DE69600065T2

DE69600065T2 - Dermatologische und/oder pharmazeutische Zubereitung, ihre Herstellung und Anwendung

Info

Publication number: DE69600065T2
Application number: DE69600065T
Authority: DE
Inventors: Isabelle Agostini; Josiane Allec; Jean-Francois Grollier
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1995-07-28
Filing date: 1996-07-05
Publication date: 1998-01-08
Anticipated expiration: 2016-07-06
Also published as: AU5943096A; FR2737118B1; ES2109832T3; US6136332A; FR2737118A1; EP0755675A1; AU679663B2; CA2182226A1; DE69600065D1; EP0755675B1; JPH0940548A; JP2965510B2

Description

Die Erfindung betrifft eine dermatologische oder pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die auf die Haut oder auf die Schleimhäute, insbesondere auf die Lippen, zu prophylaktischen und/oder therapeutischen Zwecken aufgebracht werden kann.
Man kennt folgende Ursachen von Läsionen der Haut oder der Schleimhäute, insbesondere der Lippen: Infektionen aufgrund von Mikroorganismen, insbesondere viralen, bakteriellen oder mykotischen Ursprungs, entzündliche Erscheinungen, die immunoabhängig sind oder nicht, Erscheinungen vom neurogenen Typ, zelluläre Funktionsstörungen, wie Störungen der Vermehrung, der Differenzierung oder der Pigmentierung, und/oder äußere Faktoren, wie Kälte, UV-Strahlen, Verbrennungen, orale Absorption von bestimmten Arzneimitteln, Allergene oder Reizmittel oder Insektenstiche.
Es sind verschiedene dermatologische oder pharmazeutische Zusammensetzungen bekannt, mit denen man derartigen Läsionen vorbeugen kann und/oder mit denen man nach dem Auftreten dieser Läsionen die befallene Zone sowie die benachbarten Zonen behandeln kann. Diese Zusammensetzungen können insbesondere in Form von pastösen Produkten, wie Salben, Cremes oder Gelen, in Form von Stiften oder in Form von lokal anzuwendenden Lösungen bereitgestellt werden.
Man hat jedoch festgestellt, daß diese Zusammensetzungen nach dem Aufbringen auf die Haut leicht übertragen werden. Darunter ist zu verstehen, daß sie zumindest teilweise unter Zurücklassen von Spuren auf Trägern, mit denen sie in Kontakt kommen, beispielsweise auf Gläsern, Kleidungsstücken oder auf der Haut, abgeschieden werden. Daraus resultiert erstens eine mäßige Beständigkeit und eine begrenzte Kontaktzeit der dermatologischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung auf der zu behandelnden Hautzone. Zweitens resultiert daraus eine unästhetische Ablagerung auf dem Träger, insbesondere wenn es sich um eine nicht-beteiligte Person handelt, mit der Wirkung, daß auf dem Träger gegebenenfalls ein Flecken entsteht. Daraus ergibt sich ferner die Gefahr, daß der Träger mit Wirkstoffen und/oder mit infektiösen Mitteln, die auf der Haut der zu behandelnden Person vorhanden sind, verunreinigt wird.
Es ist somit erforderlich, regelmäßig den Auftrag der Zusammensetzung auf die Haut oder die Schleimhäute zu erneuern und dabei einen Kontakt mit jeglichen Trägern zu vermeiden, um die Übertragungsgefahr zu verringern.
Ein weiterer Nachteil der herkömmlichen Zusammensetzungen besteht in ihrer Tendenz zur Wanderung, d. h. in der Tatsache, daß sie dazu neigen, sich in Zonen, die der zu behandelnden Zone benachbart sind, zu verbreiten, insbesondere in Hautfalten, wodurch die Wirkstoffe und/oder infektiösen Bestandteile verteilt werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, diese Nachteile zu lindern oder zu begrenzen und eine Zusammensetzung vorzuschlagen, die es ermöglicht, eine sehr gut haftende Schicht zu erhalten, die nur wenig oder gar nicht übertragen wird und die nur wenig oder gar nicht wandert.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine dermatologische oder pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die ein flüchtiges öl, ein phenyliertes Siliconöl und mindestens einen dermatologischen und/oder pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung, wobei man zunächst ein Vorgemisch herstellt, das mindestens einen Teil der verschiedenen Bestandteile der Zusammensetzung enthält, darunter die gegebenenfalls vorhandenen Wachse; das Vorgemisch unter Kneten auf eine Temperatur erwärmt, bei der es schmilzt; bei einer geeigneten Temperatur, die in der Größenordnung von Raumtemperatur liegen kann, den Rest der Bestandteile unter fortgesetztem Kneten zusetzt; und schließlich das erhaltene Gemisch während mindestens eines Teils seiner Abkühlung auf Umgebungstemperatur, sofern es sich bei einer höheren Temperatur befand, knetet, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß der Knetvorgang mindestens teilweise in einem Extruder durchgeführt wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Kombination aus einem flüchtigen Öl und einem phenylierten Siliconöl in einer dermatologischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die mindestens einen dermatologischen und/oder pharmazeutischen Wirkstoff enthält, mit dem Ziel, die Übertragung und/oder Wanderung dieser Zusammensetzung zu bessern.
Man hat festgestellt, daß es die erfindungsgemäße Zusammensetzung ermöglicht, eine homogene Schicht zu erhalten, die leicht aufzubringen ist und sich leicht und gleichmäßig verteilt. Die erhaltene Schicht weist ferner eine leichte Struktur auf und kann während des gesamten Tagesverlaufs bequem getragen werden. Die Schicht begünstigt eine verlängerte Kontaktzeit des Wirkstoffs mit der zu behandelnden Zone und kann das Eindringen bestimmter Arzneimittel begünstigen. Außerdem kann die Anwesenheit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf der zu behandelnden Zone die Aufrechterhaltung einer verringerten Anfeuchtung ermöglichen, was für eine beschleunigte Behandlung der eventuellen Läsion günstig ist. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann unter anderem in vorteilhafter Weise für eine Zubereitung von in wäßrigen Medien instabilen Wirkstoffen verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfaßt somit ein flüchtiges Öl, das insbesondere unter cyclischen und linearen Kohlenwasserstoffölen oder Siliconölen, die einzeln oder im Gemisch vorhanden sind, ausgewählt ist. Unter einem flüchtigen Öl ist in der vorliegenden Beschreibung jedes Öl zu verstehen, das bei Kontakt mit der Haut einer Verdampfung unterliegen kann. Vorzugsweise verwendet man Öle, deren Flammpunkt ausreichend hoch ist, um die Verwendung dieser Öle in der Zubereitung zu ermöglichen, und ausreichend nieder ist, um die gewünschte Verflüchtigungswirkung zu erreichen. Man verwendet vorzugsweise Öle, deren Flammpunkte in der Größenordnung von 40-100ºC liegen. Unter den flüchtigen Siliconölen lassen sich Cyclotetradimethylsiloxan, Cyclopentadimethylsiloxan, Cyclohexadimethylsiloxan und Methylhexyldimethylsiloxan erwähnen.
Unter den flüchtigen Kohlenwasserstoffölen lassen sich die Isoparaffine erwähnen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann 8 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise 30 bis 60 Gew.-% flüchtige Öle, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält ferner ein phenyliertes Siliconöl. Bei diesem Öl kann es sich um ein Polyphenylmethylsiloxan, um ein Phenyltrimethicon oder um ein Gemisch aus verschiedenen phenylierten Siliconölen handeln. Insbesondere kann es die folgende Formel aufweisen:
worin
- R einen C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest bedeutet,
- n eine ganze Zahl von 0 bis 100 bedeutet und
- m eine ganze Zahl von 0 bis 100 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe m+n im Bereich von 1 bis 100 liegt.
Vorzugsweise handelt es sich bei R um einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Decyl-, Dodecyl- oder Octadecylrest oder um einen Phenyl-, Tolyl-, Benzyl- oder Phenethylrest. Unter den phenylierten Ölen lassen sich das Öl Belsil PDM1000 der Fa. Wacker, die Öle DC556 oder SF558 der Fa. Dow Corning, das Öl Abil AV8853 der Fa. Goldschmidt oder das Öl Silbione 70633V30 der Fa. Rhone Poulenc erwähnen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann 1 bis 35 Gew.-% und vorzugsweise 20 bis 30 Gew.-% phenylierte Siliconöle enthalten.
Die Fettphase kann zusätzlich zu den vorerwähnten Ölen Fettbestandteile enthalten, die üblicherweise auf dem in Frage kommenden Gebiet verwendet werden. Darunter lassen sich Silicon-Fettbestandteile, wie Siliconöle, Siliconkautschuk und Siliconwachse erwähnen, sowie siliconfreie Fettbestandteile, wie pflanzliche, mineralische, tierische und/oder synthetische Öle oder Wachse und deren Gemische. Vorzugsweise verwendet man okklusive oder filmbildende Fettbestandteile, die das Eindringen des Wirkstoffs und die Schutzwirkung der Zusammensetzung begünstigen können.
Unter den Silicon-Fettbestandteilen lassen sich Polydimethylsiloxane (PDMS) und Alkyldimethicone erwähnen, sowie Silicone, die durch aliphatische und/oder aromatische, gegebenenfalls fluorierte Gruppen oder durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl-, Thiol- und/oder Amingruppen, modifiziert sind. Unter den Nichtsilicon-Fettbestandteilen lassen sich Paraffinöl, Vaseline, Perhydrosgualen, Araraöl, Süßmandelöl, Calophyllumöl, Palmöl, Rizinusöl, Avocadoöl, Jojobaöl, Olivenöl oder Getreidekeimöl; Fettsäureester; Alkohole; Acetylglyceride; Cctanoate, Decanoate oder Rizinoleate von Alkoholen oder Polyalkoholen; Fettsäuretriglyceride; Glyceride; bei 25ºC feste hydrierte Öle; Lanoline; bei 25ºC feste Fettester; Bienenwachse; pflanzliche Wachse, wie Carnaubawachs, Candellilawachs, Ourrurywachs, Japanwachs und Wachse von Korkfasern oder Zuckerrohr; Mineralwachse, wie Paraffin, Lignit oder mikrokristalline Wachse oder Ozokerite; synthetische Wachse, darunter Polyethylenwachse und durch Fischer-Tropsch-Synthese erhaltene Wachse, erwähnen.
Diese Fettbestandteile können vom Fachmann insbesondere in unterschiedlicher Weise zur Herstellung einer Zusammensetzung mit den gewünschten Eigenschaften, beispielsweise in bezug auf Konsistenz und Struktur, ausgewählt werden. Insbesondere kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein Wachs enthalten, um dessen mechanische Festigkeit zu gewährleisten, wenn die Zusammensetzung in Form eines Stiftes vorliegt. Liegt die Zusammensetzung in Form einer weichen Paste oder eines durch ein herkömmliches Verfahren erhaltenen gegossenen Produkts vor, so enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine weniger ins Gewicht fallende Wachsmenge, beispielsweise in der Größenordnung von 5-12 Gew.-%. Wird die Zusammensetzung durch Extrusion erhalten, so kann sie eine größere Wachsmenge enthalten, vorzugsweise 12-60 Gew.-% an Wachsen mit einem Schmelzpunkt über 55ºC. Allgemein kann die Zusammensetzung 0,5-30 Gew.-% mindestens eines Kohlenwasserstoff- und/oder Siliconwachses und vorzugsweise 10-20 Gew.-% Kohlenwasserstoffwachs und 0-10 Gew.-% Siliconwachs enthalten.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält ferner mindestens einen Wirkstoff, worunter sich folgende Wirkstoffe erwähnen lassen: Wirkstoffe gegen Mikroorganismen, insbesondere mit antiviraler, antibakterieller oder antimykotischer Wirkung; Wirkstoffe mit entzündungshemmender oder immunomodulierender Wirkung; Mittel mit antagonistischer Wirkung gegen Neuromediatoren oder modulierender Wirkung bezüglich der Ausschüttung von Neuromediatoren; Mittel zur Modulierung der Differenzierung und/oder Vermehrung von Zellen und/oder Pigmentierung und/oder Regulierung der Keratinisierung; Wirkstoffe zur Therapie und/oder Prophylaxe von Cheilitis; Antihistaminika; und wundheilende Mittel.
Unter den Mitteln mit einer bestimmten antiviralen Wirkung lassen sich virostatische und/oder viruzide Mittel, insbesondere Wirkstoffe mit einer Wirkung gegen die Klasse der Papilloma-Viren, wie HPV1-Virus und/oder HPV2-Virus, erwähnen. Ferner lassen sich Wirkstoffe gegen den Herpes simplex- Virus Typ 1 und/oder Typ 2 erwähnen.
Ferner lassen sich beispielsweise erwähnen:
1) Purinderivate, insbesondere von Guanin oder Adenin, die beispielsweise in der 9-Stellung substituiert sind, wie:
- 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin (oder Acyclovir) dessen Salze und Ester, insbesondere Acyclovir-valerat, oder Ester von Aminosäuren, wie Valin oder Isoleucin, oder Aminosäurederivate, wie N-substituierte Aminomethylbenzoesäureester, z.B. 4-Morpholinbenzoesäureester oder 3-(oder 4-)-Aminomethylbenzoesäureester,
- 9-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl]-guanin (oder Pencyclovir), dessen Salze, Ester oder Diester,
- 9β-D-Arabinofuranosyladenin (oder Vidarabin), dessen Salze oder Ester, wie der 2'-Essigsäureester,
- 2-[2-(2-Amino-9H-purin-9-yl)-ethyl]-1,3-propandioldiacetat (oder Famcyclovir) oder dessen Salze;
2) Pyrimidinderivate, insbesondere Uracil- oder Cytosinderivate, die beispielsweise in der 1-Stellung durch einen 2'-Desoxyribofuranosylrest substituiert sind, wie:
- Alkyl-2 -desoxyuridine und insbesondere Vinyl-2-desoxyuridin, 5-Ethyl-2'-desoxyuridin und 5-Isopropyl-2'-desoxyuridin,
- 5-Halogen-2'-desoxyuridine und insbesondere 5-Iod-2'- desoxyuridin (oder Idoxuridin), dessen Ester, wie der 5'- Ethansäureester oder 5'-Benzoesäureester; 5-Trifluormethyl- 2'-desoxyuridin (oder Trifluoridin); 5-Bromvinyl-2-desoxyuridin;
- 5-Iod-2'-desoxycytidin (oder Ibacitabin);
3) Guanidinderivate, wie 4 -Morpholincarboxymidoylguanidin (oder Moroxydin), oder dessen Salze;
4) Pyrophosphatanaloge und deren Salze, wie Phosphonoameisensäure (oder Foscarnet);
5) Peptide, Proteine oder Glycoproteine, die die Immunreaktion modulieren und/oder stimulieren und die virale Vermehrung beeinträchtigen, wie das synthetische Pentapeptid mit der Bezeichnung Thymopentin oder die Interferone α, β oder γ;
6) Metallsalze, insbesondere Salze von Kupfer, Gold, Silber und/oder Lithium, insbesondere Lithiumlactat- oder - succinat; und
7) antisense-Oligonucleotide, insbesondere solche der Klasse der Phosphonate oder der Thiophosphate.
Unter den Mitteln mit einer bestimmten antibakteriellen Aktivität lassen sich erwähnen die bakteriostatischen und/oder bakteriziden Mittel zur topischen Behandlung von primären mikrobiellen Infektionen, wie Akne, peribukkale Impetigo von Kindern, oder sekundäre Infektionen, wie Infektionen während der vesikulären Phase von Lippenherpes.
Beispielsweise lassen sich erwähnen:
1) Mittel mit Steroidstruktur aus der Familie der Fusidanine, wie Fusidinsäure und deren Salze;
2) Antibiotika, z. B. aus
- der Familie der Macrolide, wie Erythromycin,
- der Familie der Synergistine, wie Virginiamycin,
- der Familie der Lincosamide, wie Clindamycin,
- der Familie der Aminoside, wie Neomycin, Gentamycin oder Framycetin,
- der Familie der Rifamycine, wie Rifamycin SV,
- des Polypeptidtyps der Familie der Polymixine, wie Polymixin B und
- der Klasse der Tetracycline, wie Oxytetracyclin oder Minocyclin;
3) antibakterielle Mittel aus der Familie der Chinolone, wie Ciprofloxacin, Enoxacin, Cfloxacin, Pefloxacin, Rosoxacin, Oxolinsäure, Nalidixinsäure, Nadifloxacin oder Flumechin.
Unter den Mitteln mit einer bestimmten antimykotischen Wirkung lassen sich erwähnen Octopirox und Cyclopirox; Amorolfin; Imidazole, wie Econazol, Miconazol, Ornoconazol, Itraconazol, Fluconazol oder Ketoconazol; Amphotericin B; Tolnaftat; Griseofulvin; Terbinafin; und Naphtifin.
Die Mittel mit antiviraler, antibakterieller oder antimykotischer Wirkung können in einem Anteil von 0,01 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel mit einer bestimmten entzündungshemmenden Wirkung können auch eine immunomodulierende Wirkung besitzen. Darunter lassen sich erwähnen Mittel mit Steroidstruktur, wie dobetasol-propionat, Betamethason-valerat, Hydrocortison oder Hydrocortison-aceponat oder Mittel mit Nichtsteroidstruktur, wie Piroxicam, Ibuprofen, Enoxolon oder Bufexamac, oder auch α-Bisabolol. Diese Mittel können in einem Anteil von 0,01-20 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sein.
Unter den Mitteln mit antagonistischer Wirkung gegen Neuromediatoren oder mit modulierender Wirkung bezüglich der Ausschüttung von Neuromediatoren lassen sich erwähnen: Mittel gegen Juckreiz, wie Crotamiton; Inhibitoren der Ausschüttung von Neuropeptiden und insbesondere der Substanz P, wie die Inhibitoren von NK1; Capsaicin und seine Analogen; und Lithiumsalze. Diese Mittel konnen in einem Anteil von 0,01-20 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen.
Unter den Mitteln zur Modulierung der Differenzierung und/oder Vermehrung von Zellen und/oder Pigmentierung lassen sich erwähnen: Substanzen, die mittels nuklearer Rezeptoren wirken, wie Steroidrezeptoren, Thyroidrezeptoren, Retinoidrezeptoren und Vitamin D-rezeptoren, insbesondere 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoesäure, Tretinoin, Isotretinom, 9-cis-Retinoesäure, Calcitriol, Secalciferol oder Calcipotriol, oder Substanzen, die auf den Zellstoffwechsel wirken, wie Anthralin.
Unter den Mitteln zur Hautpigmentierung lassen sich ferner erwähnen: Depigmentierungsmittel, wie Hydrochinon, Kojisäure oder Coffeinsäure; repigmentierende Mittel, wie DHA oder Melanin-Vorläufer; und photosensibilisierende Mittel, wie 8-Methoxypsoralen. Sie können in einem Anteil von 0,001 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen. Unter den Mitteln zur Regulierung der Keratinisierung lassen sich erwähnen: Hydroxysäuren, wie Milchsäure, Citronensäure oder Glykolsäure, Salicylsäure oder deren Derivate sowie 2-Hydroxy-5- octanoylbenzoesäure. Sie können in einem Anteil von 0,1 bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen.
Unter den Wirkstoffen zur Therapie oder Prophylaxe von Cheilitiserkrankungen, die insbesondere klimatischen, mechanischen oder iatrogenen Ursprungs sind, lassen sich die Derivate von Mandelsäure, wie α-Acetylmandelsäure, erwähnen. Sie können in einem Anteil von 0,1-10 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen.
Unter den wundheilenden Mitteln lassen sich beispielsweise die Vitamine A, E oder F oder deren Ester, bestimmte Peptide, Wachstumsfaktoren und Allantom erwähnen. Sie können in einem Anteil von 0,01 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen. Sie ermöglichen es, Fissuren oder Blutungen der Lippen aufgrund von Kälte oder im Zusammenhang mit Wundschorf an den Lippen in der Endphase von Lippenherpes vorzubeugen, diese zu begrenzen oder zu behandeln.
Unter den Antihistaminika lassen sich Promethazin, Mefenidramium, Triprolidin, Cinnarizin und Diphenylhydramin erwähnen. Sie können in einem Anteil von 0,01-10 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen.
Je nach den zu behandelnden pathologischen Zuständen kann es zweckmäßig sein, mehrere Wirkstoffe zu kombinieren oder ihnen sekundäre Wirkstoffe zuzusetzen, die eine Prophylaxe oder Therapie der Erkrankung begünstigen und/oder die mit der Erkrankung verbundenen Symptome behandeln. Unter den sekundären Wirkstoffen lassen sich Lokalanästhetika, antiseptische Mittel, hydratisierende Mittel und/oder Emollentien; sowie Sonnenschutzfilter, insbesondere chemischer oder mineralischer Art, erwähnen.
Unter den Lokalanästhetika lassen sich Lidocain oder Tetracain erwähnen. Sie können in einem Anteil von 0-10 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen und sie können eine verminderte Empfindung von Verbrennungen/Schmerzen sowie von mit bestimmten Infektionen verbundenem Juckreiz ermöglichen.
Unter den Antiseptika lassen sich erwähnen: bakteriostatische Desinfektionsmittel aus der Klasse der Carbanilide, wie Triclocarban; Hexamidin-diisethionat; quaternäre Ammoniumderivate, wie Benzalkoniumchlorid; und Chlorhexidingluconat. Die Antiseptika ermöglichen eine unterstützende Behandlung von primären bakteriellen Erkrankungen oder von Erkrankungen, die einer opportunistischen Infektion zugänglich sind. Sie können in Anteilen von 0-20 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen.
Unter den Hydratationsmitteln, Gleitmitteln oder Emollentien lassen sich Polyole, Lipoaminosäuren und bestimmte Fettbestandteile, wie Süßmandelöl und Schibutter, erwähnen. Sie können in einem Anteil von 0 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen.
Unter den chemischen Sonnenschutzfiltern, die im UVA- und/oder UVB-Bereich absorbieren, lassen sich Zimtsäurederivate, wie Octylmethoxycinnamat, 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat, 3, 4-Methyl-benzyliden-2-bornanon oder 4-tert.- Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan erwähnen. Ferner kann man als Sonnenschutzfilter futrierende mineralische Pigmente verwenden, wie Metalloxide, insbesondere Titanoxid, das gegebenenfalls mit einem Überzug versehen ist. Die Zusammensetzung kann 0 bis 15 Gew.-% des als Sonnenschutzfilter wirksamen Materials enthalten.
Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung besteht in einer Zusammensetzung, die einen antiviralen Wirkstoff zusammen mit einem chemischen und/oder mineralischen Sonnenschutzfilter, insbesondere mit Titanoxid, enthält.
Die Zusammensetzung kann ferner ein Mittel enthalten, das die Solubilisierung oder die Verträglichkeit der Wirkstoffe mit dem Träger für die Zusammensetzung begünstigt und/oder die Penetration der genannten Wirkstoffe in die Haut oder die Schleimhäute begünstigt. Es kann sich beispielsweise um Isopropylmyristat, Ölsäure, Lecithin oder bestimmte Alkohole oder Glykole handeln.
Die Zusammensetzung kann ferner eine teilchenförmige Phase umfassen, die Pigmente und/oder Füllstoffe umfassen kann. Die Pigmente können in der Zusammensetzung in einem Anteil von 0 bis 10 Gew.-% der fertigen Zusammensetzung enthalten sein. Es kann sich um weiße oder gefärbte, anorganische und/oder organische Pigmente handeln. Unter den anorganischen Pigmenten lassen sich die Dioxide von Titan, Zirkonium oder Cer sowie die Oxide von Zink, Eisen oder Chrom sowie Berliner Blau erwähnen. Diese Pigmente können ferner mit einem Überzug versehen sein oder den Überzug insbesondere von Glimmerteilchen darstellen. Beispielsweise lassen sich erwähnen: Glimmer, der mit Titanoxid, Eisenoxid oder natürlichem Pigment beschichtet ist sowie Verbundpigment aus Glimmer und Titanoxid. Unter den organischen Pigmenten lassen sich Ruß und Barium-, Strontium-, Calcium- und Aluminiumlacke erwähnen. Bei den Füllstoffen, die in einem Anteil von 0 bis 30 Gew.-% vorliegen können, kann es sich um mineralische oder synthetische, schichtförmige oder nicht-schichtförmige Produkte handeln. Erwähnen lassen sich Talcum, Glimmer, Siliciumdioxid, Kaolin, Pulver von Nylon und Polyethylen, Teflon, Stärke, Glimmer-Titanoxid, natürliches Perlmutt, Bornitrid, Mikrokügelchen, wie Expancel (Nobel Industrie), Polytrap (Dow Corning) und Mikrokügelchen aus Siliconharz (beispielsweise Tospearis der Fa. Toshiba).
Die Zusammensetzung kann ferner ein üblicherweise auf dem in Frage stehenden Gebiet verwendete Additive enthalten, wie Antioxidationsmittel, Parfums, ätherische Öle, Konservierungsmittel, Vitamine, farbgebende Mittel, essentielle Fettsäuren, Sphingoceryle, oberflächenaktive Wirkstoffe, fettlösliche Polymere, wie Polyalkylene, Polyacrylate und mit Fettbestandteilen verträgliche Siliconpolymere. Diese Additive können in der Zusammensetzung in einem Anteil von 0 bis 10 Gew.-% vorliegen.
Selbstverständlich wird der Fachmann darauf achten, alle eventuellen zusätzlichen Bestandteile, d. h. sekundäre Wirkstoffe, Solubilisierungsmittel, die Bestandteile der teilchenförmigen Phase und die Additive sowie deren Mengen in der Zusammensetzung so zu wählen, daß einerseits die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durch die vorgesehenen Zugaben nicht oder nicht wesentlich verändert werden und daß andererseits die Zusätze mit der Natur der Zusammensetzung und mit ihrer Anwendung auf topischem Wege verträglich bleiben.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Form eines Produkts zur Pflege oder zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorliegen. Sie können insbesondere in Form einer flüssigen oder fluiden, öligen oder gelierten Zusammensetzung, einer weichen Paste oder einer harten und gegossenen Paste, wie eines Stabs oder Stifts, vorliegen. Unter einer weichen Paste versteht man eine Paste, deren Viskosität man messen kann, im Gegensatz zu einer festen Struktur eines Stabs oder Stifts, bei dem man die Viskosität nicht messen kann. Die dynamische Viskosität bei 25ºC beträgt im allgemeinen 3 bis 35 Pa s, gemessen mit dem Rotationsviskosimeter CONTRAVES TV, der mit einer mobilen "MS-r4"-Vorrichtung mit einer Frequenz von 60 Hz ausgerüstet ist.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nach Verfahren hergestellt werden, die sich in keiner Weise von herkömmlicherweise eingesetzten Verfahren, insbesondere auf dem Gebiet der Kosmetik und der topischen Pharmazie unterscheiden. Derartige Verfahren sind dem Fachmann geläufig. Diese Verfahren bestehen in einem Mischen der unterschiedlichen Bestandteile der Zusammensetzung, die vorher im allgemeinen auf 95-100ºC erwärmt worden sind, wenn Wachse vorhanden sind, wonach man gegebenenfalls vor dem Abkühlen einen Gießvorgang entsprechend der gewünschten Form vornimmt. Bestimmte Bestandteile der Zusammensetzung können bei einer niedrigeren Temperatur zugeführt werden, insbesondere wenn diese Bestandteile wärmeempfindlich sind. Jedoch ist es im allgemeinen nicht möglich, sie in der Kälte einzuführen, ohne daß man eine Kristallisation und/oder ein zumindest partielles Zusammenbacken der vorhandenen Wachse feststellt.
In diesem Fall und insbesondere, wenn Wachse in der Zusammensetzung vorhanden sind, ist es möglich, die Zusammensetzung nach einem Verfahren herzustellen, das sich mindestens einer Misch-Extrudier-Vorrichtung bedient. Gemäß diesem Verfahren kann man zunächst ein Vorgemisch herstellen, das mindestens einen Teil der unterschiedlichen Bestandteile der Zusammensetzung, darunter die gegebenenfalls vorhandenen Wachse, enthält. Man kann dieses Vorgemisch unter Kneten auf eine Temperatur, bei der das Gemisch schmilzt, erwärmen. Anschließend kann man bei einer angemessenen Temperatur, die in der Größenordnung von Umgebungstemperatur liegen kann, den Rest der Bestandteile auf einmal oder in mehreren Portionen zusetzen, wobei man den Knetvorgang fortsetzt. Sodann knetet man das erhaltene Gemisch zumindest während eines Teils seiner Abkühlung auf Umgebungstemperatur, sofern es sich bei einer höheren Temperatur befand. Der Knetvorgang wird mindestens teilweise in einem Extruder durchgeführt. Das flüchtige Öl wird vorzugsweise am Ende des Extrudiervorgangs bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Jedoch kann das flüchtige Öl auch während der Abkühlstufe zugesetzt werden, vorzugsweise bei einer Temperatur von 45ºC oder darunter.
Dieses Verfahren ermöglicht es, eine Zusammensetzung in Form einer weichen Paste zu erhalten, die homogen ist und in der die Bestandteile in angemessener Weise vermischt sind, ohne daß man die fakultativen Bestandteile, die in der Wärme reaktiv sind, auf eine zu hohe Temperatur erwärmen muß. Man kann den Erwärmungsvorgang gemäß beliebigen bekannten Techniken durchführen. In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung werden die Vorgänge des Erwärmens und des Knetens und sogar der Abkühlung insgesamt in einem oder mehreren Extrudern, die nacheinander angeordnet sind, und vorzugsweise in einem einzigen Doppelschneckenextruder durchgeführt. Ferner ist es möglich, die Zusammensetzung unter Anpassung des Ausgangsmundstücks der Misch-Extrudier-Vorrichtung direkt am Ausgang der Misch-Extrudier-Vorrichtung zu konditionieren. Die Bedingungen, unter denen die Extrusion durchgeführt werden kann, sind in FR-A-94-00756, deren Inhalt durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Beschreibung gemacht wird, beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur dermatologischen oder pharmazeutischen Behandlung der Haut und/oder der Schleimhäute, das darin besteht, daß man eine Zusammensetzung der vorstehend beschriebenen Art anwendet.
Nachstehend wird die Erfindung anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Lippenstift der nachstehend angegebenen Zusammensetzung wird hergestellt:
Fettphase
Cyclopentadimethylsiloxan 42 g
Polyphenylmethylsiloxan (DC556-Fluid der Fa. Dow Corning) 25 g
Siliconwachse 10 g
Kohlenwasserstoffwachse (insbesondere Polyethylen) 10 g
Pulverphase
Titandioxid 5 g
Füllstoffe (Nylon-Pulver, Stärke) 2 g
Wirkstoffe
Idoxuridin 1 g
3,4-Methylbenzylidenbornanon 3 g
4-tert.-Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan 2 g
Man stellt auf übliche Weise die Zusammensetzung her, indem man die Fettbestandteile mit Ausnahme der flüchtigen Öle unter Mischen auf 95-100ºC erwärmt. Anschließend werden das Titandioxid und die Füllstoffe zugesetzt. Man mischt mit Hilfe einer Moritz-Turbine mit einer Drehzahl von 3000 U/min. Sodann werden die flüchtigen Öle und die Wirkstoffe, die vorher in einem Aliquotanteil der Ölphase dispergiert worden sind, unmittelbar vor dem Gießvorgang zugesetzt. Man kann dann dieses Gemisch in geeignete Formen gießen.
Auf diese Weise erhält man einen Lippenstift von angenehmer Struktur, der sich gut verteilt und gleichmäßig aufzubringen ist. Der gebildete Film ist über längere Zeit hinweg bequem zu tragen und wandert nicht. Dieser Stift kann zur Prophylaxe von wiederkehrendem Lippenherpes insbesondere unter täglicher Anwendung mit dem Ziel eingesetzt werden, die Häufigkeit der Rezidive und die Dauer der Herpesschübe zu verringern.

Beispiel 2

Eine weiche Paste der nachstehend angegebenen Zusammensetzung wird hergestellt:
Cyclopentadimethylsiloxan 45 g
Polyphenylmethylsiloxan (DC556-Fluid 25 g der Fa. Dow Corning)
Siliconwachse 10 g
Polyethylenwachs 59
Alkyldimethicon 59
Titandioxid 59
Füllstoffe (insbesondere Nylon-Pulver) 3 g
wasserfreie Fusidinsäure 29
Man stellt die Zusammensetzung in üblicher Weise her, indem man die Fettbestandteile ohne die flüchtigen Öle unter Mischen auf 95-100ºC erwärmt. Anschließend werden das Titandioxid und die Füllstoffe zugesetzt. Man mischt unter Verwendung einer Moritz-Turbine mit einer Drehzahl von 3000 U/min. Sodann werden die flüchtigen Öle und die Fusidinsäure, die vorher in einem Aliquotanteil der Ölphase dispergiert worden ist, unmittelbar vor dem Gießvorgang zugegeben. Man kann sodann dieses Gemisch in entsprechende Behälter gießen.
Auf diese Weise erhält man eine weiche Paste von angenehmer Struktur, die sich gut verteilt und gleichmäßig aufzubringen ist. Der Film ist über längere Zeit bequem zu tragen und wandert nicht. Diese Zusammensetzung kann zur Behandlung von bakteriellen Infektionen des Gesichts, wie peribukkaler Impetigo bei Kindern, eingesetzt werden.

Claims

1. Dermatologische oder pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, enthaltend ein flüchtiges Öl, ein phenyliertes Siliconöl und mindestens einen dermatologischen und/oder pharmazeutischen Wirkstoff.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das flüchtige Öl unter cyclischen und linearen Kohlenwasserstoffölen oder Siliconölen, die einzeln oder im Gemisch vorhanden sind, ausgewählt ist.

3. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das flüchtige Öl unter Cyclotetradimethylsiloxan, Cyclopentadimethylsiloxan, Cyclohexadimethylsiloxan, Methylhexyldimethylsiloxan, Isoparaffinen und deren Gemischen ausgewählt ist.

4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das flüchtige Öl in einem Anteil von 8 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise von 30 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.

5. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das phenylierte Siliconöl unter Ölen der Formel (I) und deren Gemischen ausgewählt ist:

worin

- R einen C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest bedeutet,

- n eine ganze Zahl von 0 bis 100 bedeutet,

- m eine ganze Zahl von 0 bis 100 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe m + n im Bereich von 1 bis 100 liegt.

6. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das phenylierte Siliconöl in einem Anteil von 1 bis 35 Gew.-% und vorzugsweise von 20 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorliegt.

7. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Wirkstoffe gegen Mikroorganismen, insbesondere mit antiviraler, antibakterieller oder antimykotischer Wirkung; Wirkstoffe mit entzündungshemmender oder immunomodulierender Wirkung; Mittel mit antagonistischer Wirkung gegen Neuromediatoren oder modulierender Wirkung bezüglich der Ausschüttung von Neuromediatoren; Mittel zur Modulierung der Differenzierung und/oder Vermehrung von Zellen und/oder Pigmentierung und/oder Regulierung der Keratinisierung; Wirkstoffe zur Therapie und/oder Prophylaxe von Cheilitis; Antihistaminika; und wundheilende Mittel.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Wirkstoff mit antiviraler Wirkung ausgewählt ist aus der Gruppe: Wirkstoffe gegen die Klasse der Papilloma-Viren; Wirkstoffe gegen den Virus von Herpes simplex Typ 1 und/oder 2; Purinderivate; Pyrimidinderivate; Guanidinderivate; Pyrophosphat-Analoge und deren Salze; Peptide oder Proteine oder Glycoproteine, die die Immunantwort modulieren und/oder stimulieren und die virale Vermehrung beeinflussen; Metallsalze, insbesondere von Kupfer oder Silber und/oder Lithium; und antisense-Oligonucleotide.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der der Wirkstoff mit antibakterieller Wirkung ausgewählt ist aus der Gruppe: Mittel mit Steroidstruktur aus der Familie der Fusidanine; Antibiotika, beispielsweise aus der Familie der Macrolide, Synergistine, Lincosamide, Aminoside, Rifamycine, Polymixine und Tetracycline; und antibakterielle Mittel aus der Familie der Chinolone.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Wirkstoff mit antimykotischer Wirkung ausgewählt ist unter: Octopirox, Cyclopirox, Amorolfin, Imidazole, Amphotericin B, Tolnaftat, Griseofulvin, Terbinafin und Naphtifin.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Wirkstoff mit entzündungshemmender Wirkung ausgewählt ist aus der Gruppe: Mittel mit Steroidstruktur, wie Clobetasolpropionat, Betamethason-valerat, Hydrocortison oder Hydrocortison-aceponat; Mittel mit Nichtsteroidstruktur, wie Piroxicam, Ibuprofen, Enoxolon oder Bufexamac; und α- Bisabolol.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das antagonistische Mittel gegen Neuromediatoren oder zur Modulation der Ausschüttung von Neuromediatoren ausgewählt ist aus folgender Gruppe: juckreizhemmende Mittel, wie Crotamiton; Inhibitoren der Ausschüttung von Neuropeptiden und insbesondere der Substanz P, wie die Inhibitoren von NK1; Capsaicin und dessen Analoge; und Lithiumsalze.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, wobei der Wirkstoff gegen Mikroorganismen, das Mittel mit entzündungshemmender Wirkung oder das antagonistische Mittel gegen Neuromediatoren oder zur Modulation der Aussschüttung von Neuromediatoren in einem Anteil von 0,01 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Mittel zur Modulation der Differenzierung und/oder Vermehrung von Zellen und/oder der Pigmentierung aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Substanzen, die mittels Nuclearrezeptoren, wie Steroidrezeptoren, Thyroidrezeptoren, Retinoidrezeptoren und Vitamin D-Rezeptoren, wirken; Substanzen, die auf den Zellstoffwechsel wirken; Depigmentierungsmittel; Pigmentierungsmittel; und photosensibilisierende Mittel.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 oder 14, wobei das modulierende Mittel in einem Anteil von 0,001 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Mittel zur Regulierung der Keratinisierung unter Hydroxysäuren ausgewählt ist.

17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 oder 16, wobei das Mittel zur Regulierung der Keratinisierung in einem Anteil von 0,1 bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten ist.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das Wundheilungsmittel unter den Vitaminen A, E, F und deren Estern, den Wachstumsfaktoren und Allantom ausgewählt ist.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Antihistaminikum unter Promethazin, Mefenidramium, Triprolidin, Cinnarizin und Diphenylhydramin ausgewählt ist.

20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7, 18 oder 19, wobei das wundheilende Mittel oder das Antihistaminikum in einem Anteil von 0,01 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden sind.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Wirkstoff zur Therapie und/oder Prophylaxe von Cheilitis unter Mandel säurederivaten, wie OL-Acetylmandel säure, ausgewählt ist.

22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 oder 21, wobei der Wirkstoff zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Cheilitis in einem Anteil von 0,1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.

23. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend mindestens einen sekundären Wirkstoff, der unter Lokalanästhetika, antiseptischen Mitteln, hydratisierenden Mitteln und/oder Emollentien und/oder chemischen oder mineralischen Sonnenschutzfiltern ausgewählt ist.

24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, umfassend eine Kombination aus einem antiviralen Wirkstoff und einem chemischen und/oder mineralischen Sonnenschutzfilter, insbesondere Titanoxid.

25. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend ein Mittel zur Begünstigung der Solubilisierung und/oder Verträglichkeit von Wirkstoffen mit der Zusammensetzung und/oder zur Begunstigung der Penetration dieser Wirkstoffe in die Haut oder die Schleimhäute.

26. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in Form einer flüssigen oder fluiden, öligen oder gelierten Zusammensetzung, einer weichen Paste oder einer harten und gegossenen Paste, wie eines Stabs oder Stifts, geeignet zur Verwendung als Produkt zur Pflege oder Behandlung der Haut oder der Schleimhäute.

27. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei man zunächst ein Vorgemisch herstellt, das mindestens einen Teil der verschiedenen Bestandteile der Zusammensetzung enthält, darunter die gegebenenfalls vorhandenen Wachse; das Vorgemisch unter Kneten auf eine Temperatur erwärmt, bei der es schmilzt; bei einer geeigneten Temperatur, die in der Größenordnung von Raumtemperatur liegen kann, den Rest der Bestandteile unter fortgesetztem Kneten zusetzt; schließlich das erhaltene Gemisch während mindestens eines Teils seiner Abkühlung auf Umgebungstemperatur, sofern es sich bei einer höheren Temperatur befand, knetet, dadurch gekennzeichnet, daß der Knetvorgang mindestens teilweise in einem Extruder durchgeführt wird.

28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Vorgänge des Erwärmens und des Knetens und sogar der Abkühlung insgesamt in einem oder mehreren Extrudern, die nacheinander angeordnet sind, durchgeführt werden.

29. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Vorgänge des Erwärmens, des Knetens und des Abkühlens in einem einzigen Doppelschneckenextruder durchgeführt werden.

30. Verwendung der Kombination aus einem flüchtigen Öl und einem phenylierten Siliconöl zur Herstellung einer dermatologischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die mindestens einen dermatologischen und/oder pharmazeutischen Wirkstoff enthält, mit dem Ziel, die Übertragung und/oder Wanderung dieser Zusammensetzung zu verbessern.