JPH09110726A - 徐放性組成物 - Google Patents

徐放性組成物

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JPH09110726A
JPH09110726A JP8226203A JP22620396A JPH09110726A JP H09110726 A JPH09110726 A JP H09110726A JP 8226203 A JP8226203 A JP 8226203A JP 22620396 A JP22620396 A JP 22620396A JP H09110726 A JPH09110726 A JP H09110726A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生物活性物質の徐放のためのポリ（乳酸／グ
リコール酸）（ＰＬＧＡ）デリバリーシステムを提供す
る。 【解決手段】 ポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマ
ー、生物活性物質、及び第四級アンモニウム界面活性剤
を含む徐放性組成物であって、ＰＬＧＡマトリックスか
らの生物活性物質の放出挙動が、第四級アンモニウム界
面活性剤の濃度により制御される徐放性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、徐放型デリバリー
システム、特に生物活性物質の徐放のためのポリ（乳酸
／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）デリバリーシステムに関
する。
【０００２】
【発明の実施の形態】１つの面で本発明は、ＰＬＧＡマ
トリックス、生物活性物質、及び第四級アンモニウム界
面活性剤を含む徐放性組成物であって、ＰＬＧＡマトリ
ックスからの生物活性物質の放出挙動が、第四級アンモ
ニウム界面活性剤の濃度により制御される徐放性組成物
を提供するものである。
【０００３】ポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）
とは、一般に約５０，０００までの分子量を有する、乳
酸（Ｌ）とグリコール酸（Ｇ）のコポリマーをいう。好
ましくは、Ｌ：Ｇのモル比は、約１００：０〜約２５：
７５である。ポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマーの
重量平均分子量は、好ましくは約４，５００〜約５０，
０００、より好ましくは約４，５００〜約１８，０００
である。追加のコモノマー及び／又は可塑剤や安定化剤
などの添加物は、このような任意に加えてもよい要素が
ＰＬＧＡマトリックスからの生物活性物質の放出に悪影
響を及ぼさない限り、存在してもよい。
【０００４】生物活性物質とは、生体中に導入されると
生物学的効果を示す、合成又は天然化合物である。この
ような物質としては、急性又は慢性症状の治療を目的と
した、高分子及び低分子の両方を含む診断用及び治療用
物質が挙げられる。この生物活性物質に関する唯一の限
定は、ＰＬＧＡマトリックス中に組み込まれた後の目的
とする用途に、この物質が十分な効果を示すということ
である。
【０００５】第四級アンモニウム界面活性剤は、界面活
性を示す一般式Ｒ4 Ｎ+ Ｘ- の、中心の窒素原子が４つ
の有機基と１つのアニオンに結合している、窒素を含む
カチオンの塩である。このような物質は、洗浄剤、湿潤
剤、又は乳化剤として類別することができる。第四級ア
ンモニウム界面活性剤では、一般に少なくとも１つのＲ
基が、長鎖（炭素原子６個以上）アルキル又はアリール
基である。代表的な第四級アンモニウム界面活性剤とし
ては、アルキルアンモニウム、ベンザルコニウム、及び
ピリジニウム類の界面活性剤が挙げられるが、これらに
限定されるわけではない。更に具体的には、第四級アン
モニウム界面活性剤は、アルキルトリメチルアンモニウ
ム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、なら
びにアルキルピリジニウム及びアルキルイミダゾリウム
塩から選択される。
【０００６】徐放（又は放出制御）とは、ＰＬＧＡマト
リックスから生物活性物質が一定の時間をかけて緩やか
に放出されることをいう。初期バースト相（initial bu
rstphase)はあってもよいが、放出は相対的に一定速度
で行なわれ、これにより放出される期間にわたって生物
活性物質が一定に供給されることが好ましい。放出期間
は、生物活性物質とその目的とする用途に応じて、数時
間から数ケ月の間で変化させることができる。生物活性
物質をマトリックスに過剰に加えて、その結果放出され
なかった生物活性物質を無駄にする必要が生じることを
回避するため、治療期間にわたるマトリックスからの生
物活性物質の累積放出率は相対的に高いことが望まし
い。放出の持続時間は、特にマトリックスの量と形態、
活性物質の濃度、投与部位、マトリックスの分子量と分
子組成、及び本明細書に示されるように、放出挙動調節
剤の添加により制御することができる。
【０００７】生物活性物質と放出調節剤のＰＬＧＡマト
リックス中への配合は、当業者に公知の任意の種々の方
法により行なうことができる。このような方法として
は、米国特許第４，６７５，１８９号と第４，９５４，
２９８号に開示されるマイクロカプセル化、本明細書に
例示される溶融押出法（melt extrusion processes）、
及びJ. Controlled Release, 9:111-122 (1989) に記載
される溶融圧縮法（meltpressing)が挙げられるが、こ
れらに限定されるわけではない。マトリックスの形態
（例えば、円筒体、ミクロスフェア体、繊維状物）は当
然加工法に基づき決まってくるのであって、以降の放出
速度に影響を与える；しかし本発明はマトリックスの形
態にかかわらず機能することが期待される。
【０００８】生物活性物質の濃度は、その物質、その目
的とする用途（即ち、持続時間の長短）、及び加工の方
法に応じて変える。好ましい実施態様において、活性物
質の濃度は、約０．１重量％〜約２０重量％、より好ま
しくは約１重量％〜約１０重量％、最も好ましくは約２
重量％〜約６重量％である。第四級アンモニウム界面活
性剤の濃度も、その物質、マトリックス、目的とする放
出挙動などに応じて変える。好ましい実施態様におい
て、第四級アンモニウム界面活性剤の濃度は、約０．５
重量％〜約１５重量％、より好ましくは約２重量％〜約
８重量％である。
【０００９】本発明を例示するために、異なる物理学的
特性を有する、以下の３種類の生物活性物質を検討し
た：中程度の分子量の水溶性ペプチド（分子量＝１，３
２２）のナファレリン酢酸（nafarelin acetate)、低分
子量の水不溶性化合物（分子量＝２３０）のナプロキセ
ン、及び低分子量の水溶性化合物（分子量＝３７６）の
ケトロラクトロメタミン（ketorolac tromethamine）。
これらの生物活性物質を、２種類の代表的な第四級アン
モニウム界面活性剤（テトラデシルジメチルベンジルア
ンモニウムクロリド（ＴＤＢＡＣ）とセチルピリジニウ
ムクロリド（ＣＰＣ））と溶融混合した。比較用の生物
活性物質含有ＰＬＧＡマトリックスを調製するために、
塩化ナトリウムを使用した。
【００１０】４重量％の濃度の生物活性物質（薬剤）と
種々の濃度の界面活性剤を含む円筒体を、有機溶媒を使
用することなく溶融押出法により、４，５００〜１８，
０００の重量平均分子量を有するＰＬＧＡで調製した。
【００１１】５０／５０の乳酸／グリコール酸のコポリ
マー比を有し、各々４，５００、１０，０００及び１
８，０００の重量平均分子量を有するＰＬＧＡ（ＰＬＧ
Ａ−４，５００、ＰＬＧＡ−１０，０００及びＰＬＧＡ
−１８，０００と略す）をタキ化学（株）（Taki Chemi
cal Co, Ltd.）から；テトラデシルジメチルベンジルア
ンモニウムクロリド（ＴＤＢＡＣ）を日本油脂（株）
（Nippon Oil & Fats Co.,Ltd.)から；そしてセチルピ
リジニウムクロリド（ＣＰＣ）を和光純薬工業（Wako P
ure Chemical Ind.)から購入した。他の化合物は試薬等
級のものであった。
【００１２】島津（Shimadzu）ＨＰＬＣシステム（６
Ａ）〔カラム：ウォーターズ・ウルトラスチラゲル（Wa
ters ultrastyragel）１０2 、１０3 及び１０4 Å；移
動相：ＴＨＦ；流速：１．０ml/ 分；波長：２３０nm；
標準：ポリスチレン（スペルコ社（Supelco Inc.）、分
子量範囲７６０〜９０，０００）〕でＰＬＧＡの分子量
を測定した。
【００１３】
【実施例】
実施例１ 本実施例は、第四級アンモニウム塩が、ＰＬＧＡマトリ
ックスからの水溶性で中程度の分子量のペプチド薬剤の
放出挙動を調節することができることを示すものであ
る。
【００１４】以下に記載するように、添加物を含まず、
２重量％のＴＤＢＡＣ、４重量％のＴＤＢＡＣ、２重量
％のＣＰＣ、４重量％のＣＰＣ、２重量％のＮａＣｌ、
又は２０重量％のＮａＣｌを含む、ＰＬＧＡ−４，５０
０中に４重量％のナファレリン酢酸（シンテックス（Sy
ntex）、パロアルト、カリフォルニア州）を含有する円
筒体を調製した。薬剤とＰＬＧＡとの混合物（２００m
g）と選択された量の界面活性剤をガラス試験管に入
れ、７５℃の溶融温度で加熱して、ポリマーを溶融し
た。この溶融物を均一に混合し、ポリプロピレンシリン
ジに充填し、押し出した。直径１．３mmの円筒体を得、
長さ５mmに切断し、以下に記載するように高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、調製工程中のこれ
らの安定性を確認するために薬剤含有量とＰＬＧＡの分
子量を測定した。円筒体からのナファレリンの回収率は
９０％以上であり、ＰＬＧＡの分子量はそのまま変わら
なかった。
【００１５】アセトニトリルとリン酸カリウム水溶液の
混合溶液（２３：７７）でＰＬＧＡ円筒体からナファレ
リンを抽出し、ＨＰＬＣ〔カラム：ワコーシル（Wakosi
l)Ｃ８、４．６mm×２５cm；移動相：０．１M ＮＨ4 Ｈ
2 ＰＯ4 −ＣＨ3 ＯＨ−ＣＨ3 ＣＮ（７２：２５：２
５）；流速：１．０ml/ 分；波長：２２５nm〕により測
定した。
【００１６】回転ボトル装置を使用して、３７℃で薬剤
放出性を試験した。円筒体を０．２M リン酸緩衝液（pH
７．０）５mlを含有するガラスボトルに入れた。所定の
時間に媒質を新しいものと交換し、上述のものと同じ条
件下でＨＰＬＣにより、放出された薬剤を分析した。
【００１７】図１に、異なる添加物〔各々（Ａ）：ＴＤ
ＢＡＣ、（Ｂ）：ＣＰＣ及び（Ｃ）：塩化ナトリウム〕
を含むＰＬＧＡ円筒体（分子量＝４，５００）からのナ
ファレリンのin vitroでの放出挙動を示した。添加物を
含まないＰＬＧＡ円筒体からのナファレリン放出は、有
意に徐放化され、Higuchi （1963）により示唆されたマ
トリックス放出メカニズムに従っていた。即ち、放出さ
れたナファレリンの累積百分率は、時間の平方根に比例
した（相関係数；ｒ＝０．９８５）。放出試験の２１日
間で放出されたナファレリンの全百分率は、４２％にと
どまった。しかし、添加物としてＴＤＢＡＣ又はＣＰＣ
を含むＰＬＧＡ円筒体からのナファレリン放出は、全試
験期間についてレベルが下がることなくはるかに一定に
近く、使用した添加物の量に依存して速度が速くなっ
た。ＴＤＢＡＣ（２％又は４％）を含む円筒体は、１４
日間でナファレリンが完全に放出されたことを示した。
一方、ＣＰＣ（２％）を含む円筒体から放出されたナフ
ァレリンの百分率は、２１日間で約７５％であった。Ｔ
ＤＢＡＣとＣＰＣの分子量は同じくらい（各々３６８と
３４０）であるため、ＰＬＧＡマトリックスからのナフ
ァレリン放出の速度を速めることに関してＴＤＢＡＣが
ＣＰＣに勝ると考えられる。ＰＬＧＡ円筒体への塩化ナ
トリウムの添加（２％又は２０％）は、ナファレリン放
出挙動に有意な変化を起こさなかった。
【００１８】実施例２ 本実施例は、第四級アンモニウム塩が、ＰＬＧＡマトリ
ックスからの低分子量で水不溶性の薬剤の放出挙動を調
節することができることを示すものである。
【００１９】以下に記載するように、添加物を含まず、
２重量％のＴＤＢＡＣ、４重量％のＴＤＢＡＣ、４重量
％のＮａＣｌ、又は８重量％のＮａＣｌを含む、ＰＬＧ
Ａ−１０，０００中に４重量％のナプロキセン（シンテ
ックス（Syntex）、パロアルト、カリフォルニア州）を
含有する円筒体を調製した。薬剤とＰＬＧＡとの混合物
（２００mg）と選択された量の界面活性剤をガラス試験
管に入れ、８０℃の溶融温度で加熱して、ポリマーを溶
融した。この溶融物を均一に混合し、ポリプロピレンシ
リンジに充填し、押し出した。直径１．３mmの円筒体を
得、長さ５mmに切断し、以下に記載するように高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、調製工程中の
これらの安定性を確認するために薬剤含有量とＰＬＧＡ
の分子量を測定した。円筒体からのナプロキセンの回収
率は９０％以上であり、ＰＬＧＡの分子量はそのまま変
わらなかった。
【００２０】アセトニトリルとリン酸カリウム水溶液の
混合溶液（２３：７７）でＰＬＧＡ円筒体からナプロキ
センを抽出し、ＨＰＬＣ〔カラム：スフェリソルブ（Sp
herisorb）Ｃ１８、４．６mm×２５cm；移動相：ＣＨ3
ＯＨ−Ｈ2 Ｏ−ＣＨ3 ＣＯＯＨ（５５：４４：１）；流
速：０．８ml/ 分；波長：２５４nm〕により測定した。
【００２１】回転ボトル装置を使用して、３７℃で薬剤
放出性を試験した。円筒体を０．２M リン酸緩衝液（pH
７．０）５mlを含有するガラスボトルに入れた。所定の
時間に媒質を新しいものと交換し、上述のものと同じ条
件下でＨＰＬＣにより、放出された薬剤を分析した。
【００２２】ＴＤＢＡＣと塩化ナトリウムを含むＰＬＧ
Ａ円筒体（分子量＝１０，０００）からのナプロキセン
の放出挙動を各々図２（Ａ）と（Ｂ）に示した。図２に
示すように、全部の円筒体から９０％以上のナプロキセ
ンが７日間で放出されるのが観察された。しかし、ナプ
ロキセンの放出挙動は、使用した添加物により影響を受
けた。添加物を含まないＰＬＧＡ円筒体ではナプロキセ
ンの６４％の初期バースト放出があったが、２％又は４
％のＴＤＢＡＣの添加により、ＰＬＧＡ円筒体は、ＴＤ
ＢＡＣ含有量には依存せずに、ナプロキセンを完全に一
定に放出することが示された。塩化ナトリウム（４％又
は８％）を含むＰＬＧＡ円筒体についてもナプロキセン
の高い初期バースト放出が観察されたが、これに続く放
出も速くなり、４日間で放出されたナプロキセンの全百
分率は約９０％であった。塩化ナトリウムの添加によ
り、低分子量化合物のための水の細孔が形成されたこと
により、ＰＬＧＡマトリックスの透過性が増加したと考
えられる。
【００２３】実施例３ 本実施例は、第四級アンモニウム界面活性剤が、ＰＬＧ
Ａマトリックスからの低分子量で水溶性の薬剤の放出挙
動を調節することができることを示すものである。
【００２４】以下に記載するように、添加物を含まず、
２重量％のＴＤＢＡＣ、４重量％のＴＤＢＡＣ、４重量
％のＮａＣｌ、又は８重量％のＮａＣｌを含む、ＰＬＧ
Ａ−１８，０００中に４重量％のケトロラクトロメタミ
ン（シンテックス（Syntex）、パロアルト、カリフォル
ニア州）を含有する円筒体を調製した。薬剤とＰＬＧＡ
との混合物（２００mg）と選択された量の界面活性剤を
ガラス試験管に入れ、９５℃の溶融温度で加熱して、ポ
リマーを溶融した。この溶融物を均一に混合し、ポリプ
ロピレンシリンジに充填し、押し出した。直径１．３mm
の円筒体を得、長さ５mmに切断し、以下に記載するよう
に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、調
製工程中のこれらの安定性を確認するために薬剤含有量
とＰＬＧＡの分子量を測定した。円筒体からのケトロラ
クの回収率は９０％以上であり、ＰＬＧＡの分子量はそ
のまま変わらなかった。
【００２５】アセトニトリルとリン酸カリウム水溶液の
混合溶液（２３：７７）でＰＬＧＡ円筒体からケトロラ
クを抽出し、ＨＰＬＣ〔カラム：スフェリソルブ（Sphe
risorb）Ｃ１８、４．６mm×２５cm；移動相：ＣＨ3 Ｏ
Ｈ−Ｈ2 Ｏ−ＣＨ3 ＣＯＯＨ（５５：４４：１）；流
速：０．８ml/ 分；波長：２５４nm〕により測定した。
【００２６】回転ボトル装置を使用して、３７℃で薬剤
放出性を試験した。円筒体を０．２M リン酸緩衝液（pH
７．０）５mlを含有するガラスボトルに入れた。所定の
時間に媒質を新しいものと交換し、上述のものと同じ条
件下でＨＰＬＣにより、放出された薬剤を分析した。
【００２７】図３に、ＴＤＢＡＣと塩化ナトリウム〔各
々（Ａ）：ＴＤＢＡＣと（Ｂ）：塩化ナトリウム〕を含
むＰＬＧＡ円筒体（分子量＝１８，０００）からのケト
ロラクの放出挙動を示した。ケトロラクが低分子量であ
り、水への高い溶解性を有するにもかかわらず、添加物
を含まないＰＬＧＡ円筒体では薬剤がほとんど放出され
ないラグタイムが観察された。７日間のラグタイムの
後、続く７日間でケトロラクの急速な放出が観察され、
放出量は約７０％に達した。添加物を含む円筒体では、
塩化ナトリウムはケトロラクの放出に影響を与えなかっ
たが、ＴＤＢＡＣの量を増加すると放出挙動におけるラ
グタイムが短縮され、放出の完了までの放出速度が一定
に近づいた。この結果は、高分子量（１８，０００）Ｐ
ＬＧＡマトリックスは密につまりすぎて水の適切な透過
をさせにくくしていたが、ＴＤＢＡＣの添加によりその
透過性が改善されたことを示した。
【００２８】前記実施例は、説明目的でのみ示すもので
あり、本発明をいかようにも制限するものと解釈しては
ならない。
【図面の簡単な説明】
【図１】異なる量の添加物：（Ａ）ＴＤＢＡＣ；（Ｂ）
ＣＰＣ；（Ｃ）ＮａＣｌを含むＰＬＧＡ−４，５００円
筒体からのナファレリン酢酸の放出挙動を示す。それぞ
れの値は、平均±標準偏差（ｎ＝３）で示した。
【図２】異なる量の添加物：（Ａ）ＴＤＢＡＣ；（Ｂ）
ＮａＣｌを含むＰＬＧＡ−１０，０００円筒体からのナ
プロキセンの放出挙動を示す。それぞれの値は、平均±
標準偏差（ｎ＝３）で示した。
【図３】異なる量の添加物：（Ａ）ＴＤＢＡＣ；（Ｂ）
ＮａＣｌを含むＰＬＧＡ−１８，０００円筒体からのケ
トロラクトロメタミンの放出挙動を示す。それぞれの値
は、平均±標準偏差（ｎ＝３）で示した。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年９月１７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】ポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）
とは、一般に約５０，０００までの分子量を有する、乳
酸（Ｌ）とグリコール酸（Ｇ）のコポリマーをいう。好
ましくは、Ｌ：Ｇのモル比は、約１００：０〜約２５：
７５である。ポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマーの
重量平均分子量は、好ましくは約４，５００〜約５０，
０００、より好ましくは約４，５００〜約１８，０００
である。追加のモノマー及び／又は可塑剤や安定化剤な
どの添加物は、このような任意に加えてもよい要素がＰ
ＬＧＡマトリックスからの生物活性物質の放出に悪影響
を及ぼさない限り、存在してもよい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】生物活性物質と放出調節剤のＰＬＧＡマト
リックス中への配合は、当業者に公知の任意の種々の方
法により行なうことができる。このような方法として
は、米国特許第４，６７５，１８９号と第４，９５４，
２９８号に開示されるマイクロカプセル化、本明細書に
例示される溶融押出法（melt extrusion processes）、
及びJ. Controlled Release, 9:111-122 (1989) に記載
される溶融圧縮法（meltpressing)が挙げられるが、こ
れらに限定されるわけではない。マトリックスの形態
（例えば、円筒体、ミクロスフェア体、ファイバー）は
当然加工法に基づき決まってくるのであって、以降の放
出速度に影響を与える；しかし本発明はマトリックスの
形態にかかわらず機能することが期待される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】本発明を例示するために、異なる物理学的
特性を有する、以下の３種類の生物活性物質を検討し
た：中程度の分子量の水溶性ペプチド（分子量＝１，３
２２）の酢酸ナファレリン（nafarelin acetate)、低分
子量の水不溶性化合物（分子量＝２３０）のナプロキセ
ン、及び低分子量の水溶性化合物（分子量＝３７６）の
ケトロラクトロメタミン（ketorolac tromethamine）。
これらの生物活性物質を、２種類の代表的な第四級アン
モニウム界面活性剤（テトラデシルジメチルベンジルア
ンモニウムクロリド（ＴＤＢＡＣ）とセチルピリジニウ
ムクロリド（ＣＰＣ））と溶融混合した。比較用の生物
活性物質含有ＰＬＧＡマトリックスを調製するために、
塩化ナトリウムを使用した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】５０／５０の乳酸／グリコール酸のコポリ
マー比を有し、各々４，５００、１０，０００及び１
８，０００の重量平均分子量を有するＰＬＧＡ（ＰＬＧ
Ａ−４，５００、ＰＬＧＡ−１０，０００及びＰＬＧＡ
−１８，０００と略す）を多木化学（株）（Taki Chemi
cal Co, Ltd.）から；テトラデシルジメチルベンジルア
ンモニウムクロリド（ＴＤＢＡＣ）を日本油脂（株）
（Nippon Oil & Fats Co.,Ltd.)から；そしてセチルピ
リジニウムクロリド（ＣＰＣ）を和光純薬工業（Wako P
ure Chemical Ind.)から購入した。他の化合物は試薬等
級のものであった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】以下に記載するように、添加物を含まず、
２重量％のＴＤＢＡＣ、４重量％のＴＤＢＡＣ、２重量
％のＣＰＣ、４重量％のＣＰＣ、２重量％のＮａＣｌ、
又は２０重量％のＮａＣｌを含む、ＰＬＧＡ−４，５０
０中に４重量％の酢酸ナファレリン（シンテックス（Sy
ntex）、パロアルト、カリフォルニア州）を含有する円
筒体を調製した。薬剤とＰＬＧＡとの混合物（２００m
g）と選択された量の界面活性剤をガラス試験管に入
れ、７５℃の溶融温度で加熱して、ポリマーを溶融し
た。この溶融物を均一に混合し、ポリプロピレンシリン
ジに充填し、押し出した。直径１．３mmの円筒体を得、
長さ５mmに切断し、以下に記載するように高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、調製工程中のこれ
らの安定性を確認するために薬剤含有量とＰＬＧＡの分
子量を測定した。円筒体からのナファレリンの回収率は
９０％以上であり、ＰＬＧＡの分子量はそのまま変わら
なかった。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】異なる量の添加物：（Ａ）ＴＤＢＡＣ；（Ｂ）
ＣＰＣ；（Ｃ）ＮａＣｌを含むＰＬＧＡ−４，５００円
筒体からの酢酸ナファレリンの放出挙動を示す。それぞ
れの値は、平均±標準偏差（ｎ＝３）で示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 38/00 37/02 (72)発明者 木村 章男 栃木県宇都宮市大谷町1180−１ (72)発明者 大山 竹彦 東京都日野市日野本町３−６−12 ハイブ リッジ日野403 (72)発明者 高橋 靖侑 神奈川県相模原市下溝410−６

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマ
    ー、生物活性物質、及び第四級アンモニウム界面活性剤
    を含む徐放性組成物。
  2. 【請求項２】 該界面活性剤の第四級アンモニウムイオ
    ンが、アルキルアンモニウム、ベンザルコニウム、及び
    ピリジニウムイオンよりなる群から選択される、請求項
    １記載の組成物。
  3. 【請求項３】 第四級アンモニウムイオンが、アルキル
    トリメチルアンモニウム、アルキルジメチルベンジルア
    ンモニウム、ならびにアルキルピリジニウム及びアルキ
    ルイミダゾリウムイオンよりなる群から選択される、請
    求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 第四級アンモニウムイオンが、テトラデ
    シルジメチルベンジルアンモニウムとセチルピリジニウ
    ムから選択される、請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 該ポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマ
    ーが、４，５００〜５０，０００の重量平均分子量を有
    する、請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
  6. 【請求項６】 該ポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマ
    ーが、４，５００〜１８，０００の分子量を有する、請
    求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】 該第四級アンモニウム界面活性剤を、組
    成物の０．５〜１５重量パーセント含有する、請求項１
    〜６のいずれか１項記載の組成物。
  8. 【請求項８】 該第四級アンモニウム界面活性剤を、組
    成物の２〜８重量パーセント含有する、請求項１〜６の
    いずれか１項記載の組成物。
  9. 【請求項９】 該生物活性物質を、組成物の０．１〜２
    ０重量パーセント含有する、請求項１〜８のいずれか１
    項記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 該生物活性物質を、組成物の１〜１０
    重量パーセント含有する、請求項１〜８のいずれか１項
    記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 該生物活性物質を、組成物の２〜６重
    量パーセント含有する、請求項１〜８のいずれか１項記
    載の組成物。
  12. 【請求項１２】 該生物活性物質が、ナファレリン、ナ
    プロキセン、及びケトロラクよりなる群から選択され
    る、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
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