOH; (iv) BBr&sub3;, CH&sub2;Cl&sub2;; (v) Tf&sub2;O, 2,6-Lutidin, DMAP, CH&sub2;Cl&sub2;; (vi) HPPh&sub2;, NiCl&sub2;dppe, DABCO, DMF, 100ºC anszhließend EtOAc, NaCN anschließend PhCH&sub3;, SiHCl&sub3;; (vii) LiOB, THF, Rückfluß; (viii) DIC, HOBt, DIPEA, CH&sub2;Cl&sub2;, DMF, aminomethyliertes Polystyrolharz (P).
  • Das Ausgangsmaterial ist enantiomerenrenes 1,1'-Bis-2- naphthol (2) (BINOL), das kommerziell entweder in der R- Form oder in der S-Form erhältlich ist. Das Syntheseschema beeinträchtigt die chirale Integrität der Produkte nicht. Die Verwendung eines Enantiomers von BINOL als Ausgangsmaterial führt zu einem einzigen Enantiomer des BINAP- Derivates als Produkt. Bei Verwendung des anderen BINOL- Enantiomers als Ausgangsmaterial wird das entgegengesetzte Enantiomer als Produkt erhalten.
  • Die Alkoholfunktionalitäten in BINOL (2) werden als Ether geschützt und es wird eine selektive Friedel-Crafts- Acylierung durchgeführt, um eine der Naphthylgruppen in der Position 6 zu derivatisieren. Es hat sich als notwendig herausgestellt, die benzylische Carbonylgrdppe in Verbindung (4) zur entsprechenden Methylengruppe zu reduzieren, um die Methylether zu entschützen. Die Entschützung der Alkoholgruppen bei Verbindung (4) ist gefolgt von einer Ditriflatisierung. Dieser Schritt ist aus dem Stand der Technik bei der Synthese von BINAP gut bekannt. Anschließend werden die Phosphangruppen durch Verdrängung der Triflatgruppen eingeführt, um die Verbindung (8) zu ergeben. Anschließend kann die Seitenkette weiter modifiziert werden und, sofern erforderlich, nachfolgend auf einem unlöslichen Träger verankert werden.
  • Andere erfindungsgemäße Verbindungen können hergestellt werden, indem analoge Verfahren zu den in Schema 1 illustrierten Verfahren verwendet werden.
  • Als weiteres Merkmal der Erfindung werden Zwischenprodukte der Formel (III) zur Verfügung gestellt, die bei der Synthese von Verbindungen der Formel (I) Verwendung finden können.
  • wobei
  • R&sup5; eine beliebige Alkylgruppe darstellt, die eine Substitution in die Position 6 lenkt, insbesondere bedeutet R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylgruppe, insbesondere (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;(CH&sub3;), oder eine zyklische aliphatische C&sub3;&submin;&sub7;-Gruppe; und
  • R&sup6; Cl, eine unverzweigte oder verzweigte aliphatische Acyl- oder nicht-Acylkette bedeutet, die wahlweise in einer Säurefunktion endet und wahlweise innerhalb der Kette oder am Kettenende eine oder mehrere aromatische Kohlenwasserstoff-, Ether-, Ester- oder Amidgruppen enthält; oder R&sup6; bedeutet eine Phenylgruppe, die wahlweise durch ein oder mehrere F, Cl, Br, NO&sub2;, Aminogruppen, Naphthalengruppen, Anthracengruppen, Biphenylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, CF&sub3;, CN, OH, O-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen, CO&sub2;H, CHO, NHCO (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl) -Gruppen, CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-Gruppen, N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)CO-Gruppen, Benzylgruppen, zyklische C&sub5;&submin;&sub6;-Ethergruppen oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub4;-Kohlenwasserstoffgruppen substituiert ist; oder R&sup6; bedeutet eine heterozyklische Gruppe, wie Thiophen, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Pyrrol, Imidazol, Isochinolin oder Indol, wobei die heterozyklischen Gruppen wahlweise durch eine oder mehrere Ether- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen substituiert sein können, und
  • R&sup7; R&sup6; oder H bedeutet,
  • mit der Bedingung, daß
  • a) R&sup6; nicht -CO(CH&sub2;)&sub3;COOCH&sub3;, -CO(CH&sub2;)&sub3;COOH oder - (CH&sub2;)&sub4;COOH ist, wenn R&sup5; Methyl bedeutet und R&sup7; H bedeutet, und
  • b) R&sup6; kein C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkylrest, C&sub6;&submin;&sub1;&sub8;-Arylrest oder C&sub7;&submin;&sub3;&sub0;- Aralkylrest ist, wenn R&sup7; R&sup6; bedeutet.
  • Die Substitution in der Position 6 ermöglicht es, daß die erfindungsgemäßen BINAP-Derivate anschließend auf einem festen unlöslichen Träger verankert werden können. Die Derivatisierung an der Position 6, oder sowohl an der Position 6 als auch an der Position 6' kann bspw. über Friedel- Crafts-Acylierung, Friedel-Crafts-Alkylierung, Friedel- Crafts-Arylierung oder Suzuki-, Heck- oder Stille- Kopplungsreaktionen angeeigneten Vorläuferverbindungen erfolgen.
  • Verbindungen der Formel (III) können aus entsprechend geschützten BINOL-(2)-Derivaten der Formel (IV) synthetisiert werden. Es wurde nun gefunden, daß Friedel-Crafts- Reaktionen derartiger Verbindungen in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen entweder an der Position 6 oder sowohl an der Position 6 als auch an der Position 6' der Naphthylringe bei Verbindungen der Formel (IV) hochselektiv verlaufen.
  • Als weiteres Merkmal der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) entsprechend dem Schema 2 zur Verfügung gestellt. Schema 2
  • wobei
  • R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie vorstehend definiert sind, unter der Bedingung, daß R&sup6; nicht Cl bedeutet.
  • Geeignete Lewis-Säuren umfassen AlCl&sub3;, TiCl, SnCl&sub4;, FeCl&sub3;, I&sub3;, ZnCl&sub2;, BeCl&sub2;, CdCl&sub2;, BF&sub3;, BCl&sub3;, BBr&sub3;, GaCl&sub3;, GaBr&sub3;, TiBr&sub4;, ZrCl&sub4;, SnBr&sub4;, SbCl&sub5;, SbCl&sub3; oder BiCl&sub3;. Eine besonders bevorzugte Lewis-Säure ist AlCl&sub3;.
  • Die Verwendung eines größeren molaren Überschusses der Verbindung R&sup6;C1 führt dazu, daß die Bildung der disubstituierten Produkte (R&sup6; = R&sup7; in Formel (III)) bevorzugt wird. Die Verwendung von gerade etwas mehr als einen Moläquivalent der Verbindung R&sup6;Cl führt dazu, die Bildung von monosubstituierten Produkten (R&sup7; = H in Formel (III)) zu begünstigen.
  • Alternativ dazu können die erfindunggemäßen 6,6'- disubstituierten Verbindungen über die Umsetzung von einfachen bekannten 6,6'-disubstituierten BINOL-Derivaten hergestellt werden. (R)-6,6'-Dibrom-1,1'-bi-2-naphthol kann gemäß dem in der Literatur in J. Am.. Chem. Eoc., 1979, 101, 3035-3042 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, während (R)-6,6'-Dibrom-2,2'-dimethoxy-1,1'-binaphthyl und (R)-6,6'-Dicyano-1,1'-bi-2-naphthol gemäß dem in der Literatur in J. Org. Chem., 1995, 60, 7388 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
  • Beispielsweise können die Bromgruppen bei der bekannten Verbindung (R)-6,6'-Dibrom-1,1-bi-2-naphthol durch aromatische oder heterozyklische Ringe über Sazuki-Kopplungsreaktionen in Verbindung durch geeignete Borsäuren oder Borsäureesterderivaten ersetzt werden. Beispielsweise kann die Behandlung von (R)-6,6'-Dibrom-1,1-bi-2-naphthol mit Thiophen-3-botsäure (R)-6,6'-Bis-(3-thienyl)-1,1'-bis-2- naphthol ergeben, während die Umsetzung mit Phenylborsäure das entsprechende 6,6'-Diphenylderivat ergeben kann.
  • Die Cyanogruppen in geeignet geschützten Derivaten des bekannten (R)-6,6'-Dicyano-1,1'-bi-2,2-naphthols können hydrolysiert werden, um entsprechende 6,6'-Disäurederivate zu ergeben. Die Säuregruppen können anschließend entsprechend den jeweiligen Anforderungen unter Verwendung üblicher Synthesetechniken weiter aufgearbeitet werden.
  • Die 6,6'-disubstituierten BINOL-Derivate können anschließend in die entsprechenden erfindungsgemäßen BINAP- Verbindungen über Verfahren, die zu den vorstehend beschriebenen analog sind und in Schema 1 erläutert sind, umgewandelt werden.
  • Als weiteres Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt, das das Umsetzen der ORS-Gruppen in einer Verbindung der Formel (III) in Abgangsgruppen, die durch HPR²&sub2; ersetzt werden können, die Reaktion der entstehenden Produkte mit HPR²&sub2;, wobei R² wie vorstehend definiert ist, und, wenn notwendig, die Durchführung von Synthesechemie, um die Gruppen R&sup6; und R&sup7; in Gruppen R bzw. R¹ umzuwandeln, umfaßt.
  • Die Einführung der Phosphangruppen in die erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Ersetzen einer Abgangsgruppe in einer Verbindung der Formel (V) durch Dipherylphosphan oder ein entsprechend substituiertes Diphenylphophanderivat erfolgen. Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht daher darin, daß ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (V), wie es in Schema 3 dargestellt ist, zur Verfügung gestellt wird. Schema 3
  • wobei
  • OR&sup8; eine Abgangsgruppe bedeutet, die durch HR²&sub2;P, vorzugsweise OSO&sub2;CF&sub3; (OTf) ersetzt werden kann; und
  • R, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind.
  • Als weiteres Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel (V) zur Verfügung gestellt
  • wobei
  • OR&sup8; eine Abgangsgruppe bedeutet, die durch HPR&sub2;², vorzugsweise OSO&sub2;CF&sub3; (OTf) ersetzt werden kann;
  • und R und R¹ wie vorstehend definiert sind.
  • Ein alternatives Verfahren zur Einführung der Phosphangruppen in die erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in dem Ersatz der Bromgruppen durch geeignet substituierte Derivate von Chlordiphenylphosphanoxid (R²&sub2;POCl, wobei R² wie vorstehend definiert ist) in einem Verfahren, das analog zu dem für die Herstellung von BINAP bekannten Verfahren ist (Noyori et al. J. Org. Chem., 1986, 51, 629-635). Die daraus entstehenden Phosphanoxidderivate können anschließend durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Trichlorsilan, in Gegenwart von Triethylamin zu den Phosphanderivaten reduziert werden.
  • Die BINAP-Derivate der allgemeinen Formel (I) können mit Übergangsmetallen unter Verwendung von aus dem Stand der Technik gut bekannten Verfahren zur Herstellung von auf BINAP beruhenden Katalysatoren komplexiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Komplexe können in situ hergestellt und ohne Isolierung eingesetzt werden und können nach entsprechender Aufarbeitung oder Regenerierung wiederverwendet werden.
  • Asymmetrische Katalysatoren, die Verbindungen der Formel (I) aufweisen, sind bei der gleichen Art von Reaktionen von Nutzen wie herkömmliche BINAP-KatalysatorEn. Insbesondere sind sie bei den viel verwendeten asymmetrischen Reduktionen von Nutzen, aber ihre Verwendung ist nicht auf diese Reaktionen beschränkt. Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht daher in der Bereitstellung von Komplexen, die eine Verbindung der Formel (I) und ein Übergansmetall aufweisen, zur Verwendung als Katalysator in asymmetrischen Reaktionen, insbesondere bei Hydrierungen.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, der die Einführung von Substituenten an der Position 6 von BINAP seine Fähigkeit nicht beeinträchtigt, als chiraler Ligand bei asymmetrischen Katalysatoren zu wirken. Es wurde insbesondere gefunden, daß nicht-C&sub2;-symmetrische BINAP-Katalysatoren die gleiche hohe Enantioselektivität bei asymmetrischen Reaktionen induzieren wie das C&sub2;-symmetrische BINAP-Molekül selbst. Der Vergleich von Reaktionen, die Katalysatoren auf die Grundlage von BINAP verwenden, mit dener, die Katalysatoren auf der Grundlage der nicht-C&sub2;-symmetrischen BINAP- Derivate verwenden, zeigen sehr ähnliche Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse für beide Arten von Katalysatoren.
  • Die Verankerung von erfindungsgemäßen BINAP-Derivaten auf einen unlöslichen Träger ruft in der Mehrzahl der Fälle eine geringe oder keine Verminderung der Enantioselektivität der Katalysatoren verglichen mit den entsprechenden unsubstituierten BINAP-Katalysatoren in Lösung hervor. Die Verankerung kann entweder nur über die Position 6 der BINAP- Derivate der Formel (I) erfolgen oder über die Positionen an beiden Naphthylgruppen. Derartige trägergebundenen BINAP-Derivate können eine C&sub2;-Symmetriachse aufweisen oder auch nicht. Die optimale Beladung des unlöslichen Trägers beträgt 0,1 bis 1,0 Millimol-Äquivalente pro Gramm, vorzugsweise 0,2 bis 0,4 Millimol-Äquivalente pro Gramm. Die Beladung des Trägers kann über seine Gewichtszunahme bestimmt werden.
  • Der Einsatz derartiger Pseudo-Heterogenkatalysatoren führt zu viel einfachereren Aufarbeitungs- und Reinigungsverfahren als beim Einsatz von Katalysatoren, die BINAP enthalten. Der auf dem festen Träger verankerte Katalysator wird einfach nur abfiltriert und das entstehende Filtrat aufkonzentriert, um das gewünschte chirale Produkt ohne Katalysator- oder Metallkomplexspuren, die es verunreinigen, zu ergeben. Wenn der Katalysator unter inerter Atmosphäre abfiltriert wird, kann er darüber hinaus ohne oder nur mit einer leichten Verminderung seiner Enantioselektivität wiederverwendet werden. Der Katalysator kann auf den Polymer regeneriert werden oder der polymergebundene Katalysator kann einfach nur getrocknet und wiederverwendet werden. Dies ist ein Gegensatz zu homogenen BINAP-Katalysatoren, die nur schwer aus den Reaktionsprodukten entfernt werden können. In der Praxis kann die Entfernung herkömmlicher Katalysatoren die Vergiftung des Katalysators hervorrufen und damit jegliche Hoffnung auf eine Wiederverwendung zunichte machen. Das Potential zur Wiederverwendung der erfindungsgemäßen trägergebundenen Katalysatoren macht sie im Vergleich zu herkömmlichen BINAP-Katalysatoren wirtschaftlich attraktiv.
  • Katalysatoren, die die erfindungsgemäßen Liganden umfassen, können schnell unter Verwendung von Techniken der kombinatorischen Chemie beurteilt werden. Kombinatorische Chemie (für zusammenfassende Darstellungen siehe zum Beispiel Thompson, L. A., Ellman, J. A., Chem. Rev. 1996, 96, 555; Terrett, N. K., Gardner, M., Gordon, D. W., Kobylecki, R. J., Steele, J., Tetrahedron 1995, 51, 8135; Lowe, G., Chem. Soc. Rev., 1995 309) ist eine spezielle Technik, wodurch eine große Anzahl von Molekülen mit minimalem synthetischen Aufwand synthetisiert werden kann. Ein Schlüsselmerkmal der kombinatorischen Chemie besteht darin, daß die Verbindungssynthese so ausgelegt ist, daß eine Vielzahl von Analoga unter Verwendung ähnlicher Reaktionsbedingungen entweder im gleichen Gefäß oder einzeln parallelisiert unter Einsatz halbautomatisierter Synthesetechniken hergestellt werden kann. Dies wurde größtenteils dazu verwendet, große Bibliotheken von strukturell unterschiedlichen Molekülen, wie beispielsweise von Peptiden, zur biologischen Evaluierung in der pharmazeutischen oder agrochemischen Industrie herzustellen. Bei der Verwendung einer speziellen Vorrichtung ist es möglich, eine Vielzahl von Liganden gegenüber verschiedenen Substraten unter spezifischen Reaktionsbedingungen zu überprüfen. Eine derartige Vorrichtung ist so ausgelegt, daß sie die Automatisierung der Reaktionen erlaubt. Zum schnellen Überprüfen bzw. Screenen von Katalysatoren im Hinblick auf ihre Verwendung bei Hydrierungsreaktionen kann beispielsweise ein Hochdruckreaktor verwendet werden, der einen Reaktionsblock mit vielen Reaktionsgefäßen aufnehmen kann. Die Verwendung eines festen Teflonreaktionsblockes in Verbindung mit einer Heizrührplatte, beispielsweise ein IKA Labortechnik RCT-Heizrührer, ist bevorzugt. Dies erlaubt die Zufuhr ausreichender Hitze und ausreichendes Vermischen der Reaktionsmischungen, eine ausreichende Zufuhr von Wasserstoffgas und eine geeignete Probenmenge in jedem Reaktionsgefäß.
  • Dieses Verfahren kann in Bezug auf die unlöslichen, an einen festen Träger gebundenen Katalysatoren der Erfindung beispielhaft dargestellt werden. Diese trägergebundenen Katalysatoren weisen den Vorteil auf, das sie nach Beendigung der Reaktionen einfach von den Produkten abfiltriert werden können. Wenn der Katalysator unter Inertatmosphäre abfiltriert wird, kann er wiederverwendet oder regeneriert werden. Die Reaktionsmischungen können direkt in einen weiteren, identischen Reaktionsblock filtriert werden, aus dem die Reaktionslösungsmittel verdampft werden können. Der Inhalt jedes einzelnen Reaktionsgefäßes kann anschließend in Bezug auf seine optische Reinheit, Reaktionsreinheit, Umsatz und Ausbeute analysiert werden. Dies ermöglicht die schnelle Identifizierung optimaler Reaktionsbedingungen für eine spezielle Reaktion und/oder ein Substrat. Es wird erwartet, daß es unter optimalen Reaktionsbedingungen möglich ist, optische Reinheiten von bis zu 99% oder mehr zu erreichen.
  • Dieses Verfahren zum raschen Prüfen/Beurteilen von Liganden und Katalysatoren kann ebenso für die erfindungsgemäßen Katalysatoren in der Lösungsphase verwendet werden und auch zur Beurteilung von anderen Klassen chiraler Katalysatoren in Lösung oder gebunden an einen unlöslichen Träger. Die nachfolgenden Beispiele sind nicht einschränkende Erläuterungen der Erfindung.
    • Beispiele Beispiel 1 Darstellung von (R)-2,2'-Dimethoxy-1,1'-binaphthyl (3)
  • Zu einer gut gerührten Lösung von (R)-BINOL (2) (18,85 g, 0,0659 Mol) in trockenem Aceton (600 ml) wurde trockenes K&sub2;CO&sub3; (27,30 g, 0,198 Mol) und Methyliodid (28,08 g, 0,198 Mol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß und unter einem Calciumchloridrohr während 18 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen und die verbleibenden Feststoffe in CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml) und H&sub2;O (500 ml) gelöst. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über trockenem Na&sub2;CO&sub3; getrocknet und das Lösungsmittel in Vakuum abgezogen, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Reinigung durch Waschen mit MeOH (3 · 50 ml) und Trocknen unter reduziertem Druck ergab (R)-2,2'-Dimethoxy-1,1'-binaphthyl (3) als weißen Feststoff (18,8 g, 90%).
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δH 3,80 (6H, s), 7,13 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, dd, J = 9, 12 Hz), 7,33 (2H, t, J = 9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 12 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9 Hz).
    • Alternative Darstellung von (3)
  • Eine Mischung von (R)-BINOL (2) (8.787 g, 1 Moläquivalent), Methyliodid (5 Moläquivalent) und Kaliumcarbonat (4 Moläquivalent) in Aceton (7,5 Vol.) wurden an Rückfluß während 36 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und die Feststoffe abfiltriert. Die verbleibenden Feststoffe wurden anschließend mit Wasser (3 · 5 Vol.) gewaschen, um anorganisches Material zu entfernen, mit Ethylacetat (1 · 4 Vol.) gewaschen und in einem Vakuum-Ofen bei 40ºC über Nacht getrocknet. Das erwünschte Produkt wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 94% (9.046 g) erhalten.
  • (1 Volumen Lösungsmittel entspricht 1 Liter pro Kilo Substrat).
    • Beispiel 2 Darstellung von acyliertem (R)-Dimethoxy-BINOL (4)
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von (R)-2,2'-Dimethoxy- 1,1'-binaphthyl (3) (8,46 g, 0,027 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) unter Argonatmosphäre wurde festes AlCl&sub3; (3,94 g, 0,030 Mol) gegeben. Die rote Lösung wurde während 10 Minuten gerührt und tropfenweise Ethylsuccinylchlorid (4,88 g, 01030 Mol) zugegeben. Die entstehende braune Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, während 18 Stunden gerührt und anschließend vorsichtig in H&sub2;O (200 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über trockenem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die Reinigung wurde mittels Blitz- Säulenchromatographie durchgeführt (Silica Gel, EtOAc- Hexan, 30%), um das Titelprodukt (R)-(4) als weißen Feststoff zu ergeben (7,15 g, 60%).
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δH 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,80 (2H, t, J = 8 Hz), 3,41 (2H, t, J = 8 Hz), 3,75 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 7,1 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9 Hz), 7,24 (1H, t, J = 9 Hz), 7,33 (1H, t, J = 9 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9 Hz), 8,57 (1H, s).
    • Beispiel 3 Darstellung von hydriertem (R)-DimethoxyBINOL (5)
  • Ein Rundkolben mit (R)-(4) (5,44 g, 0,0123 Mol), 10% Pd auf Aktivkohle (0,75 g), Methansulfonsäure (1,42 g, 0,0148 Mol), Essigsäure (2,5 ml), EtOAc (85 ml) und EtOH (85 ml) wurde sorgfältig mit Argon und anschließend mit Wasserstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre während 18 Stunden gerührt, durch Celite filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in EtOAc (100 ml) gelöst und mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; (100 ml) behandelt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit EtOAc (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;) und die flüchtigen Bestandteil im Vakuum entfernt. Eine Reinigung über Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, EtOAc-Hexan, 15%) ergab das Titelprodukt (R)-(5) als helles Öl, das sich während des Stehenlassens verfestigte (4,20 g, 80%).
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δH 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95- 2,08 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 2,72 (2H, t, J = 8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 7,01-7,08 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 9 Hr), 7,17-7,27 (1H, m), 7,29 (1H, t, J = 9 Hz), 7,40-7,97 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9 Hz).
    • Beispiel 4 Darstellung von (R)-dimethyliertem Material (6)
  • Zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung von (R)-(5) (0,99 g, 2,31 mMol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurde tropfenweise eine 1,0 M CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung von BBr&sub3; (5,1 ml, 5,10 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, während 1,5 Stunden gerührt und sorgfältig in gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; (50 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit CHCl&sub2; (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über trockenem Na&sub2;CO&sub3; getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum abgezogen. Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, EtOAc-Hexan, 20%) ergab das Titelprodukt; (R)-(6) als weißen Feststoff (0,69 g, 75%).
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δH 1,23 (3H, t, C = 7 Hz), 1,98- 2,03 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (2H, t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 5,02 (1H, s, 5,10 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9 Hz), 7,27-7,42 (4H, m), 7,58 (1H, s), 7,85-7,90 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 9 Hz).
    • Beispiel 5 Darstellung von (R)-Ditriflat (7)
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Mischung von (R)-(6) (0,67 g, %68 mMol), 2,6-Lutidin (0,45 g, 4,19 mMol) und 4- Dimethylaminopyridin (0,020 g, 0,169 mMol) wurde tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,04 g, 3,69 mMol) gegeben. Die entstehende orangene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, während 20 Stunden gerührt und anschließend auf wäßriges gesättigtes NaHCO&sub3; (20 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 0,5 M wäßriger HCl (20 ml) und H&sub2;O (20 ml) gewaschen und über trockenem Na&sub2;CO&sub3; getrocknet. Eine Entfernung des Lösungsmittels erfolgte im Vakuum und eine Reinigung über Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, EtOAc- Hexan, 15%) ergab das Titelprodukt (R)-(7) als farbloses Ol (0,92 g, 83%).
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δH 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,02- 2,10 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 8 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,24- 7,29 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 9 Hz), 7,58-7,66 (3H, m), 7,79 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 9 Hz).
    • Beispiel 6 Darstellung von (R)-Diphosphan (8)
  • Eine Lösung von NiCl&sub2;dppe (2,12 g, 4,01 mMol) in trockenem DMF (10 ml) wurde unter Verwendung von 7 Pump/Argon-Zyklen sorgfältig entgast. HPPh&sub2; (1,24 g, 6,68 mMol) wurde zugegeben und die rote Mischung bei 100ºC während 1 Stunde altern gelassen. In einem separaten Kolben wurden (R)-(7) (2,22 g, 3,34 mMol) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (1,50 g, 0,0134 Mol) in DMF (10 ml) entgast und über eine Kanüle zur Nickellösung gegeben. Die entstehende tiefgrüne Lösung wurde auf 100ºC erhitzt, ein weiterer Teil HPPh&sub2; (1,24 g, 6,68 mMol) nach 4 Stunden zugegeben und das Erhitzen für weitere 16 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc (50 ml) verdünnt, in 50 ml wäßrige NaCN (1,64 g, 0,0334 mMol) gegossen und lebhaft während 1 Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit H&sub2;O (3 · 20 ml) gewaschen, über trockenem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der entstehende braune Feststoff wurde anschließend in trockenem Toluol (50 ml) gelöst, mit Trichlorsilan (13,42 g, 0,099 Mol) behandelt und am Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde durch sorgfältiges Gießen auf 2,2 M wäßrige NaOH (100 ml) gequencht und lebhaft während 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit CP&sub2;Cl&sub2; (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über trockenem Na&sub2;CO&sub3; getrocknet und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen. Die Reinigung wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, EtDAc-Hexan, 10%) durchgeführt, um das Titelprodukt (R)-(8) als weißen Feststoff zu ergeben (1,64 g, 66%).
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δH 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,94- 2.03 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 8 Hz), 2,7 (2H, t, J = 8 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 6,71 (2H, s), 6,89 (1H, d, J = 9 Hz), 6,95 (1H, t, J = 9 Hz), 7,06-7,25 (10H, m), 7,37 (1H, t, J = 9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 9 Hz), 7,62 (1H, s), 7,83-7,88 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 9 Hz)
    • Beispiel 7 Darstellung von (R)-Säure (9)
  • Zu einer Lösung von (R)-(8) (1,48 g, 2,01 mMol) in THF (15 ml) wurde 15 ml wäßriges LiOH (4,0 g, 0,10 Mol) zugegeben und die Mischung während 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 3 mit 2,0 M wäßriger HCl angesäuert und mit EtOAc (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über trockenem Na&sub2;CO&sub3; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Umkristallisation aus Methanol erbrachte die Titelverbindung (R)-(9) als weißen Feststoff (1,43 g, 99%).
    • Beispiel 8 Aminomethylpolystyrol getragenes BINAP (10)
  • Aminomethylpolystyrol-Harz (1,0 g, 0,21 mMol) wurde durch CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) aufquellen gelassen. (R)-9 (0,223 g, 0,315 mMol) wurde als Lösung in DMF (5 ml) zugegeben, gefolgt von Hydroxybenzotriazol (0,064 g, 0,42 mMol), Diisopropylethylamin (0,030 g, 0,21 mMol) und Diisopropylcarbodiimid (0,056 g, 0,44 mMol). Die resultierende Mischung wurde langsam während 24 Stunden gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und schrittweise mit DMF (2 · 5 ml), CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 5 ml), MeOH (2 · 5 ml) und Et&sub2;O (2 · 5 ml) gewaschen. Trocknen unter Vakuum erbrachte ein weißes Harz (R)-10 (1,148 g, quantitative Beladung) zur Verwendung bei asymmetrischen Hydrierungsreaktionen.
    • Beispiel 9 Asymmetrische Hydrierungen, typische Katalysator-Herstellung:
  • Zu einer Mischung von (R) -Diphosphan-Harz (10) (30 mg, 0,0063 mMol) und Bis-(2-methylallyl)cycloocta-1,5-dien- Ruthenium-(II)-Komplex (2 mg, 0,0063 mMol) in trockenem entgasten Aceton (0,5 ml) wurde 0,29 M methanolische HBr (0,043 ml, 0,0125 mMol) gegeben. Die bernsteinfarbene Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und das Lösungsmittel sorgfältig unter Vakuum abgezogen, um ein gefärbtes aktives Harz zu hinterlassen, das sofort als Hydrierungskatalysator verwendet wurde.
    • Beispiel 10 Tynisches Hydrierverfahren:
  • Eine Lösung von Methylpropionylacetat (41 mg, 0,314 mMol) in entgastem THF (0,3 ml) und MeOH (0,3 ml) wurde zum Katalysator in einer Glasphiole zugegeben und in ein Edelstahldruckgefäß gestellt. Das System wurde sorgfältig mit Wasserstoff mit drei Druckaufbauzyklen gereinigt und magnetisch unter Erhitzen bei 50ºC unter 10 Atmosphären Wasserstoffdruck während 18 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und die Harz mit THF (3 · 1 ml) gewaschen. Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum erbrachte den β-Hydroxyester, der ohne weitere Reinigung analysiert wurde. Der Enantiomerenüberschuß betrug 96,9%.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δH 0,95 (3H, t, J = 6 Hz), 1,43- 1,60 (2H, m), 2,42 (1H, dd, J = 9, 12 Hz), 2,53 (1H, dd, 4, 12 Hz), 2,96 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,90-4,00 (1H, m). Beispiel 11 (R)-6,6'-Di-t-butyl-2,2'-dimethoxy-1,1'-binaphthyl
  • t-Butylchlorid (3,0 g, 31,8 mM) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-2,2'-Dimethoxy-1,1'-binaphthyl (3) (1,0 g, 3,18 mM) in Dichlormethan (30 ml) bei -78ºC unter Argonatmosphäre gegeben. Der Mischung wurde Aluminiumchlorid (4,24 g, 31,8 mM) zugefügt, und die Mischung wurde für weitere 6 Stunden bei -78ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und durch tropfenweise Zugabe von Wasser (50 ml) gequencht. Dichlormethan (2 · 30 ml) wurde zugegeben und die organischen Phasen wurden getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie durch Eluieren mit 30% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung (1,1 g, 81%) als weißen Feststoff. Beispiel 12 (R)-6-6'-Di-t-butyl-1,1'-bi-2-naphtol
  • Zu einer vorgekühlten (-78ºC) gerührten Lösung von (R)- 6,6'-Di-t-butyl-2,2'-dimethoxy-1,1'-binaphthyl (1,08 g, 2,92 mM), das gemäß Beispiel 11 hergestellt wurde, in Dichlormethan (10 ml) unter Argonatmosphäre wurde tropfenweise Bortribromid (0,6 ml, 5,82 mM) gegeben. Die entstehende schwarze Lösung läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und während 2 Stunden rühren. Die Reaktionsmischung wurde durch die tropfenweise Zugabe von Wasser (10 ml) gequencht und die entstehenden Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 · 20 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 20% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (0,91 g, 91%). Beispiel 13 (R)-6,6'-Di-t-butyl-2,2'-ditrifluormethansulfonat-1,1'- binaphthyl
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,6 ml, 3,6 mM) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-6,6'-Di-t-butyl-1,1'-bi-2- naphthol (1,19 g, 3,5 mM), das gemäß Beispiel 12 hergestellt wurde, 4-Dimethylaminopyridin (6 mg) und 2,6-Lutidin (1,0 ml) in Dichlormethan (10 ml) bei 0ºC unter Argonatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 16 Stunden gerührt. Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10 ml) wurde zur Reaktionslösung zum Quenchen hinzugefügt und die organischen Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde sukzessive mit Dichlormethan (2 · 15 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, um ein Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 1% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (1,63 g, 85%). Beispiel 14 (R)-Di-t-butyl-2,2'-bis(dirJhenylphosDhano)-1,1'-naphthyl
  • Eine Lösung von NiCl&sub2;dppe (1,13 g, 2,14 mM) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde sorgfältig mit 7 Pump/Argon- Zyklen entgast. Diphenylphosphan (0,62 ml 1,9 mM) wurde zugegeben und die rote Mischung bei 100 ºC Nährend 1 Stunde altern gelassen. In einem getrennten Kolben wurden (R)- 6,6'-Di-t-butyl-2,2'-ditrifluormethansulfonat-1,1'-binaphthyl (1,0 g, 1,65 mM), das gemäß Beispiel 13 dargestellt wurde, und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (0,81 g, 7,2 mM) in Dimethylformamid (10 ml) entgast und über eine Kanüle zu der Nickellösung gegeben. Die entstehende tiefgrüne Lösung wurde auf 100ºC erhitzt, ein weiterer Teil des Diphenylphosphans (0,62 ml, 1,9 mM) nach 4 Stunden zugegeben und das Erhitzen für weitere 16 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, in 50 ml wäßriges Natriumcyanid (0,86 g, 17,9 mM) gegossen und lebhaft während 1 Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen (3 · 20 ml), über trockenem Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der entstandene braune Feststofff wurde anschließend in trockenem Toluol (30 ml) gelöst, mit Trichlorsilan (0,97 g, 0,73 mM) behandelt und am Rückfluß während 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde gequeucht, indem sie sorgfältig in eine 2,0 M wäßrige Natriumhydroxidlösung (30 ml) gegossen und für 30 Minuten lebhaft gerührt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über trockenem Natriumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die Reinigung wurde mit Blitz-Säulenchromatograpie (Silicagel, Ethylacetat-Hexan, 10%) durchgeführt und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,75 g, 62%). Beispiel 15 (R)-6,6'-Dibrom-2,2'-dibenzoxy-1'-binaphthyl
  • (R)-6,6'-Dibrom-1,1'-bi-2-naphthol (0,50 g, 1,13 mM), das nach dem Literaturverfahren in J. Am. Chem Soc. 1979, 101, 3035-3041 hergestellt wurde, Benzylbromid (0,40 g, 3,38 mM) und Kaliumcarbonat (0,78 g, 5,65 mM) wurden in Aceton (10 ml) unter einer Argonatmosphäre während 18 Stunden am Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Dichlormethan (25 ml) und Wasser (25 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Verreiben mit Hexan gereinigt und die Titelverbindung als weißer Feststoff isoliert (0,58 g, 83%). Beispiel 16 (R)-6,6'-Dicyano-2,2'-dibenzoxy-1,1'-binaphchyl
  • Eine Lösung von (R)-6,6'-Dibrom-2,2'-dibenzoxy-1,1'- binaphthyl (5,60 g, 8,97 mM), das gemäß Beispiel 15 hergestellt wurde, Kupfer(I)cyanid (3,23 g, 36,0 mM) in DMF (50 ml) wurde bei 170ºC während 12 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in wäßriges Natriumcyanid (100 ml) gegossen und die entstehende Mischung gerührt, bis alle dunkelfarbigen Feststoffe gequencht waren, um eine hellbraune Aufschlämmung zu ergeben. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, in Dichlormethan gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 30% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (3,27 g, 71%). Beispiel 17 (R)-6,6'-Dicarboxy-2,2'-dibenzoxy-1,1'-binaphthyl
  • 2N Natriumhydroxid (100 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-6,6'-Dicyano-2,2'-dibenzoxy-1,1'-binaphthyl (3,27 g, 6,34 mM), das gemäß Beispiel 16 hergestellt wurde, in 2- Methoxyethanol (50 ml) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde am Rückfluß während 24 Stunden gerührt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Der entstehende weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammmelt und mit Wasser gewaschen. Der weiße Feststoff wurde anschließend mit Aceton gewaschen und das Filtrat im Vakuum einkonzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,35 g, 67%) zu ergeben. Beispiel 18 (R)-6,6'-Dimethylcarboxy-2,2'-dibenzoxy-1,1-binaphthyl
  • Eine gerührte Lösung von (R)-6,6'-Dicarboxy-2,2'-dibenzoxy- 1,1'-binaphthyl (2,35 g, 4,24 mM), das gemäß Beispiel 17 hergestellt wurde, Methyliodid (1,1 ml, 17 0 mM) und Kaliumcarbonat (2,93 g, 21,2 mM) in trockenem Aceton (50 ml) wurde unter Argon während 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) gelöst. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 · 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einkonzentriert, um ein blaßgelbes Öl zu ergeben. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 10% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (2,39 g, 97%). Beispiel 19 (R)-6,6'-Dimethylcarboxy-1,1'-bi-2-naphthcl
  • 10% Palladium auf Aktivkohle (1,0 g) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer entgasten gerührten Lösung von (R)- 6,6'-Dimethylcarboxy-2,2'-dibenzoxy-1,1'-binaphthyl (2,35 g, 4,04 mM), das gemäß Beispiel 18 hergestellt wurde, in Ethylacetat (40 ml) und Methanol (40 ml) gegeben. Die entstehende Suspension wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck während 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über ein Celitebett abfiltriert und der Feststoff mit Ethylacetat (3 · 20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um einen weißen Feststoff (1,62 g, 99%) zu ergeben, der keiner weiteren Reinigung bedurfte. Beispiel 20 (R)-6,6'-Dimethylcarboxy-2,2'-ditrifluormethansulfonat- 1,1'-binaphthyl
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (70 mg, 0,25 mM) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-6,6'-Dimethylcarboxy-1,1'- bi-2-naphthol (40 mg, 0,095 mM), das gemäß Beispiel 19 hergestellt wurde, 4-Dimethylaminopyridin (5 mg) und 2,6- Lutidin (28 mg, 0,26 mM) in Dichlormethan (5 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Lie Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt uni für weitere 16 Stunden gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zum Quenchen gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde sukzessive mit Dichlormethan gewaschen (2 · 10 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in Vakuum abgezogen, um ein Öl zu ergeben. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 30% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (60 mg, 91%). Beispiel 21 (R)-6,6'-Dimethylcarboxy-2,2'-bis(diphenylphosphano)-1,1'- binaphthyl
  • Eine Lösung von NiCl&sub2;dppe (95 mg, 0,18 mM) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) wurde sorgfältig unter 7 Pump/Argon- Zyklen entgast. Diphenylphosphan (56 mg, 0,15 ml) wurde zugegeben und die rote Mischung wurde bei 100ºC für 1 Stunde altern gelassen. In einem getrennten Kolben wurden (R)- 6,6'-Dimethylcarboxy-2,2'-ditrifluormethansulfonat-1,1'- binaphthyl (100 mg, 0,15 mM), das gemäß Beispiel 20 hergestellt wurde, und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (67 mg, 0,60 mM) in Dimethylformamid (1 ml) entgast und der Nickellösung über eine Kanüle zugegeben. Die entstehende tiefgrüne Lösung wurde auf 100ºC erhitzt, ein weiteren Teil des Diphenylphosphans (56 mg, 0,15 ml) nach 4 Stunden zugegeben und das Erhitzen für weitere 16 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat (5 ml) verdünnt, in 50 ml wäßriges Natriumcyanid (74 mg, 1,5 mM) gegossen und lebhaft während 1 Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser (3 · 5 ml) gewaschen, über trockenen Natriumcarbonat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der resultierende braune Feststoff wurde anschließend in trockenem Toluol (5 ml) gelöst, mit Trichlorsilan (0,5 ml) behandelt und am Rückfluß während 18 Stunden Erhitzt. Die Mischung wurde gequencht, indem sie sorgfältig in 2,0 M wäßriges Natriumhydroxid (5 ml) gegossen und lebhaft während 30 Minuten gerührt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über trockenem Natriumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die Reinigung erfolgte über Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat-Hexan 20%), um die Titelverbindung als schmutzig-weißen Feststoff (67 mg, 58%) zu ergeben. Beispiel 22 (R)-6,6'-Dicarboxy-2,2'-bis(diphenylphosDhanlo)-1,1'- binaphthyl
  • Zu einer Lösung von (R)-6,6'-Dimethylcarboxy-2,2'-bis (diphenylphosphano)-1,1'-binaphthyl (0,57 g, 0,74 mM), das gemäß Beispiel 21 hergestellt wurde, in Tetrahydrofuran (5 ml) wurden 15 ml wäßriges Lithiumhydroxid (0,1 g, 4,2 mM) gegeben und die Mischung am Rückfluß während 20 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 3 mit 2,0 M wäßriger HCl angesäuert und mit Ethylacetat (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über trockenem Natriumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Umkristallisation aus Methanol erbrachte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,53 g, 97%). Beispiel 23 (R)-6,6'-Di-(3-thienyl)-1,1'-bi-2-naphthol
  • Eine Lösung von (R)-6,6'-Dibrom-1,1'-bi-2-naphthol (4,0 g, 9,01 mM), das gemäß dem Literaturverfahren in J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3035-3042 hergestellt wurde, und Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(O) (476 g, 0,41 mM) in Ethylenglycoldimethylether (DME) (40 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von Thiophen-3- borsäure (2,65 g, 20,7 mM) in Ethylenglykoldimethylether (20 ml) gegeben, gefolgt von wäßrigem 0,2 M Natriumcarbonat (10 ml). Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre während 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nah dem Abkühlen wurde die Mischung in Eiswasser (50 ml) gegossen, Dichlormethan (50 ml) zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Ammoniumacetat (2 · 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Eine Peinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 10 % Ethylacetat : Hexan ergab (R)-6,6'-Di-(3-thienyl)-1,1'-bi-2-naphthol als weißen Feststoff (3,3 g, 81%). Beispiel 24 (R)-6,6'-Di-(3-thienyl)-2,2'-ditrifluormethansulfonat-1,1'- binaphthyl
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,2 ml, 7,4 mM) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-6,6'-Di-(3-thienyl)-1,1'-bi- 2-naphthol (3,31 g, 7,4 mM), 4-Dimethylaminopyridin (13 mg, 0,1 mM), das gemäß Beispiel 23 hergestellt wurde, und 2,6- Lutidin (2,2 ml, 18,5 mM) in Dichlormethan (30 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 5 Stunden gerührt. Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zum Quenchen gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde sukzessive mit Dichlormethan (2 · 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um ein Öl zu ergeben. Eine Reinigung über Säulenchromatographie unter Elution mit 5% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (4,2 g, 79%) . Beispiel 25 (R)-6,6'-Di-(3-thienyl)-2,2'-bis(diphenylphosphano)-1,1'- binaphthyl
  • Eine Lösung von NiCl&sub2;dppe (1,8 g, 4,79 mM) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) wurde sorgfältig nit 7 Pump/Argon- Zyklen entgast. Diphenylphosphan (1,1 ml 2,95 mM) wurde zugegeben und die rote Mischung bei 100ºC während 1 Stunde altern lassen. In einem getrennten Kolben wurden (R)-6,6'- Di-(3-thienyl)-2,2'-ditrifluormethansulfonat-1,1'-binaphthyl (2,1 g, 2,94 mM), das gemäß Beispiel 24 hergestellt wurde, und 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan (1,32 g, 11,74 mM) in Dimethylformamid (15 ml) entgast und über eine Kanüle zu der Nickellösung gegeben. Die entstehende tiefgrüne Lösung wurde auf 100ºC erhitzt, ein weiterer Teil des Diphenylphosphans (1,1 ml, 2,95 ml) nach 4 Stunden zugegeben und das Erhitzen für weitere 16 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, in 50 ml wäßriges Natriumcyanid (1,4 g, 29,2 mM) gegossen und lebhaft für 1 Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser (3 · 25 ml) gewaschen, über trockenem Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der resultierende braune Feststoff wurde anschließend in trockenem Toluol (50 ml) gelöst, mit Trichlorsilan (9,9 ml, 1,18 mM) behandelt und am Rückfluß während 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde gequencht, indem sie sorgfältig in 2,0 M wäßriges Natriumhydroxid (50 ml) gegossen und lebhaft während 30 Minuten gerührt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Die gereinigten organischen Schichten wurden über trockenem Natriumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Eine Reinigung erfolgte über Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat-Hexan 5%), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,1 g, 48%) zu ergeben. Beispiel 26 (R)-6,6'-Diphenyl-1,1'-bi-2-naphthol
  • Eine Lösung von (R)-6,6'-Dibrom-1,1'-bi-2-naphthol (3,07 g, 6,92 mM), das gemäß dem Literaturverfahren in J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3035-3042 hergestellt wurde, und Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(O) (0,80 g, 0,69 mM) in trockenem Toluol (30 ml) wurden unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise Phenyltrimethylzinn (5,0 g, 20,7 mM) gegeben. Die Mischung wurde während 16 Stunden unter einer Argonatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über ein Celitebett filtriert und mit Ethylacetat (2 · 30 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um ein gelbes Öl zu ergeben. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan ergab die Titelverbindung als schmutzig-weißen Feststoff (1,92 g, 63%).
  • Beispiel 27 (R)-6,6'-Diphenyl-2,2'-di-trifluormethansulfonat-1,1'- binaphthyl
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,1 ml, 0,69 mM) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-6,6'-Diphenyl-1,1'-bi-2- naphthol (0,27 g, 0,62 mM), das gemäß Beispiel 26 hergestellt wurde, 4-Dimethylaminopyridin (2,3 mg, 0,009 mM), und 2,6-Lutidin (0,2 ml, 1,6 mM) in Dichlormethan (5 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 16 Stunden gerührt. Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (10 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zum Quenchen gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde sukzessive mit Dichlormethan (2 · 10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischer Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um ein Öl zu ergeben. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 2% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (0,36 g 85%). Beispiel 28 (R)-6,6'-Diphenyl-2,2'-bis(diphenylphosphano)-1,1'- binaphthyl
  • Eine Lösung von NiCl&sub2;dppe (1,98 g, 3,74 mM) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde mit 7 Ramp/Argon-Zyklen sorgfältig entgast. Diphenylphosphan (1,1 ml, 3,12 mM) wurde zugegeben und die rote Mischung bei 100ºC während 1 Stunde altern gelassen. In einem getrennten Kolben wurden (R)-6,6'-Diphenyl-2,2'-ditrifluormethansulfonat-1,1'- binaphthyl (2,19 g, 3,12 mM), das gemäß Beispiel 27 hergestellt wurde, und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (1,40 g, 12,5 mM) in Dimethylformamid (10 ml) entgast und über eine Kanüle zu der Nickellösung gegeben. Die resultierende tiefgrüne Lösung wurde auf 100ºC erhitzt, ein weiterer Teil des Diphenylphosphans (1,1 ml, 3,12 mM) nach 4 Stunden zugegeben und das Erhitzen für weitere 16 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, in 50 ml wäßriges Natriumcyanid (1,53 g, 31,2 mM) gegossen und lebhaft für 1 Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser (3 · 30 ml) gewaschen, über trockenem Natriumcarbonat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der resultierende braune Feststoff wurde anschließend in trockenem Toluol (50 ml gelöst, mit Trichlorsilan behandelt (9,0 ml, 1,1 mM) und am Rückfluß während 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde gequencht, indem sie sorgfältig in 2,0 M wäßriges Natriumhydroxid (50 ml) gegossen und lebhaft während 30 Minuten gerührt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über trockenem Natriumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Eine Reinigung erfolgte durch Blitz-Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat-Hexan, 5%), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,30 g, 54%) zu ergeben. Beispiel 29 (R)-6,6'-Dihydroxymethyl-2,2'-dimethoxy-1,1'-binaphthyl
  • Zu einer gerührten Lösung von (R)-5,6'-Dibrom-2,2'- dimethoxy-1,1'-binaphthyl (0,5 g, 1,06 mM) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei -78ºC unter einer Argonatmosphäre n- Butyllithium (1,7 ml, 4,24 mM) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC erwärmt und wieder auf -78ºC abgekühlt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Suspension von Paraformaldehyd (0,20 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 0,5 Stunden gerührt, anschließend wurde Wasser (5 ml) tropfenweise zum Quenchen zugegeben. Ethylacetat (10 ml) wurde der Reaktionsmischung zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 20 % Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,27 g, 78%).
  • Modifikationen der 6,6'-Methylalkohol-Funktionalitäten können nun vor der Umwandlung in die entsprechenden BINAPs, analog zu den Beispielen 6 bis 8 ausgeführt werden, um weitere erfindungsgemäße Verbindungen zu ergeben. Beispiel 30 (R)-6,6'-Dicarbaldehyd-2,2'-dimethoxy-1,1'-binaphthyl
  • Zu einer gerührten Lösung von (R)-6,6'-Dibrom-2,2'- dimethoxy-1,1'-binaphthyl (0,5 g, 1,06 mM) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei -78ºC unter Argonatmosphäre n- Butyllithium (1,7 ml, 4,24 mM) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC erwärmt und anschließend wieder auf -78ºC abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde über eine Kanüle zu einer gekühlten (-78ºC) gerührten lösung von Dimethylformamid (1 ml) unter Argonatmosphäre zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 2 Stunden gerührt, anschließend wurde Wasser (5 ml) zum Quenchen tropfenweise zugegeben. Ethylacetat (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Eine Reinigung über Säulenchromatographie unter Elution mit 10% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als beißen Feststoff (0,21 g, 54%)
  • Modifikationen der 6,6'-Aldehyd-Funktionalitäten können nun vor der Umwandlung in die entsprechenden FINAPs analog zu den Beispielen 6 bis 8 durchgeführt werden, um weitere erfindungsgemäße Verbindungen zu ergeben. Beispiel 31 4-(6-(R)-2,2'-Dimethoxy-1,1'-binaphthyl)butansäure
  • Eine Lösung von 4-(6-(R)-2,2'-dimethoxy-1,1'-binaphthyl)- ethylbutanoat (5) (210 mg, 0,49 mM) und 2N Natriumhydroxid (13 ml) in THF (5 ml) wurde bei Rückfluß während 15 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf einen pH-Wert von 4 durch die Zugabe von 2N HCl angesäuert. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schickten wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 40% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 180 mg (92%). Beispiel 32 (R)-6,5-(1,2-Cyclohexan-3-on)-1,1'-bi-2-naphthol
  • Zu einer vorgekühlten (-78ºC) gerührten Mischung von 4- (R)-(6)-2,2'-Dimethoxy-1,1'-binaphthyl)butansäure, hergestellt gemäß Beispiel 31 (3,1 g, 7,24 mM) in Dichlormethan (30 ml) wurde unter Argon tropfenweise BBr&sub3; (1,35 ml, 14,48 mM) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die tropfenweise Zugabe von Wasser (20 ml) gequencht und die entstehende Mischung mit Dichlormethan (2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 10% Ethylacetat : Hexan ergab die Titelverbindung als schmutzig-weißen Feststoff (1,6 g, 57%). Beispiel 33 (R)-6,5-(1,2-Cyclohexan-3-on)-2,2'-bis(diphenylphosphano)- 1,1'-binaphthyl
  • Zu einer gerührten Lösung von (R)-6,5-(1,2-Cyclohexan-3- on)-1'-bi-2-naphthol (1,0 g, 2,8 mM), (das gemäß Beispiel 32 hergestellt wurde, 2,6-Lutidin (0,8 ml, 7,0 mM) und 4- Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,04 mM) in Dichlormethan (20 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre bei 0ºC tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,5 ml, 8,4 mM) gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und unter Argon während 5 Stunden gerührt. Zum Quenchen wurde Wasser (20 ml) der Reaktionsmischung zugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Eine Reinigung über Säulenchromatographie unter Elution mit 15 Ethylacetat : Hexan ergab das Ditriflat des Ausgangsmaterials als schmutzig-weißen Feststoff (1,52 g, 87%) Zu einer gerührten, entgasten Lösung von NiCl&sub2;dppe (870 mg, 1,62 mM) in trockenem DMF (5 ml) wurde unter Argon Diphenylphosphan (1,0 ml, 2,73 mM) zugegeben. Die entstehende rote Mischung wurde bei 100ºC während 1 Stunde gerührt. Zu dieser Mischung wurde bei 100ºC eine entgaste Lösung des vorstehenden Triflats (0,9 g, 1,45 mM) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (0,59 g, 5,54 mM) in Dimethylformamid (DMF) (10 ml) mittels einer Kanüle gegeben. Die resultierende dunkelgrüne Lösung wurde auf 100ºC während 4 Stunden erhitzt, anschließend wurde ein weiterer Teil des Diphenylphosphans (1,0 ml, 2,73 mM) zugegeben. Es wurde während weiterer 16 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt, in 25 ml wäßriges Natriumcyanid (0,68 g, 13,6 mM) gegossen und lebhaft während 1 Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit Wasser (3 · 15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der resultierende Feststofff wurde in Toluol (20 ml) gelöst, mit Trichlorsilan (4,26 ml, 0,59 mM) behandelt und am Rückfluß während 18 Stunden Erhitzt. Die Mischung wurde durch sorgfältige Zugabe von 2N wäßrigem Natriumhydroxid (40 ml) gequencht und lebhaft während 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Eine Reinigung über Säulenchromatographie unter Elution mit 10% Ethylacetat: Hexan ergab (R)-6,5-(1,2-Cyclohexan-3-on)-2,2'- bis(diphenylphosphan)-1,1'-binaphthyl als weißen Feststoff (0,54 g, 51%). Beispiel 34
  • (R)-Dimethoxy-BINOL (3) (9.046 g, 1 Moläquivalent), das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, in Dichlormethan (10 Vol.) wurde auf -70ºC gekühlt. Es wurde tropfenweise Bortribromid (1,05 Moläquiv.) zugegeben, wobei die Temperatur bei < -70ºC gehalten wurde. Die Reaktioxsmischung wurde bei dieser Temperatur gerührt bis kein Ausgangsmaterial übrig blieb (typischerweise 2 Stunden, DC: DCM). Nach Vervollständigung der Reaktion wurde tropfenweise Methanol (0,3 Vol.) zugegeben, wobei wieder die Temperatur bei < -70 ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC erwärmt, anschließend wurde Wasser (6 Vol.) zugegeben und die entstehende Mischung für 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit DCM (2 · 1 Vol.) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (3 Vol.) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration, anschließende Aufkonzentration bei vermindertem Druck und Trocknen über Nacht in einem Vakuumofen bei 40ºC ergab das Produkt als weißen Feststoff mit einer Gesamtausbeute von 99% (8.541 g).
  • (In den Beispielen 34-42 entspricht 1 Volumen 1 Liter Lösungsmittel pro Kilogramm Substrat). Beispiel 35
  • 2,6-Lutidin (1,4 Moläquiv.) wurde tropfenweise zu einer Mischung des Monomethoxy-BINOL-Derivats, das gemäß Beispiel 34 hergestellt wurde (8.541 g, 1 Moläquiv.) und DMAP (5 Mol-%) in DCM (10 Vol.) gegeben, während die Temperatur in dem Bereich von 0-5ºC gehalten wurde. Trifluorsulfonsäureanhydrid (1,2 Moläquiv.) wurde anschließend tropfenweise zugegeben und wiederum wurde die Temperatur im Bereich von 0-5ºC gehalten. Die resultierende Mischung wurde auf Räumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt, anschließend war die Reaktion vollständig (DC : DCM). Wasser (5 Vol.) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung während 10 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit DCM (2 · 1 Vol.) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 M Salzsäure (3 Vol.), Wasser (3 Vol.), gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (3 Vol.) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration, gefolgt von Aufkonzentrierung des Filtrats unter vermindertem Druck ergab ein purpurfarbenes Öl. Zu dem Öl wurde Isopropanol (2 Vol.) gegeben und der Kolben auf 40ºC an einem Rotationsverdampfer erwärmt, bis eine gelbe Lösung erhalten wurde. Die alkoholische Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in Eis gekühlt. Der entstandene gelbe Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit eisgekühltem Isopropanol (1 · 0,5 Vol.) gewaschen. Nach der Trocknung über Nacht bei 40ºC in einem Vakuum-Ofen wurde das gewünschte Produkt als blaßgelber Feststoff in einer Gesamtausbeute von 38% (10.715 g) erhalten. Beispiel 36
  • Aluminiumchlorid (2 Moläquiv.) wurde portionsweise zu einer Lösung von Ethylsuccinylchlorid (2 Moläquiv.) in DCE (6,5 Vol.) gegeben, während die Temperatur in dem Bereich von 0 -10ºC gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde gerührt bis sämtliches Aluminiumchlorid gelöst war. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Mischung des BINOL-Monotriflat-Derivats, das gemäß Beispiel 35 hergestellt wurde, (10.751 g, 1 Moläquiv.) in DCE (2 Vol.) tropfenweise gegeben, während die Temperatur im Bereich von 0-5ºC gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die braune Lösung wurde auf 70ºC erwärmt und alle 10 Minuten mittels DC (30% Ethylacetat in einer Hexanmischung) verfolgt, bis die Reaktion vollständig war (typischerweise 1 Stunde). Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend vorsichtig tropfenweise in Eiswasser gegeben (8 Vol.). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit DCM (3 · 1 Vol.) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (4 Vol.) und gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (4 Vol.) gewaschen. Filtration und anschließendes Aufkonzentrieren bei vermindertem Druck auf 3 Volumen ergab eine dunkelbraune Lösung. Diese Lösung wurde bei 40ºC während 1 Stunde mit entfärbender Aktivkohle (0,25 Gewichte) erhitzt und heiß über ein Glasfaserbett filtriert (dies war notwendig, um im nachfolgenden Reaktionsschritt ein festes Produkt zu erhalten). Die Aktivkohle wurde mit DCM solange gewaschen, bis das gesamte Produkt wieder isoliert war. Aufkonzentrieren bei vermindertem Druck ergab ein braunes Öl, das direkt für den nächsten Reaktionsschritt verwendet wurde (siehe Beispiel 37). Beispiel 37
  • Das Rohprodukt aus Beispiel 36 (1 Moläquiv.) wurde in Trifluoressigsäure (3 Vol.) gelöst und auf < 5ºC abgekühlt.
  • Triethylsilan (4 Moläquiv.) wurde mit so einer Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur bei < 30ºC gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt bis kein Ausgangsmaterial verblieb (typischerweise 2 Stunden; DC: 30% Ethylacetat in einer Hexanmischung). Anschließend wurde Dichlormethan (3 Vol.) zu der Reaktionsmischung gegeben und die resultierende Lösung tropfenweise in Eiswasser (3 Vol.) gegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit DCM (2 · 1 Vol.) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (2 · 3 Vol.), gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (3 Vol.), Wasser (3 Vol.) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Aufkonzentrieren sei vermindertem Druck ergab ein braunes Öl, zu dem Isopropanol (1 Vol.) gegeben wurde, und die resultierende. Mischung wurde über Nacht bei Räumtemperatur gerührt. Der entstandene gelbe Feststoff wurde abfiltriert und aus kochendem Isopropanol (1 Vol.) umkristallisiert. Nach dem Trocknen des so erhaltenen gelben Feststoffes in einem Vakuum Ofen bei 40ºC über Nacht wurde das gewünschte Produkt in einer Gesamtausbeute von 63% (8.617 g) in zwei Schritten erhalten. Beispiel 38
  • Eine Lösung des Produktes aus Beispiel 37 (3.617 g, 1 Moläquiv.) in Dichlormethan (10 Vol.) wurde auf -20ºC gekühlt. Bortribromid (2 Moläquiv.) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei < -20ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur gerührt bis kein Ausgangsmaterial übrig blieb (typischerweise 2 Stunden; DC: DCM). Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Methanol tropfenweise zugegeben (3 Vol.), wobei wiederum die Temperatur bei < -20ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf > 0ºC erwärmt, anschließend wurde Wasser (6 Vol.) zugegeben und die resultierende Mischung während 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit DCM (2 · 1 Vol.) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (3 Vol.) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und anschließendes Aufkonzentrieren bei vermindertem Druck ergab das Rohprodukt als ein hellbraunes Ol. Ein 4-Liter-Trichterfilter wurde mit einer Aufschlämmung von Silica (1,9 kg) in DCM gepackt und trockengesaugt. Die rohe Reaktionsmischung (500 g) wurde in DCM (700 ml) gelöst und auf den Kopf der Kolonne gegeben. Das Produkt wurde von anderen Material durch Elution mit DCM (10 · 2 L) getrennt. Aufkonzentrieren bei vermindertem Druck ergab das reine Produkt als braunes Öl in einer Gesamtausbeute von 90% (7.539 g). Beispiel 39
  • 2,6-Lutidin (1,4 Moläquiv.) wurde tropfenweise zu einer Mischung des Monomethoxy-BINOL-Produktes aus Beispiel 38 (7.539 g, 1 Moläquiv.) und DMAP (5 Mol%) in DCM (10 Vol.) gegeben, während die Temperatur im Bereich von 0-5ºC gehalten wurde. Trifluormethansulfonsäureanhrdrid (1,2 Moläquiv.) wurde anschließend tropfenweise zugegeben, wobei wiederum die Temperatur im Bereich von 0-5ºC gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt, wonach die Reaktion vollständig war (DC: DCM). Wasser (5 Vol.) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung während 10 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit DCM (2 · 1 Vol.) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 M Salzsäure (3 Vol.), Wasser (3 Vol.), gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (3 Vol.) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und anschließendes Aufkonzentrieren des Filtrats bei vermindertem Druck ergab ein braunes Öl in einer Gesamtausbeute von 98% (9.319 g), das direkt für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung genommen wurde. Beispiel 40
  • Zu einer gerührten Suspension von NiCl&sub2;dppe (0,2 Moläquiv.) in DMF (3 Vol.) wurde eine 50% Lösung von Diphenylphosphan in DMF (0,56 Moläquiv. Diphenylphosphan) gegeben und die Mischung auf 100ºC erhitzt. Nach 45 Minuten bei dieser Temperatur wurde eine Lösung des Ditriflat-Produktes aus Beispiel 39 (5.843 g, 1 Moläquiv.) und DABCO (4 Moläquiv.) in DMF (5 Vol.) zugegeben. Nach weiteren 1,3 und 6 Stunden bei 100ºC wurden weitere Portionen der Liphenylphosphan- Lösung (0,56 Moläquiv. Diphenylphosphan) zugegeben und die resultierende Mischung bei 100ºC über Nacht gerührt. Sobald die Reaktion vollständig war (DC 20% Ethylacetat in einer Hexanmischung) wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und sorgfältig in heftig gerührtes Eiswasser (10 Vol.) gegossen. Es wurde weiter während 30 Minuten gerührt und die gefällten Feststoffe durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen (4 · 2 Vol.) und trockengesaugt. Die verbleibenden Feststoffe wurden in DCM (5 Vol.) gelöst und die Lösung über Nacht stehengelassen. Jegliches Wasser wurde abgetrennt und die organische Lösung durch Celite filtriert. Nach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat ergab das Aufkonzentrieren sei vermindertem Druck ein braunes Öl. Eine Reinigung des Rohöls wurde durch Blitz-Säulenchromatographie erreicht. Ein 4-Liter-Trichterfilter wurde mit Silica (1,8 kg) in DCM gefüllt und trockengesaugt. Die rohe Reaktionsmischung (250 g) wurde in DCM (500 ml) gelöst und auf die Säule aufgebracht. Die Elution erfolgte mit 5% Ethylacetat in einer Hexalimischung (5 · 2 1), wobei eine nicht identifizierte Verunreinigung (Rf 0,75) isoliert wurde. Die Elution mit 20% Ethylacetat in einer Hexanmischung (7 · 2 l) ergab das gewünschte Produkt (Rf 0,57) und die Elution mit 50% Ethylacetat in einer Hexanmischung (5 · 2 l) ergab die Phosphanoxide (Rf 0,1).
  • Aufkonzentrieren bei vermindertem Druck ergab das erwünschte Produkt in einer Gesamtausbeute von 66% (4.291 g) als gelben Feststoff und die Phosphanoxide (eine Mischung aus den mono- und disubstituierten Produkten) in einer Menge von insgesamt 1,3 kg als braunes Öl. Beispiel 41
  • Zu einer Lösung des BINAP-Esterproduktes aus Beispiel 40 (4.571 g, 1 Moläquiv.) in THF (6 Vol.) wurde Lithiumhydroxid (2 Moläquiv.) in Wasser (3 Vol.) zugegeben und die Mischung am Rückfluß über Nacht erhitzt. Sobald die Reaktion vollständig war (DC: 50% Ethylacetat in einer Hexanmischung) wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentrierte Salzsäure zugegeben bis der pH-Wert 1 betrug. Dichlormethan (5 Vol.) wurde zugegeben und die Mischung während 10 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit DCM (2 · 1 Vol) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2 · 2 Vol.) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren bei vermindertem Druck ergab das Rohprodukt als blaßgelbes Öl, Eine Zugabe von Methanol (4 Vol.) und Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden ergaben ein weißes Fällungsprodukt. Das Fällungsprodukt wurde filtriert und aus Methanol (30-35 Vol.) umkristallisiert. Die Filtrate wurden bei vermindertem Druck konzentriert und ein weiteres Mal umkristallisiert, um eine zweite Ausbeute zu ergeben. Nach dem Trocknen der Festkörper in einem Vakuum-Ofen bei 40ºC über Nacht wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff in Einer Gesamtausbeute von 63% (2.782 g) erhalten. Beispiel 42
  • Eine Mischung aus Chlormethylpolystyrolharz (1 Moläquiv.), dem BINAP-Säureprodukt aus Beispiel 41 (2.129 g, 1,1 Moläquiv.), Cäsiumcarbonat (2,2 Moläquiv.) und Kaliumiodid (0,5 Äquiv.) in DMF (17 Vol.) wurde bei 80ºC während 60 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 50ºC abgekühlt und über einen Filtertrichter abfiltriert. Die verbleibenden Feststoffe wurden im Filtertrichter mit DMF (1 Vol.) und Wasser bei 40ºC (2 · 2 Vol.) gewaschen. Die verbleibenden Feststoffe wurden anschließend wiederholt in 40 ºC warmen Wasser (2 Vol.) aufgeschlämmt, bis der pH-Wert des Filtrats neutral war. Die Feststoffe wurden anschließend in THF (8 Vol.), MeOH (2 · 5 Vol.) aufgeschlämmt und bei 40ºC im Vakuum-Ofen über Nacht getrocknet, um das gewünschte polymergebundene BINAP als schmutzig-weißes Pulver (5.190 g) zu ergeben. Die Beladungen lagen im Bereich von 0,32-0,45 mMol/g.
    • Beispiel 43 Analyse der Hydrierungsprodukte
  • (11) oder (12),
  • H&sub2;, THF, MeOH,
  • 10 Atm., 50ºC,
  • 20 Std.
  • ¹ Vergleichsbeispiel - Literaturwerte aus Genet, J.P., Pinel, C., Ratovelomanana-Vidal, V., Mallart, S., Pfister, X., Bischoff, 1., Cano de Andrade, M.C., Darses, S., Galopin, C., Laffitte, J.A., Tet. Asymm., 1994, 5(4), 675.
  • Die nicht-C&sub2;-symmetrischen erfindungsgemäßen Katalysatoren zeigen sehr ähnliche Ausbeuten und im wesentlichen identische Enantiomerenüberschüsse verglichen mit den aus dem Stand der Technik bekannten Katalysatoren.
    • Beispiel 44 Einige typische Werte, die den Vergleich der erfindungsgemäßen trägergebundenen Katalysatoren mit aus dem Stand der Technik bekannten Katalysatoren darstellen
  • BINAP Katalysatoren in Lösungsphase (typische Werte)² - Erfindungsgemäße trägergebundene BINAP-KEtalysatoren
  • Eingesetzter Katalysator: 1-2 Mol% Eingesetzter Katalysator: 2 Mol%
  • Eingesetzter Wasserstoff: 4-20 Atm. Eingesetzter Wasserstoff: 10 Atm.
  • Eingesetzte Temperatur: 40-80ºC Eingesetzte Temperatur: 35-50ºC
  • Reaktionszeit: 30 min-16 Stunden Reaktionszeit.: 16-24 Stunden (36 Std. wenn der Katalysator ein zweites Mal wiederverwendet wurde)
  • Reinheit: 70-100% Reinheit: 80-100%,
  • Umsatz: 100 %
  • optische Reinheit: 75 - > 99% optische Reinheit: 64 - < 96,9%
  • ² Werte für die BINAP-Katalysatoren in Lösung wurden entnommen aus:
  • Genet, J.P., Pinel, C., Ratovelomanana-Vidal, V., Mallart, S., Pfister, X., Bischoff, L., Cano De Andrade, M.C., Darses, S., Galopin, C., Laffitte, J.A., Tet. Asymm., 1994, 5(4), 675.
  • Aus den vorstehenden Werten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen trägergebundenen Katalysatoren unter sehr ähnlichen Bedingungen wie die aus dem Stand der Technik bekannten Katalysatoren verwendet werden können und ähnliche Ergebnisse ergeben. Beispiel 45 Vergleich von erfindungsgemäßen trägergebundenen Katalysatoren mit aus dem Stand der Technik bekannten Katalysatoren
  • * Es wurde eine vollständige Hydrierung des Olefins und des Ketons beobachtet.
  • ** 50% des entsprechenden Methylesters wurden beobachtet.
  • *** weniger als 5% der entsprechenden &beta;-Hydroxyester wurden beobachtet.
  • **** Es wurde (R)-BINAP-Ru(all)&sub2; Katalysator verwendet.
  • Die Werte für die BINAP-Katalysatoren in Lösungsphase wurden entnommen aus:
  • Genet, J.P., Pinel, C., Ratovelomanana Vidal, V., Mallart, S., Pfister, X., Bischoff, L. Cano De Andrade, M.C., Darses, S., Galopin, C., Laffitte, J.A., Tet. Asymrn., 1994, 5(4), 675.
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß erfindungsgemäße trägergebundene Katalysatoren sehr ähnliche Ergebnisse in Bezug auf Ausbeute und Enantiomerenüberschuß ergeben, wie sie auch die aus dem Stand der Technik bekannten Katalysatoren ergeben. Die Aufarbeitung und Reinigung der Produkte ist jedoch bedeutend einfacher, wenn erfindungsgemäße Katalysatoren verwendet werden.

Claims (21)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
wobei
R einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkinyl- oder Phenylrest bedeutet, wobei die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und Phenylgruppen wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, die F, Cl Br, NO&sub2;, Aminogruppen, Naphtalengruppen, Anthracenaruppen, Biphenyl- gruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, CF&sub3;, CN, OH, O-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen, CO&sub2;H, CHO, NHCO(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl)-Gruppen, CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-Gruppen, N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)CO-Gruppen, Benzylgruppen, zyklische C&sub5;&submin;&sub6;-Ether oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub4;- Kohlenwasserstoffgruppen enthalten können, und wobei die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wahlweise ein oder mehrere dazwischenliegende Heteroatome oder Arylgrupen in der Kette enthalten kann, oder wobei R CN, CO&sub2;NHR&sub3;, (CH&sub3;)nOR&sub3;, CO&sub2;R&sub3;, Benzylgruppen, heterozyklische Gruppen, wie Thiophen, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Pyrrol, Imidazol, Isochinolin oder Indol bedeutet, wobei die heterozyklischen Gruppen wahlweise durch eine oder mehrere Ether- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen oder Y-X-R&sup4; substituiert sein können,
R¹ R oder H bedeutet,
R² einen Phenylrest, einen Phenylrest bedeutet, der durch ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub7;-Alkylgruppen, O·C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen und/oder Halogenatome substituiert ist, oder R² eine zyklische aliphatische C&sub3;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet,
R&sup9; H bedeutet oder zusammen mit R einer 5-, 6- oder 7- gliedrigen Kohlenwasserstoffring bildet, der wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen C=O, OH oder Amingruppen substituiert ist,
Y eine unverzweigte oder verzweigte aliphatische Kette, die wahlweise eine oder mehrere aromatische Kohlenwasserstoffgruppen oder Etherbindungen in der Kette beinhaltet oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet,
X CH&sub2;, CO&sub2;, O, CONH, NH, CONR², NR² oder eine Valenzbindung bedeutet,
R³ H, einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylrest, einen Benzylrest oder einen Phenylrest bedeutet, und
R&sup4; H, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, einen unlöslichen Träger oder eine Abstandsgruppe bedeutet, die mit einem unlöslichen Träger verbunden ist,
und alle Enantiomere, Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen, und Diastereomere davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
R² einen Phenylrest bedeutet,
X CONH oder CO&sub2; bedeutet,
Y (CH&sub2;)n bedeutet, wobei n 2 bis 4 bedeutet, und
R¹ identisch mit R ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei
R² einen Phenylrest bedeutet,
R&sup4; einen unlöslichen Träger oder eine Abstandsgruppe bedeutet, die mit einem unlöslichen. Träger verbunden ist,
X CONH oder CO&sub2; bedeutet, und
Y (CH&sub2;)n bedeutet, wobei n 2 bis 4 bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit der Formel
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Träger ein Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymer (Merrifield Harz), ein Polystyrolharz, ein Polyamid, ein aminomethyliertes Polystyrolharz, ein Wang-Harz, ein aminomethyliertes Tentagel-Harz, Polyamid-Kieselgurverbundstoffe, Polyhipe, Baumwolle oder Papier ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die aus einem einzigen Enantiomer bestehen.
7. Komplexe, die eine Verbindung mit Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die mit einem Übergangsmetall komplexiert sind.
8. Komplexe nach Anspruch 7, wobei das Übergangsmetall Rhodium, Ruthenium, Palladium, Iridium, Nickel, Kobalt oder Molybdän ist.
9. Komplexe nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei das Übergangsmetall Ruthenium, Rhodium oder Palladium ist.
10. Komplexe nach einem der Ansprüche 7 bis 9 mit der empirischen Formel LRuBr&sub2;, wobei L eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) nach einem der Anspüche 1 bis 6 bedeutet.
11. Komplexe nach Anspruch 10, wobei L eine Verbindung mit der Formel (II) ist
X CO&sub2;, O, NH, CONH, CH&sub2; oder eine Valenzbindung bedeutet,
n 0 bis 9 bedeutet, und
R² und R&sup4; wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind.
12. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R¹ Y-X-R&sup4; bedeutet und R&sup4; einen unlöslichen Träger bedeutet, das das Verbinden einer Verbindung mit Formel (I), bei der R&sup4; keinen unlöslichen Träger bedeutet, mit einem unlöslichen Träger umfaßt.
13. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das die Reaktion einer Verbindung mit Formel (V)
wobei
OR&sup8; eine Abgangsgruppe darstellt, die durch HPR ersetzt werden kann, und
R und R¹ wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind,
mit HPR umfaßt,
wobei R² wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist.
14. Verbindungen mit der Formel (V)
wobei
OR&sup8; eine Abgangsgruppe darstellt, die durch HPR ersetzt werden kann, und
R und R¹ wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind.
15. Verbindungen nach Anspruch 14, wobei R&sup5; SO&sub2;CF&sub3; bedeutet.
16. Verbindungen mit Formel (III)
wobei
R&sup5; eine beliebige Alkylgruppe darstellt, die eine Substitution in die Position 6 lenkt,
R&sup6; Cl, eine unverzweigte oder verzweigte aliphatische Acyl- oder nicht-Acylkette bedeute, die wahlweise in einer Säurefunktion endet und wahlweise innerhalb der Kette oder am Kettenende eine oder mehrere aromatische Kohlenwasserstoff-, Ether-, Ester- oder Amidgruppen enthält, oder R&sup6; eine Phenylgruppe bedeutet, die wahlweise substituiert ist durch ein oder mehrere F, Cl, Br, NO&sub2;, Aminogruppen, Naphthalengruppen, Anthracengruppen, Biphenylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, CF&sub3;, CN, OH, O-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, CO&sub2;H, CHO, NHCO(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)- Gruppen, CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-Gruppen, N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)CO- Gruppen, Benzylgruppen, zyklische C&sub5;&submin;&sub6;-Ethergruppen oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub4;-Kohlenwasserstoffgruppen, oder R&sup6; eine heterozyklische Gruppe bedeutet, wie Thiophen, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Pyrrol, Imidazol, Isochinlin oder Indol, wobei die heterozyklischen Gruppen wahlweise durch eine oder mehrere Ether- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiert sein können, und
R&sup7; R&sup6; oder H bedeutet,
mit der Bedingung, daß
a) R&sup6; nicht - CO(CH&sub2;)&sub3;COOCH&sub3;, - CO(CH&sub2;)&sub3;COOH oder -(CH&sub2;)&sub4;COOH ist, wenn R&sup5; Methyl bedeutet und R&sup7; H bedeutet, und
b) R&sup6; kein C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-Alkylrest, C&sub6;&submin;&sub1;&sub8;-Arylrsst oder C&sub7;&submin;&sub3;&sub0;- Aralkylrest ist, wenn R&sup7; R&sup6; bedeutet.
17. Verbindungen nach Anspruch 16, wobei R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub7;- Alkyl- oder eine zyklische aliphatische D&sub3;&submin;&sub7;-Gruppe bedeutet.
18. Verbindungen nach Anspruch 17 oder Anspruch 18, wobei R&sup5;(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;CH&sub3; bedeutet.
19. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das das Umsetzen der OR&sup5;- Gruppen in einer Verbindung mit Formel (III nach einem der Ansprüche 16 bis 18 in Abgangsgruppen umfaßt, die durch HPR ersetzt werden können, Reaktion des Zielprodukts mit HPR , wobei R² wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist, und, wenn notwendig, Durchführung von Synthesechemie, um die Gruppen R&sup6; und R&sup7; in Gruppen R bzw. R¹ umzusetzen.
20. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 16 bis 18, das die Reaktion einer Verbindung mit Formel (IV)
wobei R&sup5; wie in einem der Ansprüche 16 bis 18 definiert ist,
mit einer Verbindung der Formel R&sup6;Hal umfaßt,
wobei Hal Cl, Br oder I bedeutet und R&sup6; wie in einem der Ansprüche 16 bis 18 definiert ist, mit der Bedingung, daß R&sup6; nicht Cl bedeutet.
21. Verwendung von Komplexen nach einem der Ansprüche 7 bis 11 als Katalysatoren in asymmetrischen Reduktionsredaktionen.
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