DE69613062T2 - Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung - Google Patents

Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Systeme mit verzögerter Wirkstoffabgabe, insbesondere Poly(milch/glykol)-säure-(PLGA)-abgabesysteme für die verzögerte Freisetzung von Wirkstoffen. In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe bereit, umfassend eine PLGA-Matrix, einen Wirkstoff und ein oberflächenaktives Mittel auf der Basis eines quatären Ammoniumions, wobei das Abgabeprofil des Wirkstoffs aus der PLGA-Matrix durch die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels auf der Basis eines quatären Ammoniumions kontrolliert wird.
  • Bei Poly-(milch/glykol)-säure-(PLGA) handelt es sich um ein Copolymer aus Milchsäure (L) und Glykolsäure (G) im Allgemeinen mit einem Molekulargewicht bis zu etwa 50 000. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis von L : G mindestens 25 : 75. Zusätzliche Comonomere und/oder Zusätze, wie Weichmacher und Stabilisatoren, können vorhanden sein, vorausgesetzt, dass sich solche optionalen Elemente nicht nachteilig auf die Abgabe des Wirkstoffs aus der PLGA-Matrix auswirken.
  • Zu Wirkstoffen gehören sowohl große als auch kleine Moleküle, die für die Behandlung von akuten oder chronischen Zuständen vorgesehen sind. Die einzige Einschränkung für die Mittel besteht darin, dass sie nach dem Einbau in eine PLGA-Matrix eine ausreichende Wirksamkeit für die beabsichtigte Anwendung zeigen.
  • Bei dem oberflächenaktiven Mittel auf der Basis eines quatären Ammoniumions handelt es sich um ein Salz aus einem stickstoffhaltigen Kation, in dem das zentrale Stickstoffatom an vier organische Reste gebunden ist, sowie einem Anion, der allgemeinen Formel R&sub4;N&spplus;X&supmin;, das oberflächenaktive Eigenschaften zeigt. Solche Materialien können als Detergenzien, Benetzungsmittel oder Emulgatoren klassifiziert werden. Bei einem oberflächenaktiven Mittel auf der Basis eines quatären Ammoniumions handelt es sich im Allgemeinen bei mindestens einer der Gruppen R um einen langkettigen (größer als 6 Kohlenstoffatome) Alkyl- oder Arylrest.
  • Zu beispielhaften oberflächenaktiven Mitteln auf der Basis eines quatären Ammoniumions gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, diejenigen aus der Alkylammonium-, Benzalkonium- oder Pyridiniumfamilien. Spezifischer werden die oberflächenaktiven Mittel auf der Basis eines quatären Ammoniumions aus Alkyltrimethylammoniumsalzen, Alkyldimethylbenzylammoniumsalzen sowie Alkylpyridium- und -imidazoliumsalzen ausgewählt.
  • Bei verzögerter (oder kontrollierter) Abgabe handelt es sich um die allmähliche Freisetzung eines Wirkstoffes aus der PLGA-Matrix innerhalb eines Zeitraums. Obwohl es eine anfängliche Austrittsphase geben kann, ist es vorzuziehen, dass die Abgabe relativ lineare Kinetiken zeigt, wobei über den Abgabezeitraum eine konstante Wirkstoffzufuhr bereitgestellt wird. Der Abgabezeitraum kann in Abhängigkeit vom Wirkstoff und dessen beabsichtigter Verwendung von mehreren Stunden bis zu mehreren Monaten variieren. Es ist wünschenswert, dass die kumulative Freisetzung des Wirkstoffs aus der Matrix über den Behandlungszeitraum relativ hoch ist, um die Notwendigkeit einer übermäßigen Beladung der Matrix und die daraus folgende Verschwendung von nicht freigesetztem Wirkstoff zu vermeiden. Die Dauer des Abgabezeitraums kann unter anderem durch die Masse und die Geometrie der Matrix, die Wirkstoffkonzentration, den Verabreichungsort, das Molekulargewicht und die molare Zusammensetzung der Matrix und, wie hier gezeigt, die Zugabe von Mitteln, die das Abgabeprofil modifizieren, kontrolliert werden.
  • Der Einbau des Wirkstoffs und des Mittels, das das Abgabeprofil modifiziert, in die PLGA-Matrix kann nach jeder der verschiedenen Techniken erfolgen, die Fachleuten bekannt sind. Zu solchen Techniken gehören die Mikroverkapselungstechnologien, die in den US- Patenten Nr. 4,675,189 und 4,954,298 offenbart sind, die hier beispielhaft beschriebenen Schmelzextrusionsverfahren und das Schmelzpressen, wie es in J. Controlled Release, 9: 111- 122 (1989) beschrieben ist.
  • Die Geometrie der Matrix (z. B. Zylinder, Mikrokügelchen, Faser) wird natürlich von der Herstellungstechnik vorgeschrieben werden und wird die begleitenden Abgabekinetiken beeinflussen; es ist jedoch zu erwarten, dass die vorliegende Erfindung ungeachtet der Matrixgeometrie durchführbar ist.
  • Die Wirkstoffkonzentration wird in Abhängigkeit von dem Mittel, der beabsichtigten Anwendung, d. h. lange oder kurze Dauer, und dem Herstellungsverfahren variieren. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Wirkstoffkonzentration von 0,1 bis 20 Gewichts-%, stärker bevorzugt von 1 bis 10 Gewichts-%, am meisten bevorzugt von 2 bis 6 Gewichts-%. Die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels auf der Basis eines quatären Ammoniumions wird ebenso in Abhängigkeit vom Mittel, der Matrix, dem gewünschten Abgabeprofil und dergleichen variien. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels auf der Basis eines quatären Ammoniumions von 0,5 bis 15 Gewichts-%, stärker bevorzugt von 2 bis 8 Gewichts-%.
  • Zur Veranschaulichung der Erfindung wurden drei Wirkstoffe mit sich unterscheidenen physikalischen Eigenschaften untersucht: Nafarelinacetat, ein wasserlösliches Peptid mit mittlerem Molekulargewicht (MW = 1322), Naproxen, eine wasserunlösliche Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht (MW = 230) und Ketorolac-tromethamin, einer wasserlöslichen Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht (MW = 376). Diese Wirkstoffe wurden in einer Schmelze mit zwei beispielhaften oberflächenaktiven Mitteln auf der Basis eines quatären Ammoniumions gemischt: Tetradecyldimethylbenzylammoniumchlorid (TDBAC) und Cetylpyridiniumchlorid (CPC). Natriumchlorid wurde verwendet, um wirkstoffhaltige PLGA- Vergleichmatrices herzustellen.
  • Aus PLGAs mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4500 bis 18000 wurden mittels Schmelzextrusionsverfahren ohne die Verwendung von organischen Lösungsmitteln Zylinder hergestellt, die die Wirkstoffe (Arzneistoffe) in einer Konzentration von 4 Gewichts-% und oberflächenaktiven Mittel in verschiedenen Konzentrationen enthielten.
  • Die PLGAs mit einem Copolymerenverhältnis von Milchsäure/Glykolsäure von 50/50 und durchschnittlichen Molekulargewichten von 4500, 10000 bzw. 18000 (abgekürzt PLGA-4500, PLGA-10000 bzw. PLGA-18000) wurden von Taki Chemical Co., Ltd. bezogen; Tetradecyldimethylbenzylammoniumchlorid (TDBAC) von Nippon Oil & Fats Co. Ltd. und Cetylpyridiniumchlorid (CPC) von Wako Pure Chemical Ind. Die anderen Chemikalien waren analysenrein.
  • Das Molekulargewicht des PLGAs wurde in einem Shimadzu HPLC-System (6A) gemessen, Säulen: Waters Ultrastyragel 10², 10³ und 10&sup4; Å; mobile Phase THF; Durchflussrate 1,0 ml/min; Wellenlänge: 230 nm; Standard: Polystyrol (Supelco., Inc., Molekulargewichtsbereich von 760 - 90 000).
    • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel zeigt, dass quatäre Ammoniumsalze das Abgabeprofil von wasserlöslichen Peptidarzneistoffen mit mittlerem Molekulargewicht aus PLGA-Matrices modifizieren können.
  • Zylinder, die 4 Gewichts-% Nafarelinacetat (Syntex, Palo Alto, CA) in PLGA-4 500 ohne Zusatz und mit (bezogen auf das Gewicht) 2% TDBCA, 4% TDBCA, 2% CPC, 4%CPC, 2% NaCl oder 20% NaCl enthielten, wurden wie nachstehend beschrieben hergestellt. Ein Gemisch (200 mg) des Arzneistoffs mit PLGA und der ausgewählten Menge an oberflächenaktivem Mittel wurde in ein Glasröhrchen gegeben und auf eine Schmelztemperatur von 75ºC erhitzt, um das Polymer zu schmelzen. Die Schmelze wurde homogen gemischt, in eine Polyethylenspritze gegeben und extrudiert. Es wurde ein Zylinder mit einem Durchmesser von 1,3 mm erhalten, der in Abschnitte zu 5 mm geschnitten wurde, und der Arzneistoffgehalt und das Molekulargewicht der PLGA wurden, wie nachstehend beschrieben, durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie zur Bestätigung der Stabilitäten während des Herstellungsverfahrens bestimmt. Die Wiedergewinnung des Nafarelin aus dem Zylinder erfolgte zu mehr als 90% und das Molekulargewicht der PLGA blieb unverändert.
  • Nafarelin wurde aus dem PLGA-Zylinder in einer gemischten Lösung aus Acetonitril und wässriger Kaliumphosphatlösung (23 : 77) extrahiert und durch HPLC getestet; Säule: Wakosil C8, 4,6 mm · 25 cm; mobile Phase 0,1 M NH&sub4;H&sub2;PO&sub4;-CH&sub3;CN (72 : 25 : 25), Durchflussrate 1,0 ml/min; Wellenlänge: 225 nm.
  • Die Arzneistofffreisetzungseigenschaften wurden bei 37ºC unter Verwendung einer rotierenden Flaschenapparatur untersucht. Ein Zylinder wurde in eine Glasflasche gegeben, die 5 ml eines 0,2 M Phosphatpuffers, pH 7,0 enthielt. Das Medium wurde zu einem festgesetzten Zeitpunkt durch frisches ersetzt und durch HPLC unter den gleichen, wie vorstehend beschriebenen Bedingungen bezüglich des abgegebenen Arzneistoffs analysiert.
  • Fig. 1 zeigt die in vitro-Abgabeprofile von Nafarelin aus den PLGA-Zylindern (MW = 4 500) mit verschiedenen Zusätzen; (A): TDBAC, (B): CPC beziehungsweise (C): Natriumchlorid. Die Nafarelinausschüttung aus dem PLGA-Zylinder ohne Zusätze war signifikant anhaltend und folgte dem von Higuchi vorgeschlagenen Matrixabgabemechanismus (1963), d. h. der kumulative Prozentanteil an abgegebenen Nafarelin war proportional der Quadratwurzel der Zeit (Korrelationskoeffizient: r = 0,985). Nach 21 Tagen bei dem Abgabetest war der gesamte Prozentanteil an abgegebenen Nafarelin auf 42% begrenzt. Jedoch war die Nafarelinabgabe aus dem PLGA-Zylinder mit TDBAC oder CPC als ein Zusatz ohne Abflachen über den gesamten. Testzeitraum sehr viel konstanter und in Abhängigkeit von der Menge des verwendeten Zusatzes beschleunigt. Die Zylinder mit TDBAC (2% und 4%) zeigten innerhalb von 14 Tagen eine vollständige Nafarelinabgabe. Andererseits betrug der Prozentanteil des abgegebenen Nafarelins aus dem Zylinder mit CPC (2%) bei 21 Tagen etwa 75%. Da die Molekulargewichte von TDBAC und CPC ähnlich sind (368 beziehungsweise 340), scheint es, dass das TDBAC das CPC im Hinblick auf die Beschleunigung der Nafarelinabgabe aus den PLGA-Matrices übertrifft. Der Zusatz von Natriumchlorid (2% und 20%) zu dem PLGA-Zylinder änderte das Nafarelinabgabeprofil nicht signifikant.
    • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel zeigt, dass quatäre Ammoniumsalze das Abgabeprofil von wasserunlöslichen Arzneistoffen mit niedrigem Molekulargewicht aus PLGA-Matrices modifizieren können.
  • Zylinder, die 4 Gewichts-% Naproxen (Syntex, Palo Alto, CA) in PLGA-10 000 ohne Zusatz und mit (bezogen auf das Gewicht) 2% TDBCA, 4% TDBCA, 4% NaCl oder 8% NaCl enthielten, wurden wie nachstehend beschrieben hergestellt. Ein Gemisch (200 mg) des Arzneistoffs mit PLGA und der ausgewählten Menge an oberflächenaktivem Mittel wurde in ein Glasröhrchen gegeben und auf eine Schmelztemperatur von 80ºC erhitzt, um das Polymer zu schmelzen. Die Schmelze wurde homogen gemischt, in eine Polyethylenspritze gegeben und extrudiert. Es wurde ein Zylinder mit einem Durchmesser von 1,3 mm erhalten, der in Abschnitte zu 5 mm geschnitten wurde, und der Arzneistoffgehalt und das Molekulargewicht der PLGA wurden, wie nachstehend beschrieben, durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie zur Bestätigung der Stabilitäten während des Herstellungsverfahrens bestimmt. Die Wiedergewinnung des Naproxens aus dem Zylinder erfolgte zu mehr als 90% und das Molekulargewicht der PLGA blieb unverändert.
  • Naproxen wurde aus dem PLGA-Zylinder in einer gemischten Lösung aus Acetonitril und wässriger Kaliumphosphatlösung (23 : 77) extrahiert und durch HPLC getestet; Säule: Spherisorb C18, 4,6 mm · 25 cm; mobile Phase CH&sub3;OH-H&sub2;O-CH&sub3;COOH (55 : 44 : 1), Durchflussrate 0,8 ml/min. Wellenlänge: 254 nm.
  • Die Arzneistofffreisetzungseigenschaften wurden bei 37ºC unter Verwendung einer rotierenden Flaschenapparatur untersucht. Ein Zylinder wurde in eine Glasflasche gegeben, die 5 ml eines 0,2 M Phosphatpuffers, pH 7,0 enthielt. Das Medium wurde zu einem festgesetzten Zeitpunkt durch frisches ersetzt und durch HPLC unter den gleichen, wie vorstehend beschriebenen Bedingungen bezüglich des abgegebenen Arzneistoffs analysiert.
  • Die Abgabeprofile von Naproxen aus den PLGA-Zylindern (MW = 10 000) mit TDBAC und Natriumchlorid sind in den Fig. 2(A) beziehungsweise (B) gezeigt. Die in Fig. 2 veranschaulichte Naproxenausschüttung zu mehr als 90% aus jedem PLGA-Zylinder wurde über einen Zeitraum von 7 Tagen beobachtet. Jedoch wurde das Naproxenabgabeprofil durch den verwendeten Zusatz beeinflusst. Obwohl eine anfängliche Austrittsphase von 64% Naproxen aus dem PLGA-Zylinder ohne Zusatz beobachtet wurde, zeigten die Zylinder durch die Zugabe von TDBAC in einem 2%- oder 4%igen Anteil, unabhängig vom TDBAC-Gehalt, eine vollständige und konstante Naproxenabgabe. Während bei den PLGA-Zylindern mit und ohne NaCl (4% und 8%) ebenso eine hohe anfängliche Austrittsphase beobachtet wurde, war die darauf folgende Abgabe auch beschleunigt und der prozentuale Gesamtanteil des innerhalb von 4 Tagen abgegebenen Naproxen betrug etwa 90%. Es wird angenommen, dass die Zugabe von Natriumchlorid die Durchlässigkeit der PLGA-Matrices erhöht, indem es wässrige Poren für die Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht bildet.
    • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel zeigt, dass quatäre Ammoniumsalze das Abgabeprofil von wasserlöslichen Arzneistoffen mit niedrigem Molekulargewicht aus PLGA-Matrices modifizieren können.
  • Zylinder, die 4 Gewichts-% Ketorolac-tromethamin (Syntex, Palo Alto, CA) in PLGA- 18 000 ohne Zusatz und mit (bezogen auf das Gewicht) 2% TDBAC, 4% TDBAC, 4% NaCl oder 8% NaCl enthielten, wurden wie nachstehend beschrieben hergestellt. Ein Gemisch (200 mg) des Arzneistoffs mit PLGA und der ausgewählten Menge an oberflächenaktivem Mittel wurde in ein Glasröhrchen gegeben und auf eine Schmelztemperatur von 95ºC erhitzt, um das Polymer zu schmelzen. Die Schmelze wurde homogen gemischt, in eine Polyethylenspritze gegeben und extrudiert. Es wurde ein Zylinder mit einem Durchmesser von 1,3 mm erhalten, der in Abschnitte zu 5 mm geschnitten wurde, und der Arzneistoffgehalt und das Molekulargewicht der PLGA wurden, wie nachstehend beschrieben, durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie zur Bestätigung der Stabilitäten während des Herstellungsverfahrens bestimmt. Die Wiedergewinnung des Ketorolac aus dem Zylinder erfolgte zu mehr als 90% und das Molekulargewicht der PLGA blieb unverändert.
  • Ketorolac wurde aus dem PLGA-Zylinder in einer gemischten Lösung aus Acetonitril und wässriger Kaliumphosphatlösung (23 : 77) extrahiert und durch HPLC getestet; Säule: Spherisorb C18, 4,6 mm · 25 cm; mobile Phase CH&sub3;OH-H&sub2;O-CH&sub3;COOH (55 : 44 : 1), Durchflussrate 0,8 ml/min; Wellenlänge: 254 nm.
  • Die Arzneistofffreisetzungseigenschaften wurden bei 37ºC unter Verwendung einer rotierenden Flaschenapparatur untersucht. Ein Zylinder wurde in eine Glasflasche gegeben, die 5 ml eines 0,2 M Phosphatpuffers, pH 7,0 enthielt. Das Medium wurde zu einem festgesetzten Zeitpunkt durch frisches ersetzt und durch HPLC unter den gleichen, wie vorstehend beschriebenen Bedingungen bezüglich des abgegebenen Arzneistoffs analysiert.
  • Fig. 3 zeigt die Abgabeprofile von Ketorolac aus den PLGA-Zylindern (MW = 18 000) mit TDBAC und Natriumchlorid; (A): TDBAC beziehungsweise (B): Natriumchlorid. Trotz des niedrigen Molekulargewichts und der hohen Löslichkeit in Wasser, zeigte sich bei den PLGA- Zylindern ohne Zusatz eine Verzögerungszeit mit geringer Arzneistoffabgabe. Nach der Verzögerungszeit von 7 Tagen wurde für die nächsten 7 Tage eine schnelle Abgabe von Ketorolac beobachtet, die etwa 70% erreichte. Während Natriumchlorid keine Wirkungen auf den Ketorolacabgabe zeigte, nahm in den Zylindern mit Zusatz die Verzögerungszeit mit steigenden Mengen an TDBAC in dem Abgabeprofil ab und die Abgaberaten wurden bis zur Vervollständigung der Abgabe konstanter. Die Ergebnisse zeigen, dass die PLGA-Matrix mit hohem Molekulargewicht zu dicht für ein angemessenes Eindringen von Wasser war, ihre Durchlässigkeit jedoch durch die Zugabe von TDBAC verbessert wurde.

Claims (13)

1. Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe, umfassend ein Poly-(milch/glykol)- säure-Copolymer, einen Wirkstoff und ein oberflächenaktives Mittel auf der Basis eines quatären Ammoniumions.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das quatäre Ammoniumion in dem oberflächenaktiven Mittel aus Alkylammonium-, Benzalkonium- oder Pyridiniumionen ausgewählt ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das quatäre Ammoniumion aus Alkyltrimethylammonium-, Alkyldimethylbenzylammonium-, Alkylpyridinium- und Alkylimidazoliumionen ausgewählt ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das quatäre Ammoniumion aus Tetradecyldimethylbenzylammonium- und Cetylpyridiniumionen ausgewählt ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das molare Verhältnis von Milch-/Glykolsäure in dem Poly-(milch/glykol)-säure-Copolymer mindestens 25 : 75 beträgt.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Poly-(milch/glykol)- säure-Copolymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von 4500 bis 50000 hat.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Poly-(milch/glykol)- säure-Copolymer ein durchschnittliches Molekulargewicht von 4500 bis 18000 hat.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das oberflächenaktiven Mittel auf der Basis eines quatären Ammoniumions von 0,5 bis 15 Gewichtsprozent der Zusammensetzung umfasst.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das oberflächenaktiven Mittel auf der Basis eines quatären Ammoniumions von 2 bis 8 Gewichtsprozent der Zusammensetzung umfasst.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Wirkstoff von 0,1 bis 20 Gewichtsprozent der Zusammensetzung umfasst.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Wirkstoff von 1 bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung umfasst.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Wirkstoff von 2 bis 6 Gewichtsprozent der Zusammensetzung umfasst.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der Wirkstoff aus Nafarelin, Naproxen und Ketorolac ausgewählt ist.
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