DE69613694T2 - Polymere, gegenstände und verfahren zur hemmung des wachstums von okular-pathogenen in augenpflege-mitteln - Google Patents

Polymere, gegenstände und verfahren zur hemmung des wachstums von okular-pathogenen in augenpflege-mitteln

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polymer, das bei der Hemmung des Wachstums von Protozoen und anderen Augen- Pathogenen brauchbar ist, betrifft einen Artikel, der das Polymer umfaßt und ein Verfahren, das einen derartigen Artikel anwendet.
  • Augenpflegeprodukte, wie beispielsweise Kontaktlinsen- Pflegesysteme sind gegenüber einer Kontamination durch Augen- Pathogene anfällig. Bekannte Augenpathogene schließen Bakterien, Pilze und, auch Protozoen wie beispielsweise Amöben, beispielsweise die Acanthamöben ein. Acanthamöben sind ubiquitär frei lebende Protozoen, die in zwei unterschiedlichen morphologischen Formen existieren: der Trophozoit und die Zyste. Die Trophozoit-Form ist die freischwimmende Form und ist relativ leicht abzutöten. Der Organismus verkapselt sich in einer feindlichen Umgebung, indem er eine dicke Schutzschicht erzeugt, die es sehr schwer macht, ihn abzutöten. Die Zysten- beziehungsweise die Kapselform ist die Überwinterungsform des Organismus. Der Organismus kehrt in die Trophozoit-Form in einer günstigeren Umgebung zurück.
  • Es hat sich herausgestellt, daß eine Vielzahl von Spezies der Acanthamöben infektiöse Keratitis verursacht. Diese Spezies schließen A. polyphaga, A. castellani, A. lenticulata, A. hatchetti, A. astronyxis, A. culbertsoni, A. rhysodes und andere ein. Siehe beispielsweise Ma et al., Rev. Infectious Diseases 1990 Mai/Juni; 12 (3): 490-513 und die darin angesprochenen Bezugnahmen. Darüber hinaus verwenden Acanthamöben Bakterien und Pilze als Nahrungsquelle. Eine Co-Kontamination von Kontaktlinsen Pflegesystemen mit Bakterien und Pilzen erleichtert das Wachstum der Acanthamöben im Kontaktlinsen- Pflegesystem und wird somit als ein Risikofaktor für eine Acanthamöben-Keratitis bezeichnet. Die Inzidenz der ulcerativen Keratitits unter weichen Kontaktlinsen-Trägern in den Vereinigten Staaten stellte sich als eine Funktion der Trag- Art der Kontaktlinse heraus. Eine Infektionsinzidenz von 4,1 pro 10.000 täglich tragenden Patienten pro Jahr und 20,9 pro 10.000 ausgedehnter tragenden Patienten pro Jahr hat sich herausgestellt. Somit treten bei den ungefähr 20 Millionen Kontaktlinsenträgern in den Vereinigten Staaten jährlich über 12.000 Infektionen (aller Ursachen) ein. Von einer Acanthamöben-Keratitis wurde bei Kontaktlinsenträgern ohne Rücksicht auf den Linsen-Typ berichtet.
  • Es hat sich herausgestellt, daß verschiedene Mittel beim Abtöten und/oder Hemmen des Wachstums von Bakterien oder Pilzen wirksam sind. Beispielsweise offenbart das U. S. Patent Nr. 4 499 077 auf den Namen Stockel eine antimikrobielle Zusammensetzung für weiche Kontaktlinsen, die ein Oxidationsmittel wie beispielsweise eine Oxyhalogen-Verbindung einschließt, beispielsweise stabilisiertes Chlordioxid oder Wasserstoffperoxid und ein Polymer-Germizid bzw. -keimtötendes Mittel, beispielsweise ein quaternäres bzw. quartäres Ammoniumpolymer oder ein Amino- und/oder Imino-Polymer oder Salze hiervon. Das U. S. Patent Nr. 4 654 208 auf den Namen Stockel offenbart eine antimikrobielle Zusammensetzung für Kontaktlinsen, die eine wäßrige Lösung aus einer germiziden bzw. keimabtötenden polymeren Stickstoff-Verbindung und ein Oxydationsmittel, beispielsweise Chlordioxid, Chlorit, stabilisiertes Chlordioxid oder Wasserstoffperoxid einschließt, um die Wirksamkeit der keimabtötenden Polymerstickstoff-Verbindung bei niedrigen Konzentrationen zu potenzieren. Es wurden jedoch keine Mittel beim Hemmen des Wachstums von Protozoen vorgeschlagen.
  • Im U. S. Patent Nr. 5 382 599 auf den Namen Rupp et al. wird offenbart, daß verschiedene mehrwertige Kation- Komplexbildner, wie beispielsweise EDTA, per se bei der Hemmung des Wachstums von Protozoen wirksam sind, einschließlich von Amöben wie beispielsweise Acanthamöben. Eine wirksame, das Protozoenwachstum hemmende Menge eines Komplexbildners wird einem Augenpflegeprodukt, wie beispielsweise einer Kontaktlinsenpflege-Lösung direkt zugesetzt.
  • Die EP-A1-635 733 offenbart eine weiche Kontaktlinse, die ein in Wasser gequollenes Gel eines Polymers umfaßt, das eine Metall-komplexbildende Funktionalität aufweist, die Metallionen für Bakterien nicht verfügbar macht, wodurch deren Wachstum gehemmt wird. Das Polymer ist teilweise aus Monomeren hergestellt, die durch zur Reaktion bringen von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) oder dergleichen mit einer Verbindung gewonnen wurden, die eine olefinische ungesättigte Komponente enthalten.
  • Es wäre wünschenswert, zusätzliche Verfahren und Zusammensetzungen zum Hemmen des Wachstums von Protozoen wie beispielsweise Acanthamöben in oder an Produkten zur Augenpflege wie beispielsweise Kontaktlinsen, Kontaktlinsenlösungen und Kontaktlinsen-Behältern bereit zu stellen, um die Inzidenz der Acanthamöben-Keratitis und anderer opthalmischer Pathologien zu reduzieren, die auf das Vorhandensein beziehungsweise die Gegenwart von Protozoen zurück zu führen sind.
  • Es wäre ebenfalls wünschenswert, Verfahren und Zusammensetzungen bereit zu stellen, die beim Hemmen des Wachstums von anderen Augenpathogenen, wie beispielsweise Bakterien oder Pilzen, ebenso wie Protozoen wirksam sind.
    • Zusammenfassung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Gemäß eines Grundgedankens der vorliegenden Erfindung wird ein mit einem mehrwertigen Kationen komplexbildendes Polymer bereit gestellt, das zum Hemmen des Wachstums von Augenpathogenen, insbesondere von Protozoen, in der Lage ist. Das Polymer weist darin eingebaut eine wirksame wachstumshemmende Menge, vorzugsweise von 1 bis 100 Gew.-% einer Monomereinheit auf, die zumindest eine zur Chelat- bzw. Chelatkomplex- Bildung mit einem mehrwertigen Kation geeignete Komponente enthält. Der zur Chelatbildung mit einem polyvalenten Kation geeignete Bestandteil ist eine -N(CH&sub2;CO&sub2;A)&sub2;-Gruppe oder eine - N(CH&sub2;CO&sub2;A)&sub3;Cl- Gruppe, wobei A Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation ist.
  • Das erfindungsgemäße Polymer umfaßt eine Vielzahl von Monomeren Einheiten mit der Formel (I)
  • bei der R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind, bei der R&sup4; eine Einfachbindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkylenoxy-Gruppe ist, wobei R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, und R&sup9; unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist, wobei A H oder ein Alkalimetallkation ist, wobei x 2 oder 3 und wobei y 0 oder 1 ist,
  • mit dem Vorbehalt, daß wenn x 2 ist, y 0 ist und wenn x 3 ist, y 1 ist.
  • Das Polymer kann eine oder mehrere comonomere Einheiten einschließen, die aus ethylenisch ungesättigten Comonomeren gewonnen wurden, insbesondere aus hydrophilen Comonomeren wie beispielsweise Alkyl- oder Hydroxyalkyl(alk)acrylaten. Bevorzugten Comonomereinheiten weisen die Formel (II)
  • auf, bei der R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl- Gruppe sind, bei der R4' H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Hydroxyalkylgruppe ist.
  • Gemäß eines weiteren Grundgedankens der vorliegenden Erfindung ist ein Augenpflegeprodukt vorgesehen, wie beispielsweise ein Linsen-Behälter, ein Behälter für eine opthalmische Lösung oder eine Kontaktlinse, die ein wie oben beschriebenes Polymer umfaßt.
  • Gemäß eines weiteren Grundgedankens der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung mit der Formel (III)
  • bereit gestellt, bei der R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind, bei der R&sup4; eine Einfachbindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkylenoxy-Gruppe ist, wobei R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, und R&sup9; unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind, bei der n eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist, A H oder ein Alkalimetallkation ist, x 2 oder 3 ist und y 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß wenn x 2 ist, y 0 ist und daß wenn x 3 ist, y 1 ist.
  • Die Verbindung ist besonders zur Polymerisation zur Erzeugung eines Polymers geeignet, das zur Chelatbildung beziehungsweise zum Chelieren mit einem polyvalenten beziehungsweise mehrwertigen Kation in der Lage ist.
  • Gemäß eines noch weiteren Grundgedankens der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung eines Materials vorgesehen, das zur Chelatbildung mit einer mehrwertigen Kation in der Lage ist. Eine noch speziellere Ausführungsform stellt ein Verfahren bereit, das den Schritt des zur Reaktionbringens einer Verbindung der Formel (IV)
  • bei der
  • R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind, bei der n eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist, bei der A H oder ein Alkalimetallkation ist, bei der x 2 oder 3 ist und bei der y 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß wenn x 2 ist, y 0 ist und daß wenn x 3 ist, x 1 ist,
  • mit einer Zusammensetzung eines Materials umfaßt, das zur Reaktion mit einem Epoxid in der Lage ist. Ein besonders bevorzugtes Verfahren verwendet als die Materialzusammensetzung, die zur Reaktion mit einem Epoxid in der Lage ist, ein Plasma behandeltes festes Polymer mit freien Radikalen an der Oberfläche. Dieses bevorzugte Verfahren umfaßt die Schritte des Aussetzens des festen Polymers gegenüber einer Lösung oder einem Dampf von geringem Druck, der die Verbindung mit der Formel (IV) umfasst, um ein derivatisiertes festes Polymer zu bilden und des Neutralisierens der restlichen freien Oberflächenradikale auf dem derivatisierten festen Polymer durch Exponieren des festen Polymers gegenüber flüssigem Wasser oder Wasserdampf bei niedrigem Druck. Ein weiteres besonders bevorzugtes Verfahren verwendet als die Materialzusammensetzung, die zur Reaktion mit einem Epoxid in der Lage ist, eine Verbindung der Formel (V)
  • bei der R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind und R4' H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Hydroxyalkylgruppe ist.
  • Es wird besonders bevorzugt, die Verbindung von Formel (IV) mit der Verbindung von Formel (V) zur Bildung einer Verbindung der Formel (III) wie oben beschrieben zur Reaktion zu bringen.
  • Eine weitere speziellere Ausführungsform eines Verfahrens zur Herstellung einer Materialzusammensetzung, die zur Chelatbildung mit einem mehrwertigen Kation in der Lage ist, umfaßt den Schritt, eine Verbindung der Formel (III) wie oben beschrieben zu polymerisieren. Wahlweise kann die Verbindung von Formel (III) mit einem oder mehreren zusätzlichen Ethylen-ungesättigten Monomeren copolymerisiert werden.
  • Materialzusammensetzungen, die gemäß der vorhergehenden Verfahren hergestellt wurden, und Augenpflegeprodukte, die die erfindungsgemäßen Polymere und Materialzusammensetzungen umfassen sind ebenfalls vorgesehen, genau so wie es Verfahren zum Hemmen des Wachstums von Augenpathogenen sind, insbesondere von Protozoen, unter Verwendung der erfindungsgemäßen Augenpflege-Produkte.
  • Weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann aus der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung klar ersichtlich werden. Es sollte klar sein, daß die ausführliche Beschreibung und die speziellen Beispiele, während sie bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angeben, jedoch lediglich zu Illustrationszwecken vorgesehen sind und die Erfindung nicht beschränken sollen.
    • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Das U. S. Patent Nr. 5 382 599 auf den Namen Rupp et al. beschreibt Verfahren und Zusammensetzungen zum Hemmen des Wachstums von Protozoen in oder auf der Oberfläche eines Augenpflegeproduktes. Gemäß Rupp et al. wird das Wachstum von Protozoen durch Kontakt der Augenpflegeprodukte mit einer wirksamen, das Protozoenwachstum hemmenden Menge eines mit einem mehrwertigen Kation chelatbildenden Mittels, wie beispielsweise EDTA, gehemmt. Das mit einem mehrwertigen Kation ein Chelat bildende Mittel wird typischerweise einer Augenpflegelösung zugesetzt, um das Protozoenwachstum darin zu hemmen, oder um das Protozoenwachstum auf der Oberfläche eines Augenpflegeproduktes zu hemmen, mit dem die Lösung in Berührung ist.
  • Es wurde nunmehr herausgefunden, daß Polymere und verwandte Zusammensetzungen von Material produziert werden können, die eine Vielzahl von Komponenten einschließen, die zur Chelatbildung mit mehrwertigen Kationen in der Lage sind. Die erfindungsgemäßen Materialien sind somit dazu in der Lage, das Wachstum von Protozoen zu hemmen.
  • Wie hierin verwendet, ist ein 'mit einem mehrwertigen Kation ein Chelat bildendes Polymer' ein Polymer, das zumindest eine Komponente einschließt, die zur Bildung von Koordinationsbindungen mit einem Kation in der Lage ist, das eine positive Ladung von zumindest 2 aufweist. Derartige Kationen schließen beispielsweise Ca²&spplus;, Mg²&spplus;, Fe²&spplus;, Fe²&spplus;, Mn²&spplus;, Zn²&spplus;, Cu²&spplus; und Ni²&spplus; ein. Polymere, die Kombinationen von 2 oder mehr derartigen Komponenten einschließen, sind ebenfalls im Umfang in dieses Begriffes mit eingeschlossen.
  • In Protozoenzellen, insbesondere Acanthamoeben-Zellen, dienen mehrwertige Kationen wie beispielsweise Kalzium, Magnesium, Eisen, Mangan und Zink als Co-Faktoren von Enzymen, die für den Metabolismus erforderlich sind. Diese mehrwertigen Kationen beeinflussen die Funktion und Struktur des Trophozoit durch Beeinflussung der Tonizität der Umgebung. Es wurde in der Literatur gezeigt, daß Kalzium und Magnesium für die Acanthamoeben-Zystenbildung essentiell sind. Siehe Neffet al. 'Induction of Synchronous Encystment (Differentiation) in Acanthamoeba sp.,' Methods in Cell Physiology, Band 1, Kapitel 4, Seiten 55-83 (D. M. Prescott, Herausgeber, Academic Press, New York 1977). Es wurde ebenfalls gezeigt, daß Kalziumsalze die Amöboidbewegung und Anlagerung beeinflussen.
  • Die Anmelder haben nunmehr herausgefunden, daß die Verwendung von Polymeren, die Komponenten zur Chelatbildung mit mehrwertigen Kationen einschließen, die Protozoen-Zellfunktionen effektiv hemmen, insbesondere das Zellwachstum, das derartige Kationen erfordert.
  • Wie hierin verwendet bedeutet 'wirksame Hemmung' des Protozoenwachstums durch ein mit einem mehrwertigen Kation ein Chelat bildendes Polymer, das eine Exposition einer Lösung, die eine bekannte Anfangszahl von Protozoen einschließt, gegenüber dem Polymer über eine Zeitspanne von zumindest sieben Tagen eine konstante oder reduzierte Anzahl von Protozoen zur Folge hat. Die Hemmung des Protozoenwachstums schließt insbesondere die Vorbeugung der Exzystierung der Protozoenen ein.
  • Die Erfindung ist bei der Hemmung des Wachstums von Protozoen wirksam, die einschließen, jedoch nicht beschränkt sind auf Acanthamoeben, beispielsweise A. polyphaga, A. castellani, A. lenticulata, A. hatchetti, A. astronyxis, A. culbertsoni und A. rhysodes. Die Erfindung ist ebenfalls bei der Hemmung des Wachstums anderer Protozoen, wie beispielsweise Amoeben der Gattung Naegleria wirksam.
  • Viele weitere Augenpathogene neben den Protozoen erfordern eines oder mehrere der vorhergehenden mehrwertigen Kationen zum Wachstum. Siehe beispielsweise Griffin, D., Fungal Physiology (John Wiley & Sons, Inc. 1981), Seite 138 (notwendige Mineraliennährstoffe von Pilzen); Gottschalk G., Bacterial Metabolism (Springer-Verlag New York, Inc. 1979, 1986) Seiten 1-3 (Mineralien, die für die Bakterienernährung notwendig sind). Somit können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen das Wachstum von gefährlichen Bakterien und Pilzen ebenso wie von Protozoen hemmen. Beispielhafte Augen-Pathogene, deren Wachstum durch Zuhilfenahme der vorliegenden Erfindung gehemmt werden kann, schließen P. aeruginosa, C. albicans und S. marcescens ein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Stoffzusammensetzungen, die bei der Herstellung von Kontaktlinsen verwendet werden können, Kontaktlinsenbehälter, ophthalmische und Linsenbehandlungslösungs-Behälter und weitere Produkte bereit.
  • Die Stoffzusammensetzungen, die zur Chelatbildung mit einem mehrwertigen Kation gemäß der vorliegenden Erfindung in der Lage sind, können in breiter Weise als feste oder Hydrogelpolymermaterialien charakterisiert werden. Die erfindungsgemäßen Polymermaterialien können auf einer Vielzahl von Wegen hergestellt werden. Ein Monomer, das eine Komponenten zur Chelatbildung mit einem polyvalenten Kation einschließt, kann synthetisiert und anschließend polymerisiert werden, wahlweise zusammen mit einem oder mehreren Comonomeren, um ein Polymer zu erzeugen das die Chelatbildungs-Komponente enthält. Alternativ kann ein Polymermaterial, das eine Komponente zur Chelatbildung mit einem mehrwertigen Kation nicht einschließt, chemisch so modifiziert werden, daß es derartige Komponenten zumindest auf seiner Oberfläche einschließt. Beispielsweise kann ein Artikel, der ein Polymermaterial umfaßt, einer Plasmaentladung ausgesetzt werden, die die Bildung freier Radikaler auf der Oberfläche des Materials zur Folge hat. Die behandelte Oberfläche kann dann mit einem Mittel in Berührung gebracht werden, das eine chelatbildende Komponente einschließt, um eine derivatisierte Oberfläche zu erzeugen, die dazu in der Lage ist, mit mehrwertigen Kationen ein Chelat zu bilden.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Polymer bereit gestellt, das eine wirksame wachstumshemmende Menge, vorzugsweise eine das Protozoenwachstum hemmende Menge von zumindest einer Komponente umfaßt, die zur Chelatbildung mit einem mehrwertigen Kation in der Lage ist. Das Polymer schließt vorzugsweise ungefähr 1-100 Gew.-% auf Grundlage des Gewichts des Polymers einer oder mehrerer Monomer-Einheiten ein, die die Komponente oder die Komponenten umfassen. Besonders bevorzugte Komponenten sind die - N(CH&sub2;CO&sub2;A)&sub2;-Gruppe und die -N(CH&sub2;CO&sub2;A)&sub3;Cl-Gruppe, wobei A Wasserstoff oder ein Alaklimetallkation ist.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform eines Polymers, das zur Chelatbildung mit mehrwertigen Kationen in der Lage ist, umfaßt eine Vielzahl von Monomereinheiten mit der Formel (I)
  • bei der R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind, bei der R&sup4; eine Einfachbindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkylenoxy-Gruppe ist, wobei R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, und R&sup9; unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist, wobei A H oder ein Alkalimetallkation ist, wobei x 2 oder 3 und wobei y 0 oder 1 ist, unter der Maßgabe, daß, wenn x 2 ist, y 0 ist und wenn x 3 ist, y 1 ist.
  • Bei bevorzugten Ausführungsformen des Polymers von Formel (I) sind R¹ und R² H. R³ ist vorzugsweise CH&sub3;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, und R&sup9; sind vorzugsweise H. R&sup4; ist vorzugsweise eine Einfachbindung oder eine Ethylenoxy-Gruppe. A ist vorzugsweise H oder Na. N ist vorzugsweise 12.
  • Bevorzugte Polymere schließen ungefähr 500 bis 10.000 Monomereinheiten der Formel (I) ein.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt das erfindungsgemäße Polymer zumindest eine Comonomereinheit ein, beispielsweise hydrophile Comonomere wie beispielsweise Alkyl- oder Hydroxyalkyl(alk)acrylate. Polymere zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung von Kontaktlinsen können als Comonomere derartige 'Hydrogel'- Monomere wie Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethylmethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Glycerolmethacrylat, Methacrylatester und dergleichen einschließen. Weitere Comonomere, wie beispielsweise Propylen, Vinylchlorid, Vinylidenchlorid, Vinylacetat, etc. können verwendet werden, um Polymere zur Chelatbildung mit mehrwertigen Kationen zu erzeugen, zur Verwendung bei der Herstellung anderer Arten von Produkten wie beispielsweise Kontaktlinsenbehältern. Alternativ können Linsenbehälter und Linsenbehälter-Bestandteile, die aus einem harten Polymer hergestellt sind, wie beispielsweise Polyethylen, Polystyrol, Polykarbonat, Polyvinylchlorid oder andere herkömmliche Polymere, mit einem Hydrogelpolymer wie hierin beschrieben beschichtet werden, das heißt ein Polymer, das ungefähr 1-100 Gew.-% einer Monomereinheit oder -Einheiten einschließt, die eine mit einem mehrwertigen Kation ein Chelat bildende Komponente einschließen.
  • Spezielle bevorzugte Comonomereinheiten weisen eine Formel (II) auf,
  • bei der R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind, bei der R4' H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Hydroxyalkylgruppe ist.
  • Eine Kontaktlinse, die ein Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung einschließt, kann eine schichtförmige beziehungsweise laminierte Struktur aufweisen, bei der eine Schicht das erfindungsgemäße Polymer umfaßt und sandwichartig zwischen herkömmlichen Hydrogelschichten eingeschlossen ist. Alternativ kann eine Zweischicht-Struktur eine äußere Schicht einschließen, die aus dem erfindungsgemäßen Polymer gebildet ist und kann eine innere Schicht (das heißt die Schicht in Berührung mit dem Auge) aus einem herkömmlichen Hydrogel-artigen Polymer einschließen. Eine derartige Struktur kann die brauchbare Lebensspanne der Kontaktlinsen durch Hemmung einer mikrobiellen Penetration in und eine Proliferation innerhalb der Linsenmatrix hemmen und somit eine Beschädigung der Linse verhindern.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Verbindungen bereit, die zur Herstellung eines mit mehrwertigen Kationen ein Chelat bildenden Polymers polymerisiert werden können. Verbindungen der Formel (III)
  • bei der R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind, bei der R&sup4; eine Einfachbindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkylenoxy-Gruppe ist, bei der R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, und R&sup9; unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind, bei der n eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist, A H oder ein Alkalimetallkation ist, x 2 oder 3 ist und y 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß wenn x 2 ist, y 0 ist und daß wenn x 3 ist, y 1 ist, können entweder allein oder mit einem oder mehreren Comonomeren zur Herstellung von Polymeren wie hierin definiert polymerisiert werden.
  • Bei besonders bevorzugten Ausführungsformen sind R¹ und R² H. R³ kann vorzugsweise CH&sub3; sein. R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup5;, und R&sup9; können vorzugsweise H sein. R&sup4; ist vorzugsweise eine Einfachbindung oder eine Ethylenoxygruppe. A ist vorzugsweise H oder Na und n ist vorzugsweise 12.
  • Eine Polymerisation von Verbindung (III) wird vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels wie beispielsweise Glycerol, andere Glycole, Essigsäure, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoholen, Wasser und Kombinationen hiervon durchgeführt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Verfahren zur Herstellung von Stoffzusammensetzungen bereit, die zur Chelatbildung mit mehrwertigen Kationen in der Lage sind. Die erfindungsgemäßen Verfahren schließen im Allgemeinen den Schritt ein, eine Verbindung der Formel (IV)
  • bei der R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl- Gruppe sind, bei der n eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist, bei der A H oder ein Alkalimetallkation ist, bei der x 2 oder 3 ist und bei der y 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß wenn x 2 ist, y 0 ist und daß wenn x 3 ist, x 1 ist,
  • mit einer Stoffzusammensetzung zur Reaktion zu bringen, die zur Reaktion mit einem Epoxid in der Lage ist.
  • Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform eines Verfahrens der Erfindung ist die Stoff- bzw. Materialzusammensetzung, die zur Reaktion mit einem Epoxid in der Lage ist, ein Plasma behandeltes festes Polymer mit freien Radikalen auf der Oberfläche. Bei dieser Ausführungsform wird ein Artikel, der aus dem festen Polymer wie beispielsweise Polykarbonat, Polypropylen, Polyvinylacetat oder Polyvinylchlorid besteht, einem Plasma bei niedrigem Druck (ungefähr 0,01 bis 1 mg Hg) oder einer Inertgasatmosphäre (N&sub2;, Ne, Xe, etc.) ausgesetzt, was die Bildung von freien Radikalen auf der behandelten Oberfläche zur Folge hat, wie dem Fachmann wohl bekannt ist. Als nächstes wird die behandelte Oberfläche einer Lösung oder einem Niederdruck- (ungefähr 0,01 bis 1 mm Hg) Dampf ausgesetzt, umfassend eine Verbindung der Formel (IV). Dies hat die Bildung eines derivatisierten festen Polymers mit Gruppen zur Chelatbildung mit einem mehrwertigen Kation zur Folge, die an die Polymeroberfläche gebunden sind. Als nächstes wird das derivatisierte feste Polymer flüssigem Wasser oder Wasserdampf bei niedrigem Druck (ungefähr 0,1-10 mm Hg) ausgesetzt, um irgend welche restlichen freien Oberflächenradikale auf dem derivatisierten festen Polymer zu neutralisieren und das derivatisierte feste Polymer zu stabilisieren.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine hydrophile ('weiche') Kontaktlinse, die ein herkömmliches Hydrogelpolymer umfasst, gemäß irgend eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt. Linsen, die Hydroxyethylmethacrylat oder Methacrylsäure enthalten beziehungsweise umfassen, sind besonders geeignet. Nach der Herstellung, jedoch vor Extraktion oder Hydratisierung der Linse wird die Linse mit einer Verbindung der Formel (IV) in einem flüssigen Träger oder in feuchter Form, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Pyridin oder Triethylamin in Berührung gebracht. Nachdem die Veresterungsreaktion abgeschlossen ist wird die Kontaktlinse eingeweicht, vorzugsweise in einer wäßrigen Lösung, um nicht reagiertes Ausgangsmaterial und Nebenprodukte zu entfernen. Die Linse wird dann getrocknet. Die Matrix der derivatisierten Kontaktlinse schließt nunmehr Komponenten zur Chelatbildung mit einem mehrwertigen Kation ein.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform des vorhergehenden Verfahrens wird eine Verbindung mit der Formel (V)
  • bei der R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl-Gruppe sind und R4' H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Hydroxyalkylgruppe ist, mit einer Verbindung von Formel (IV), vorzugsweise in der Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Pyridin oder Triethylamin zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung (III) wie oben beschrieben zu liefern, die zur Chelatbildung mit einem mehrwertigen Kation in der Lage ist und die polymerisiert werden kann, um ein Polymer zu erzeugen, das mit einem mehrwertigen Kation ein Chelat bildet.
  • Materialzusammensetzungen gemäß dieses Grundgedankens der Erfindung können in vielen Anwendungen verwendet werden. Beispielsweise können die Polymere bei der Herstellung von Hydrogelkontaktlinsen verwendet werden. Das Polymer kann ebenfalls dazu verwendet werden, um eine Oberflächenbeschichtung auf Bestandteilen von Linsenbehältern oder Behältnissen zu erzeugen oder zu bilden, die zur Aufbewahrung von ophthalmischen oder Kontaktlinsenpflege-Lösungen oder Kontaktlinsen verwendet werden. Bei der Alternative können die vorhergehenden Artikel unter Verwendung herkömmlicher Polymere hergestellt werden. Im Anschluß kann zumindest ein Anteil der Oberflächenfläche derartiger Artikel dann wie hierin beschrieben modifiziert werden, beispielsweise durch Plasmabehandlung, gefolgt durch Reaktion mit Verbindungen der Formel (IV), oder durch Aufbringung einer Beschichtung, die ein wie hierin beschriebenes Polymer einschließt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann das Wachstum von Augenpathogenen, insbesondere das Protozoenwachstum auf der Oberfläche von Augenpflegeprodukten, wie beispielsweise Kontaktlinsen, ebenfalls durch Verwendung dieser Erfindung gehemmt werden. Beispielsweise kann die Kontaktlinse in Berührung mit einer Lösung angeordnet werden, die in den Kontaktlinsenbehältern enthalten ist und in Behältern, die aus den Polymeren hergestellt sind, die das Mittel zur Chelatbildung mit mehrwertigen Kation einschließen.
  • Die Erfindung wird weiterhin durch die nachfolgenden nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht:
    • Beispiel 1: Polymer, das darin eingebaut ein mit mehrwertigen Kationen ein Chelat bildendes Mittel aufweist
  • 130 g (1 mol) Hydroxyethylmethacrylat wird mit 343 g (1 mol) 1,2-Epoxymyristylamindiessigsäure (Formel IV, R&sup5;&supmin;&sup9; = H, A = H, n = 12, x = 2, y = 0) in Gegenwart von 130 mg Pyridin zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird für 50 Minuten bei 80ºC ausgeführt, um Verbindung (I) zu liefern:
  • 100 g von Verbindung (I) werden dann in 50 g Ethylenglycol- Lösungsmittel zusammen mit 500 mg Benzoylperoxid als einem Polymerisationsstarter gelöst. Das Reaktionsgemisch wird ultraviolettem Licht ausgesetzt und die Pollymerisationsreaktion wird für 100 Minuten bei einer Temperatur von 40ºC durchgeführt, um ein Polymer mit ungefähr 100 Gew.-% Monomereinheiten zu liefern, die eine Komponente zur Chelatbildung mit einem mehrwertigen Kation einschließen (-N(CH&sub2;CO&sub2;H)&sub2;).
    • Beispiel 2: Polymer, das darin ein mit mehrwertigen Kationen ein Chelat bildendes Mittel aufweist
  • 100 g einer Verbindung (1) und 100 g Hydroxethylmethacrylat werden in 100 g Ethylenglycol-Lösungsmittel zusammen mit 500 mg Benzoylperoxid als einem Polymerisationsstarter gelöst. Das Reaktionsgemisch wird ultraviolettem Licht ausgesetzt und die Polymerisationsreaktion wird für 100 Minuten bei einer Temperatur von 40ºC durchgeführt, um ein Polymer zu liefern, das ungefähr 50 Gew.-% Monomereinheiten aufweist, die eine Komponente zur Chelatbildung mit einem mehrwertigen Kation einschließen.

Claims (28)

1. Nicht wasserlösliches mehrwertiges Kation-chelierendes Polymer, das zur Hemmung des Wachstums eines Augenpathogens in der Lage ist, umfassend eine Vielzahl von monomeren Einheiten mit der Formel (I)
bei der
R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe sind,
R&sup4; eine Einfachbindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy-Gruppe ist,
R&sup5;, R&sup6;,
R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe sind,
n eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist,
A H oder ein Alkalimetallkation ist,
x 3 ist und
y 1 ist.
2. Polymer nach Anspruch 1, das weiterhin eine Vielzahl von zumindest einer zusätzlichen ethylenisch ungesättigten Comonomer-Einheit umfaßt.
3. Polymer nach Anspruch 2,
bei dem die Comonomer-Einheit die Formel (II) aufweist
bei der
R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe sind,
R4' oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkyl-Gruppe ist.
4. Verbindung der Formel (III)
bei der
R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe sind
R&sup4; eine Einfachbindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy-Gruppe ist,
R&sup5;, R&sup6;,
R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe sind,
n eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist,
A H oder ein Alkalimetallkation ist,
x 2 oder 3 ist und
y 0 oder 1 ist,
unter dem Vorbehalt, daß wenn x 2 ist, y 0 ist und wenn x 3 ist, y 1 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R¹ und R² H sind.
6. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R³ CH&sub3; ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; H sind.
8. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R&sup4; eine Einfachbindung oder eine Ethoxy-Gruppe ist.
9. Verbindung nach Anspruch 4, bei der A H oder Na ist.
10. Verbindung nach Anspruch 4,
11. Verbindung nach Anspruch 4,
bei der R¹, R², R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; H sind,
R³ CH&sub3; ist, R&sup4; eine Einfachbindung oder eine Ethoxy- Gruppe ist, A H oder Na ist, und n 12 ist.
12. Verfahren zur Erzeugung eines Polymers, das zur Chelierung eines mehrwertigen Kations in der Lage ist, das den Schritt umfaßt, eine Verbindung der Formel (IV)
bei der
R&sup5;, R&sup6;,
R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl- Gruppe sind,
n eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist,
A H oder ein Alkalimetallkation ist,
x 2 oder 3 ist und
y 0 oder 1 ist,
mit dem Vorbehalt, daß wenn x 2 ist, y 0 und wenn x 3 ist, y 1 ist,
mit einer Verbindung zur Reaktion zu bringen, die dazu in der Lage ist, mit einem Epoxid zu reagieren.
13. Verfahren nach Anspruch 12,
bei dem die Verbindung, die zum Reagieren mit einem Epoxid in der Lage ist, ein Plasma-behandeltes festes Polymer mit freien Oberflächen-Radikalen ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13,
bei dem die Reaktion die folgenden Schritte umfaßt:
(i) Aussetzen des festen Polymers gegenüber einer Lösung oder einem Niederdruckdampf, der die Verbindung (IV) umfaßt, zur Bildung eines derivatisierten festen Polymers, und
(ii) Neutralisieren der restlichen freien Oberflächen- Radikale auf dem derivatisierten festen Polymer, indem das feste Polymer flüssigem Wasser oder Wasserdampf bei niedrigem Druck ausgesetzt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 12,
bei dem die Verbindung, die zum Reagieren mit einem Epoxid in der Lage ist, eine Verbindung der Formel (V)
ist, bei der
R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe sind, und R4' H oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkyl-Gruppe ist.
16. Verfahren nach Anspruch 15,
bei dem die Reaktion den Schritt umfaßt, die Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (V) zur Bildung einer Verbindung der Formel (III)
zur Reaktion zu bringen, wobei
R¹, R², R³ unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe sind,
R&sup4; eine Einfachbindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylenoxy-Gruppe ist,
R&sup5;, R&sup6;,
R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; unabhängig H oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe sind,
n eine ganze Zahl von 0 bis 18 ist,
A H oder ein Alkalimetallkation ist,
x 2 oder 3 ist und
y 0 oder 1 ist,
mit dem Vorbehalt, daß wenn x 2 ist, y 0 ist, und wenn x 3 ist, y 1 ist.
17. Verfahren zur Erzeugung eines Polymers, das zum Chelleren eines mehrwertigen Kations in der Lage ist, das den Schritt umfaßt, eine Verbindung der Formel (III) wie in Anspruch 4 beansprucht, zu polymerisieren.
18. Verfahren nach Anspruch 17,
bei dem die Verbindung der Formel (III) mit zumindest einer zusätzlichen ethylenisch ungesättigten Verbindung kopolymerisiert ist.
19. Ein Augenpflege-Produkt, das ein Polymer nach Anspruch 1 oder Anspruch 3 umfaßt.
20. Augenpflege-Produkt nach Anspruch 19, das eine mit dem Polymer beschichtete Oberfläche aufweist, wobei das Polymer wie in Anspruch 1 definiert ist.
21. Augenpflege-Produkt nach Anspruch 20, das ein Kontaktlinsenbehälter oder ein Behälter für eine ophthalmische Kontaktlinsenpflegelösung ist.
22. Augenpflege-Produkt nach Anspruch 19, das eine Kontaktlinse ist, wobei das Polymer wie in Anspruch 3 definiert ist.
23. Augenpflege-Produkt, das eine durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 13 erzeugte Verbindung umfaßt.
24. Augenpflege-Produkt nach Anspruch 23, das ein Kontaktlinsenbehälter oder ein Behälter einer ophthalmischen oder Kontaktlinsenpflegelösung ist, wobei die Verbindung durch das Verfahren nach Anspruch 12 erzeugt worden ist.
25. Augenpflege-Produkt nach Anspruch 22, das eine Kontaktlinse ist.
26. Augenpflege-Produkt nach Anspruch 23, das eine Kontaktlinse ist.
27. Verfahren zur Hemmung des Wachstums eines Augen-Pathogens in einer ophthalmischen oder Kontaktlinsen-Augenpflege- Lösung, das den Schritt umfaßt, die Lösung mit einem Augenpflege-Produkt nach Anspruch 23 in Berührung zu bringen.
28. Verfahren zur Hemmung des Wachstums eines Augen-Pathogens auf einer Oberfläche einer Kontaktlinse, das den Schritt des Eintauchens der Linse in eine Augenpflege-Lösung umfaßt, die in einem Kontaktlinsenbehälter enthalten ist und die die durch das Verfahren nach Anspruch 13 erzeugte Verbindung umfaßt.
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