DE69432593T2 - Immunomodulierende, entzündungshemmende und antiproliferative verbindungen:5,6-dideoxy, 5-aminoderivate von idose und 6-deoxy, 6-aminoderivate von glukose - Google Patents
Immunomodulierende, entzündungshemmende und antiproliferative verbindungen:5,6-dideoxy, 5-aminoderivate von idose und 6-deoxy, 6-aminoderivate von glukoseInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft Deoxyaminoderivate der Idose und der Glucose, die immunomodulierende, entzündungshemmende und antiproliferative Aktivität zeigen. Verbindungen der Erfindung sind nützlich für die Behandlung von Säugetieren mit entzündlichen und/oder Autoimmunstörungen. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusam¬ mensetzungen, enthaltend die offenbarten Verbindungen sowie Verfahren der Behandlung von entzündlichen und/oder Autoimmunstörungen, unter Verwendung der offenbarten Verbindung.
- Von Derivaten bestimmter Monosaccharide ist bekannt, dass sie therapeutischen Wert bei der Behandlung von entzündlichen und Autoimmunstörungen aufweisen. Die Herstellung der Derivate dieser Zucker kann im Allgemeinen durch synthetische Verfahren erreicht werden, die in der Technik bekannt sind. Um Derivate der Monosaccharide herzustellen, ist es üblich, eine oder mehrere der Hydroxylgruppen mit Acetalschutzgruppen zu blockieren oder zu schützen, wie mit Isopropylidengruppen oder Cyclohexylidengruppen, und dabei nur eine oder zwei Hydroxylgruppen frei für weitere Reaktionen zuzulassen. Verschiedene Schutzgruppen und Verfahren sind in den US-Patenten Nr. 2,715,121 und 4,056,322 beschrieben. Um z. B. ein Derivat der α,D-Glucose, blockiert in ihrer Furanoseringstruktur, herzustellen, können die 1,2- und 5,6-Hydroxylgruppen geschützt werden unter Verwendung einer Isopropylidenschutzgruppe und die Position 3 wird frei gelassen, um eine weitere Reaktion eingehen zu können. Nachdem die Reaktion zur Derivatisierung der Position 3 vollendet ist, können die Schutzgruppen selektiv entfernt werden, um weitere Derivatisierung an den anderen Positionen zu erlauben, falls erwünscht.
- Verschiedene Derivate von Monosacchariden, ebenso wie synthetische Verfahren für ihre Herstellung sind beschrieben in den folgenden US-Patenten Nr. Re. 30,354, Re. 30,379, Re. 32,268, 4,056,322, 4,735,934, 4,738,953, 4,996,195, 5,010,058 und 5,298,494. Die therapeutische Aktivität verschiedener Monosaccharide und ihrer Derivate ist auch in diesen Dokumenten offenbart.
- Zwei gut bekannte Derivate der α,D-Glucose mit vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften sind Amiprilose, was 1,2-O-Isopropyliden-3-0-3'-(N,N'-dimethylamino-n-propyl)- α,D-gulcofuranose ist, und das Hydrochlorid davon, Amiprilose HCl (THERAFECTIN®). Von diesen Verbindungen ist bekannt, dass sie entzündungshemmende Aktivität aufweisen und dass sie Eignung zur Behandlung der Signale und Symptome von rheumatoider Arthritis zeigen. Allgemeiner ausgedrückt, diese Verbindungen haben Aktivität als Immunomodulatoren und daher haben sie einen therapeutischen Effekt bei Autoimmunstörungen, wie z. B. bei rheumatoider Arthritis und bei Psoriasis.
- Deoxyderivate von 1,2-O-Isopropyliden-α,D-glucofuranose sind in US-Patent Nr. 5,010,058 beschrieben. Dieses Patent beschreibt Verfahren der Herstellung der Deoxyderivate von 1,2-O-Isopropyliden-α,D-glucofuranose und die Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung von Säugetieren mit entzündlichen und/oder Autoimmunstörungen.
- Während einige Monosaccharidderivate des Stands der Technik vorteilhafte therapeutische Aktivität gezeigt haben, so sind doch hohe Dosen solcher Verbindungen häufig notwendig, um effektiv zu sein und das gewünschte Ergebnis zu ergeben. Da die Therapie für entzündliche und Autoimmunstörungen häufig chronisch ist, besteht ein ständiger Bedarf im Hinblick auf die Entwicklung von potenten und nicht toxischen Verbindungen, die oral verabreicht werden können, um die Einfachheit der Behandlung zu verstärken und gleichzeitig die Patienten-Compliance zu erhöhen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine größere Potenz zeigen als erhältliche Verbindungen und Zusammensetzungen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Tieres oder eines Menschen, leidend an einer entzündlichen und/oder Autoimmunstörung.
- Weitere Vorteile der Erfindung sind in der folgenden Beschreibung aufgeführt, werden durch die Beschreibung nahegelegt oder können durch die Praxis der Erfindung gelernt werden.
- Um die oben genannte Ziele zu erreichen und in Übereinstimmung mit dem Zweck der Erfindung, so wie sie hier breit beschrieben und ausgeführt ist, wird Folgendes zur Verfügung gestellt:
- 5,6-Dideoxy-5-amino-Derivate der Idose der Formel (I):
- wobei
- R¹ eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcycloalkylgruppe ist;
- R² und R³, zusammen mit den sie tragenden Atomen, eine Acetalschutzgruppe formen;
- Ar eine substituierte oder nicht substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, 1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl, Pyridinyl, Thienyl, Naphthyl und Phenyl;
- R&sup4; Wasserstoff oder eine verzweigte oder nicht verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; und
- X eine Bindung oder eine verzweigte oder nicht verzweigte niedere Alkylengruppe ist, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit R&sup4; und dem R&sup4; tragenden Stickstof¬ fatom einen 5-gliedrigen, 6-gfiedrigen oder 7-gliedrigen Heterozyklus formt, ringverschmolzen mit besagter aromatischer oder heteroaromatischer Gruppe Ar;
- oder ein physiologisch akzeptables Salz davon.
- 6-Deoxy-6-amino-Derivat der Glucose der Formel (II):
- wobei
- R¹ eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcycloalkylgruppe ist;
- R² und R³, zusammen mit den sie tragenden Atomen, eine Acetalschutzgruppe formen;
- Ar eine substituierte oder nicht substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, 1,3- Benzodioxol-5-ylmethyl, Pyridinyl, Thienyl, Naphthyl und Phenyl;
- R&sup4; Wasserstoff oder eine verzweigte oder nicht verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; und
- X eine Bindung oder eine verzweigte oder nicht verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, oder zusammen mit R&sup4; und dem R&sup4; tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen Heterozyklus formt, ringverschmolzen mit der aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe Ar;
- oder ein physiologisch akzeptables Salz davon.
- Die immunomodulierenden, antiproliferativen und/oder entzündungshemmenden Verbindungen der Formeln I und II zeigen vorteilhafte therapeutische Eigenschaften und sie sind nützlich bei der Behandlung von entzündlichen und Autoimmunstörungen. Genauer gesagt, diese Verbindungen haben demonstriert, dass sie inhibitorische Effekte im Hinblick auf Lymphozyten-Proliferation zeigen, immunomodulatorische Aktion zeigen und entzündungshemmende Aktivität zeigen, bemerkt in üblichen in vitro und ex vivo Screeningtests. Verbindungen mit dieser Aktivität sind nützlich z. B. bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit verschiedenen chronischen entzündlichen und/oder Autoimmunstörungen, wie, wobei die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, psoriatische Arthritis, Sclerodermie, systemisches Lupus Erythematosus, multiple Sclerosis, entzündliche Bowelstörung, Osteoarthritis und Asthma.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, enthaltend die erfindungsgemäßen 5,6-Deoxy-5-amino-Derivate der Idose oder die 6-Deoxy-6-amino-Derivate der Glucose, sowie die Verwendung dieser Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von entzündlichen und/oder Autoimmunstörungen.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine effektive Menge mindestens einer dieser Verbindungen oder eines physiologisch tolerablen Salzes davon, mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen angegeben.
- In einer Ausführungsform sind die Verbindungen dieser Erfindung 5,6-Dideoxy-5-amino- Derivate der Idose sowie physiologisch akzeptable Salze davon. Diese Verbindungen können durch die Formel (I) dargestellt werden:
- R¹ ist ausgewählt unter verzweigten oder nicht verzweigten Alkylgruppen mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen und Alkylcycloalkylgruppen. Vorzugsweise ist R¹ eine nicht verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl-(C&sub3;-C&sub4;)- Cycloalkylgruppe. Am meisten bevorzugt ist R¹ Pentyl, Heptyl, Decyl, Dodecyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Cyclohexylpropyl.
- R² und R³, zusammen mit den sie tragenden Atomen, formen eine Acetalschutzgruppe. Vorzugsweise ist die Acetalschutzgruppe eine Isopropylidengruppe oder eine Cyclohexylidengruppe. Am meisten bevorzugt formen R² und R³ eine Isopropylidengruppe.
- Die Gruppe Ar ist eine substituierte oder nicht substituierte aromatische oder heteroaromatische Gruppe, ausgewählt unter Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, 1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl, Naphthyl und Phenyl.
- Bevorzugte Gruppen für Ar sind Pyridinyl und substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppen der folgenden Formel:
- Y und Z sind jeweils unabhängig H, F, Cl, Br, OCH&sub3;, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder NR'R", wobei R' und R", die gleich oder verschieden sein können, eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert oder nicht substituiert sein kann, darstellen. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, in denen X und Ar zusammen eine Gruppe formen, ausgewählt unter 2-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, (2-Pyridinylmethyl), 2-Pyridinylethyl), 2-Furanylmethyl), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, (2-Fluorophenyl)methyl, (4-Pyridinylmethyl), (3-Methoxyphenyl)methyl, 3-(N-Imidazolyl)propyl, (4-Chlorophenyl)methyl), (3-Chlorophenyl)methyl, (2-Chlorophenyl)methyl, (4-Fluorophenyl)methyl, (3-Fluorophenyl)methyl, (4-Bromophenyl)methyl, (4-Trifluoromethylphenyl)methyl, (4-Trifluoromethoxyphenyl)methyl, (2,4-Dichlorophenyl)methyl, (2,4-Difluorophenyl)methyl, (2,3-Dimethoxyphenyl)methyl und (3,5-Dimethoxyphenyl)methyl.
- R&sup4; ist ein Wasserstoff oder eine verzweigte oder nicht verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise ist R&sup4; Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl und am meisten bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
- Die divalente Gruppe X ist eine Bindung oder X ist ausgewählt unter verzweigten oder nicht verzweigten niederen Alkylengruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder X formt zusammen mit R&sup4; und dem R&sup4; tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen Heterozyklus, ringverschmolzen mit der aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe Ar. Vorzugsweise, wenn X eine Alkylengruppe ist, ist diese eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylengruppe. Am meisten bevorzugt ist X eine Bindung, d. h. eine Bildung, die Ar und N verbindet oder eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylidengruppe oder eine 2'-Propylidengruppe. Formt X zusammen mit R&sup4; und dem R&sup4; tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen Heterozyklus, ringverschmolzen mit der aromatischen oder heteroaromatischen Gruppe Ar, dann ist die bevorzugte Gruppe eine hydrierte Isochinolingruppe, vorzugsweise Tetrahydroisochinolinyl.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden:
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-5,6-dideoxy-5-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-β,L- idofuranose, (Ia);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-5,6-dideoxy-5-N-[(2-furanylmethyl)amino]-β,L- idofuranose, (Ib);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-5,6-dideoxy-5-N-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-β,L- idofuranose, (Ic);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyi-5,6-dideoxy-5-N-[(4-pyridinylmethyl)amino]- β,L-idofuranose, (Id) und;
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-5,6-dideoxy-5-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]- β,L-idofuranose, (Ie).
- Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen Ia und Ib. In Übereinstimmung mit einer weiteren Ausführungsform umfasst diese Erfindung Verbindungen, die 6-Deoxy-6- amino-Derivate der Glucose sind, bzw. physiologisch akzeptable Salze davon. Diese Derivate können durch die Formel II dargestellt werden:
- Die Gruppen R¹, R², R³ und R&sup4;, Ar und X in Formel II haben die gleichen Bedeutungen und bevorzugten Ausführungsformen wie für Formel I beschrieben. Bevorzugte Verbindungen der Formel II umfassen die folgenden:
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-6-N-(1,2,3,4-tetrahydroisochinölinyl)-α,D- glucofuranose, (IIa);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-6-N-{[(3,4-difluorophenyl)methyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IIb);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(2-fluorophenyl)methyh]amino}-α,Dglucofuranose, (IIc);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmefhyl)amino]-α,D- glucofuranose, (IId);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D- glucofuranose-Hydrochlorid, (IIe);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(4-pyridinylmethyl)amino]-α,D- glucofuranose, (IIf);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3-methoxyphenyl)- methyh]amino}-α,D-glucofuranose, (IIg);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[3-(N-imidazolyl)propyh]amino}- α,D-glucofuranose, (IIh);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[2-(2-pyridinyl)ethyh]amino}-α,D- glucofuranose, (IIi);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(phenylmethyl)amino]-α,D-glucofuranose, (IIj);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(3-pyridinylmethyl)amino]-α,D- glucofuranose, (IIk);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[4-(1-benzyl)piperidinyl]amino}-α,D- glucofuranose, (III);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[(2-trifluoromethylphenyl)methyl]amino}- α,D-glucofuranose, (IIm);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[(4-trifluoromethylphenyl)methyl]amino}- α,D-glucofuranose, (IIn);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[(3-trifluoromethylphenyl)methyl]amino}- α,D-glucofuranose, (IIo);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[2-(3-chiorophenyl)ethyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IIp);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[2-(4-chlorophenyl)ethyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IIq);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-N-{[2-(2-chlorophenyl)ethyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IIr);
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- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IIll);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-6-N-{[3,4-dichlorophenyl)methyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IImm);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-6-N-{[2,6-difluorophenyl)methyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IInn);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-(3'-cyclohexylpropyl)-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]- α,D-glucofuranose, (IIoo);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-(3'-cyclohexylpropyl)-6-deoxy-6-N-{[(2- chlorophenyl)methyll]amino}-α,D-glucofuranose, (IIpp);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(2- chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IIqq);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3- chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IIrr);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)- α,D-glucofuranose, (IIss);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(2-thienylmethyl)amino]-α,D- glucofuranose, (IItt);
- 1,2-O-isopropyliden-3-O-cyclohexyfmethyl-6-deoxy-6-N-[(1-naphthylmethyl)amino]-α,D- glucofuranose, (IIuu);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-pentyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D- glucofuranose, (IIvv);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-pentyl-6-deoxy-6-N-{[(2-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IIww);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-pentyl-6-deoxy-6-N-{[(3-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IIxx);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclopropylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(2- chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IIyy);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclopropylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3- chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IIzz);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyf-6-deoxy-6-N-{[(4- chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IIaaa);
- 1,2-O-Isopropyüden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4- trifluoromethylphenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IIbbb);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3-fluorophenyl)methyl]amino}- α,D-glucofuranose, (IIccc);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-pentyl-6-deoxy-6-N-{[(4-fluorophenyl)methyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IIddd);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4-fluorophenyl)methyl]amino}- α,D-glucofuranose, (IIeee);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(4-fluorophenyl)methyl]amino}-α,D- glucofuranose, (IIfff);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclopropylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4- fluorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IIggg);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-(3'-cyclohexylpropyl)-6-deoxy-6-N-{[(4- fluorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IIhhh);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(2,4- difluorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IIiii);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4- trifluoromethoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IIjjj);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-(4-pyridinylamino)-α,D-glucofuranose, (IIkkk);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(2-chlorophenyl)amino]-α,D- glucofuranose, (IIlll);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3,4- difluorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IImmm);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{((4- bromophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose, (IInnn);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(4-pyridinylmethyl)amino]-α,D- glucofuranose-Hydrochlorid, (IIooo);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3- methoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose-Hydrochlorid, (IIppp);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(2-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D- glucofuranose-Hydrochlorid, (IIqqq);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(3-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D- glucofuranose-Hydrochlorid, (IIrrr);
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4-fluorophenyl)methyl]amino}- α,D-glucofuranose-Hydrochlorid, (IIsss); und
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D- glucofuranose-Hydrochlorid (IIttt);.
- Die folgenden Verbindungen sind insbesondere bevorzugt: IIa, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIz, IIbb, IIgg, IIhh, IIii, IIjj, IIkk, IIll, IIhhh, IIfff, IIggg, IIlll, IIooo, IIppp, IIqqq, IIrrr, IIsss und IIttt. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen IIe, IIppp, IIqqq, IIrrr, IIsss und IIttt.
- Die immunomodulierenden, antiproliferativen und/oder entzündungshemmenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch physioligisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) und (II). Bevorzugte physiologisch akzeptable Salze sind Säure-Additionssalze. Übliche physiologisch akzeptable Säure-Additionssalze umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Hydrochloride, Oxalate und Weinsäuresalze.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Übereinstimmung mit üblichen Syntheseverfahren hergestellt werden. Die unten angeführten Beispiele demonstrieren die allgemeine Syntheseprozedur, ebenso wie die spezifische Herstellung, für Verbindungen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung. Die Beispiele sind illustrativ und sollen nicht die beanspruchte Erfindung in irgend einer Art und Weise beschränken.
- Die allgemeine Synthesevorschrift kann wie folgt beschrieben werden. Zuerst wird eine geeignet geschützte Hexofuranose mit einer freien Hydoxylgruppe an dieser Hydroxylgruppe mit einer Base und einem geeigneten Alkylhalogenid alkyliert. Selektive Entfernung der Schutzgruppe stellt ein Produkt zur Verfügung, das vorzugsweise tosyliert wird. Wird dieses Zwischenprodukt an der Position 6 tosyliert, so wird das resulierende Tosylat dann ersetzt bei Behandlung mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin, um die Deoxy-6-amino-Verbindungen der Formel (II) direkt zu ergeben. Alternativ können Verbindungen mit einer Tosylat-Gruppe an der Position 6 mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden, um ein Zwischenprodukt zu ergeben, das, bei einer zweiten Tosylierung bei der Position 5 und anschließender Reaktion mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin die Verbindungen in Übereinstimmung mit Formel (I) ergibt.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben demonstriert, dass sie immunomodulierende, entzündungshemmende und antiproliferative Effekte in biologischen Assays zeigen. Übliche in vitro und ex vivo immunologische Assays wurden mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durchgeführt, um deren immunomodulierende, entzündungshemmende und antiproliferative Aktivität zu bestimmen. Diese umfassen die folgenden Tests:
- Mouse Arachidonic Acid Ear Assay
- ex vivo Macrophage Phagocytosis Assay
- in vitro und ex vivo Mixed Lymphocyte Response (MLR),
- und in vitro Mouse Mitogen-Induced T Lymphocyte Proliferation Assay.
- MLR agiert als Test der immunomodulierenden Eigenschaften der Verbindungen, wobei inhibitorische Effekte auf T-Lymphozyten-Aktivierung und Antigen-Präsentation bestimmt werden. Weitere immunomodulierende Effekte wurden analysiert im ex vivo Macrophage Phagocytosis Assay.
- Antiproliferative Effekte wurden demonstriert durch das Messen des inhibitorischen Effekts der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf die Zellproliferation von Concanavalin A stimulierten Murin-Splenocyten.
- Entzündungshemmende Effekte wurden bestimmt in einem Mouse Arachadonic Acid Ear Assay.
- Entzündungen und Mechanismen, betroffen bei der Pathogenese von Autoimmunstörungen, umfassen zelluläre Aktivierung und Proliferation, ebenso wie abnormale Immunsystemaktivierung. Daher sind die hier verwendeten Assays geeignet und sie sind akzeptierte Screen-Verfahren für neue Verbindungen bei der Behandlung von entzündlichen und/oder Autoimmunstörungen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben demonstriert, dass sie immunomodulierende, entzündungshemmende und antiproliferative Aktivitäten zeigen. Die in in vitro Assays getesteten Konzentrationen lagen im Bereich von 0,00001 bis 10 ug/ml und bei ex vivo Assays im Bereich von 5 bis 25 mg/kg. Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten einheitlich potente in vivo und ex vivo immunomodulierende und antiproliferative Effekte. Diese Resultate zeigen an, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hochaktive Mittel sind mit potenten in vitro und ex vivo Aktivitäten.
- Die 5,6-Dideoxy-5-amino-Derivate der Idose und die 6-Deoxy-6-amino-Dervate der Glucose der Erfindung sind nützlich für die Behandlung von Tieren und Säugetieren mit verschiedenen chronischen entzündlichen und/oder Autoimmunbedingungen, wie, wobei die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, psoriatische Arthritis, Sclerodermie, systemisches Lupus Erythematosus, multiple Sclerosis, entzündliche Bowelstörung, Osteoarthritis und Asthma. Aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bzw. ihre physiologisch akzeptablen Salze insbesondere geeignet zur Verwendung als aktive Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung z. B. von rheumatischen entzündlichen Störungen.
- Die oben beschriebenen Verbindungen können entweder allein in der Form von Mikrokapseln verabreicht werden, in Mischungen miteinander oder in Kombination mit akzeptablen pharmazeutischen Trägern. Die Erfindung betrifft also auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine effektive Menge mindestens einer Verbindung der Erfindung umfassen, mit oder ohne einem pharmazeutisch oder physiologisch akzeptablem Träger. Falls geeignet, kann die Verbindung in Form eines physiologisch akzeptablen Salzes verabreicht werden, z. B. in der Form eines Säureadditionssalzes.
- Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung in Übereinstimmung mit Ansprüchen 7, 8, 14 und 15. Diese Verwendung ergibt Medikamente, die einem Tier oder einer Person verabreicht werden können, zur Verabreichung einer effektiven Menge mindestens einer der Verbindungen der Erfindung bzw. eines physiologisch akzeptablen Salzes davon, mit oder ohne pharmazeutisch akzeptablem Träger. Die Verbindungen in Übereinstimmung mit der Erfindung können oral, topisch, rektal, anteral, internal, durch Bolusverabreichung oder falls erwünscht, parenteral verabreicht werden. Orale Verabreichung ist bevorzugt.
- Geeignete feste oder flüssige Formulierungen sind z. B. Granulate, Pulver, beschichtete Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupformulierungen, Elixiere, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen. Die Verbindungen der Erfindung können auch in Zusammensetzungen verwendet werden, die eine verzögerte Freisetzung der aktiven Verbindung ermöglichen. Üblicherweise verwendete Additive bei der Herstellung von Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung sind Excipienzien, Disintegrationsmittel, Bindemittel, Beschichtungsmittel, Quellmittel, Gleitmittel oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßstoffe oder Löslichmacher. Genauer gesagt, häufig verwendete Additive sind z. B. Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannitol und andere Zucker, Talk, Lactalbumin, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglycole und Lösungsmittel. Übliche Lösungsmittel umfassen steriles Wasser und monohydrische oder polyhydrische Alkohole, wie Glycerol.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise hergestellt und verabreicht in Dosierungseinheiten, wobei jede Einheit als aktive Komponente eine effektive Dosis mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und/oder mindestens eines der physiologisch akzeptablen Salze umfasst. Im Fall von Säugetieren kann die effektive Dosis zur Behandlung Autoimmunstörungen und/oder entzündlichen Störungen im Bereich von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen.
- Die folgenden Beispiele demonstrieren die Herstellung von Verbindungen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung. Die Beispiele sind illustrativ und sind nicht dazu gedacht, die beanspruchte Erfindung in irgendeiner Art und Weise zu beschränken.
- 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-α,D-glucofuranose (101 g, 0,39 mol) wurde mit trockenem, zerstoßenem Natriumhydroxid (46,17 g, 1,1543 mol) und Decylbromid (105,4 g, 0,4768 mol) in einem Rundkolben kombiniert. Die Reaktion wurde bei 127-130ºC gerührt und durch Dünnschichtchromatografle überwacht (70% Ether in Hexan). Nach 2 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, filtriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit 30% Ether in Hexan eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde in 96%iger Ausbeute (149 g) erhalten.
- 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-O-decyl-α,D-glucofuranose (92 g) wurde in THF (95 ml) in einen Rundkolben gelöst und auf 0 bis 5ºC gekühlt, wobei gerührt wurde. Perchlorsäure (30 Vol.-%) wurde tropfenweise der Lösung bei einer Zugaberate von 1 Tropfens zugegeben. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografie überwacht (70% Ether in Hexan). Nach 25 Minuten wurde die Reaktion gequericht durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung. Die Reaktionsmischung wurde mit THF verdünnt. Nachdem die Reaktion einen pH-Wert von 7 bis 8 erreichte, wurde die Reaktion filtriert und THF wurde verdampft. Die resultierende Mischung wurde mit Ether extrahiert und das Wasser wurde in einem Schütteltrichter entfernt und anschließend durch Zugabe von Magnesiumsulfat. Die organische Schicht wurde filtriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit 30 bis 40% Ether in Hexan eluiert wurde. Die erwünschte Verbindung wurde in 68%iger Ausbeute (56,4 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-α,D-glucofuranose (21,7 g, 0,0603 mol) wurde in einem Rundkolben, ausgerüstet mit einem Trockenrohr, in Pyridin gelöst und auf 0 bis 5ºC unter Rühren abgekühlt. Tosylchlorid (11,55 g, 0,0606 mol) wurde in Pyridin gelöst (insgesamt 50 ml) und tropfenweise zur Lösung bei einer Zugaberate von 1 Tropfens zugegeben. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografie überwacht (50% Ether in Hexan). Nach 2 Stunden wurde die Reaktion auf Eiswasser (50 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde dann dreimal jeweils mit Wasser gesättigtem Bicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit einem Gradienten von 20% Ether in Hexan bis zu Ether eluiert wurde. Das erwünschte Tosylat wurde in 87%iger Ausbeute (24,1 g) erhalten. Einige Verunreinigungen verblieben aber die Verbindung war für die weitere Synthese verwendbar.
- Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (3,62 g, 0,0953 mol) wurde in einen Rundkolben gegeben, der mit einem Trockenrohr ausgerüstet war. Dann wurde auf 0 bis 5ºC unter Rühren abgekühlt. Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise zu dem LAH gegeben, bei einer Zugaberate von 1 Tropfen/s (Zugabezeit 10 Minuten). 1,2-O-Isopropyliden-3-O- decyl-6-O-tosyl-α,D-glucofuranose (24,5 g, 0,0477 mol) wurde in THF gelöst (35 ml, wasserfrei) und tropfenweise der Aufschlämmung zugegeben, bei einer Rate von 1 Tropfen/s (Zugabezeit 1,5 Stunden). Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografle überwacht (30% Ether in Hexan). Nach 86 Minuten wurde die Reaktion gequericht durch tropfenweise Zugabe von Wasser (10 ml) und anschließender tropfenweiser Zugabe von einer Natriumhydroxidlösung (10 ml, 15 Gew.-%). Die Reaktion wurde mit THF verdünnt und filtriert. Tetrahydrofuran wurde entfernt und der Rest wurde in Ether gelöst. Nachdem Restwasser durch einen Schütteltrichter und anschließend durch Magnesiumsulfat entfernt worden war, wurde die organische Schicht filtriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit einem Gradienten von 10% Ether in Hexan bis zu Ether eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde in 80% Ausbeute (13,2 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-α,D-glucofuranose (13 g, 0,0378 mol) wurde mit Tosylchlorid (14,28 g, 0,0750 mol) und Pyridin (20 ml) in einem Rundkolben, ausgerüstet mit einem Trockenrohr, kombiniert. Die Reaktion wurde gerührt und durch Dünnschichtchromatografie überwacht (80% Ether in Hexan). Nach 27 Stunden wurde die Reaktion auf Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde dann dreimal jeweils mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit 10 % Ether in Hexan eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 61% (11,5 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-5-O-tosyl-6-deoxy-α,D-glucofuranose (2,0 g) wurde mit 2-(Methylamino)-pyridin (8 ml) in einem Rundkolben kombiniert und bei 100ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografie überwacht (50% Ether in Hexan). Nach 4 Stunden und 10 Minuten wurde die Reaktion abgekühlt. Die Reaktion wurde mit Ether extrahiert und einmal jeweils mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht, getrocknet über Magnesiumsulfat, wurde abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silcagel chromatografiert, wobei mit Ether eluiert wurde. Das erwünschte Produkt, Verbindung Ia, wurde in einer Ausbeute von 68% (1,18 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-O-tosyl-,D-glucofuranose (2,3 g) wurde mit Tetrahydroisochinolin (6 ml) in einem Rundkolben kombiniert und bei 73 bis 75ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografie überwacht (50% Ether in Hexan). Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt. Die Reaktion wurde mit Ether extrahiert und dreimal jeweils mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit Ether eluiert wurde. Verbindung Ila wurde in einer Ausbeute von 61% (1,3 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-6-O-tosyl-α,D-glucofuranose (2,0 g) wurde mit 3,4-(Difluoro)benzylamin (5 g) in einem Rundkolben kombiniert und bei 69 bis 70ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografie überwacht (50% Ether in Hexan). Nach 6 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt. Wasser wurde der Reaktion zugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde dann dreimal jeweils mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abflltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit 50% Ether in Hexan eluiert wurde. Die Verbindung II wurde in einer Ausbeute von 64% (1,2 g) erhalten.
- 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-α,D-glucofuranose (75,3 g, 0,29 mol) wurde mit getrocknetem, zerstoßenem Natriumhydroxid (34,3 g, 0,86 mol) und Heptylbromid (62,6 g, 0,345 mol) in einem Rundkolben kombiniert. Die Reaktion wurde unter Erwärmung gerührt und durch Dünnschichtchromatografie überwacht (50% Ether in Hexan). Nach 6 Stunden bei 100 bis 130ºC und 16 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktion mit Ether extrahiert und filtriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit 10% Ether in Hexan eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 83% (86 g) erhalten.
- 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-O-heptyl-α,D-glucofuranose (86 g) wurde in Tetrahydrofuran (86 ml) gelöst und unter Rühren auf 0 bis 5ºC gekühlt. Perchlorsäure (86 ml, 30 Vol.-%) wurde dann tropfenweise bei einer Zugaberate von 1 Tropfen/s (Zugabezeit 23 Minuten) zugegeben. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografie überwacht (50% Ether in Hexan). Nach 10 Minuten bei 0 bis 5ºC und 16,5 Stunden bei -20ºC wurde die Reaktion auf einen pH-Wert von 7 bis 8 neutralisiert, durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung. Die Reaktion wurde filtriert und Tetrahydrofuran wurde verdampft. Der Rest wurde in Ether gelöst und vorliegendes Restwasser wurde durch einen Schütteltrichter und anschließend mit Magnesiumsulfat entfernt. Die organische Schicht wurde abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit einem Gradienten von 20% Ether in Hexan bis zu Ether eluiert wurde. Die erwünschte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 69% (52,7 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyfiden-3-O-heptyl-α,D-glucofuranose (25,4 g, 0,0799 mol) wurde in Pyridin (50 ml) gelöst und in einem Rundkolben, ausgerüstet mit einem Trockenrohr bei 0 bis 5ºC gerührt. Tosylchlorid (13,32 g, 0,0699 mol) wurde in Pyridin (20 ml) gelöst und tropfenweise zur Reaktion bei einer Zugaberate von 1 Tropfens zugegeben. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografie überwacht (50%Ether in Hexan). Nach 2 Stunden bei 0 bis 5ºC und 15 Stunden bei -20ºC und 5 Stunden bei 0 bis 5ºC wurde die Reaktion auf Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal jeweils mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit einem Gradienten von 10% Ether in Hexan bis zu 40% Ether in Hexan eluiert wurde. Das erwünschte Tosylat wurde in einer Ausbeute von 87% (25,6 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-O-tosyl-α,D-glucofuranose (3,4 g) wurde mit 2-Fluorobenzylamin (9 ml) in einem Rundkolben kombiniert. Die Reaktion wurde bei 75ºC gerührt und durch Dünnschichtchromatografie überwacht (70% Ether in Hexan). Nach 5 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt. Die Reaktion wurde mit Ether extrahiert und dreimal jeweils mit Wasser gesättigtem Natriumbicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit 50% Ether in Hexan eluiert wurde. Verbindung 11c wurde in einer Ausbeute von 48% (1,47 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-O-tosyl-α,D-glucofuranose (1,5 g) wurde kombiniert mit 2-(Aminomethyl)pyridin (3 ml) in einem Rundkolben unter Rühren. Die Reaktion wurde auf 75 bis 80ºC erwärmt und durch Dünnschichtchromatografie überwacht (Ether/Ammoniumhydroxid). Nach 2 Stunden wurde die Reaktion unter hohem Vakuum getrocknet, um überschüssiges Amin zu entfernen. Der Rest wurde in Ether gelöst und einmal jeweils mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit einem Gradienten von Ether bis 5% MeOH in Ether eluiert wurde. Verbindung IId wurde in einer Ausbeute von 69% (0,9 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D-glucofuranose (4 g) wurde in Aceton (75 ml) gelöst. Salzsäure (3 N) wurde tropfenweise zugegeben, bis die Lösung sauer wurde. Ether (100 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde abgekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und mit gekühltem Ether gewaschen. Verbindung IIe wurde in einer Ausbeute von 53% (2,3 g) erhalten.
- Herstellung von 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-α,D-glucofuranose
- 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-α,D-glucofuranose (5,05 g, 0,0194 mol) wurde mit zerstoßenem, trockenem Natriumhydroxid (2,8 g, 0,0700 mol) und Cyclohexylmethylbromid (4,09 g, 0,0231 mol) in einem Rundkolben kombiniert. Die Reaktion wurde bei 140ºC für 3,5 Stunden gerührt, bei -20ºC für 15 Stunden gelassen und dann bei 140ºC für 1 Stunde wieder gerührt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografie überwacht (70% Ether in Hexan). Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Ether extrahiert und filtriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit 10% Ether in Hexan eluiert wurde. Das erwünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 80% (3,4 g) erhalten. Einiges Cyclohexylmethylbromid verblieb, aber die Verbindung war für die weitere Synthese verwendbar.
- 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-α,D-glucofuranose (43 g) wurde in Tetrahydrofuran (45 ml) gelöst und unter Rühren auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Perchlorsäure (45 ml, 30 Vol.%) wurde tropfenweise der Lösung zugegeben, bei einer Zugaberate von einem Tropfens (Zugabezeit 16 Minuten). Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografie überwacht (Ether). Nach 35 Minuten wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Kaliumcarbonat (gesättigte Lösung) gequericht. Die Reaktion wurde mit Tetrahydrofuran verdünnt. Erreichte der pH-Wert der Reaktion 7 bis 8, so wurde die Mischung filtriert und Tetrahydrofuran wurde verdampft. Der Rest wurde in Ether gelöst und Wasser wurde in einem Schütteltrichter und anschließend durch Magnesiumsulfat entfernt. Die organische Schicht wurde abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit 50% Ether/Hexan eluiert wurde. Das erwünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 55% (21 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyfiden-3-O-cyclohexylmethyi-α,D-glucofuranose (21,0 g, 66,4 mmol) wurde in Pyridin (30 ml) in einem Rundkolben gelöst, der mit einem Trockenrohr ausgerüstet war Dann wurde auf 0 bis 5ºC unter Rühren abgekühlt. Tosylchlorid (12,7 g, 0,0664 mol) wurde in Pyridin (20 ml) gelöst und tropfenweise der Reaktion bei einer Zugaberate von 1 Tropfens (Zugabezeit 30 Minuten) zugegeben. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatografie überwacht (70% Ether in Hexan). Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal jeweils mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit 30% Ether in Hexan eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 67% (20,8 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-O-tosyl-α,D-glucofuranose (2,3 g) wurde mit 4-(Pyridinylmethyl)amin (8 ml) in einem Rundkolben kombiniert. Die Reaktion wurde bei 75ºC gerührt und durch Dünnschichtchromatografie überwacht (70% Ether in Hexan). Nach 3 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt und mit Ether extrahiert. Die Mischung wurde einmal jeweils mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit einem Gradienten von Ether bis zu 5% MeOH in Ether eluiert wurde. Verbindung IIf wurde in einer Ausbeute von 55% (1,1 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-O-tosyl-α,D-glucofuranose (1,9 g) wurde mit 3-Methoxybenzylamin (7 ml) in einem Rundkolben kombiniert. Die Reaktion wurde bei 75ºC gerührt und durch Dünnschichtchromatografie überwacht (Ether/Ammoniumhydroxid). Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt und mit Ether extrahiert. Die Mischung wurde dreimal jeweils mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Lake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Die Verbindung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit Ether eluiert wurde. Verbindung 11g wurde in einer Ausbeute von 34% (0,6 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-O-tosyl-α,D-glucofuranose (2,3 g) wurde mit N-(3-Aminopropyl)imidazol (7 ml) in einem Rundkolben kombiniert. Die Reaktion wurde bei 75ºC gerührt und durch Dünnschichtchromatografle überwacht (50% Ether in Hexan). Nach 1 Stunde und 43 Minuten wurde die Reaktion abgekühlt. Die rohe Reaktionsmischung wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit einem Gradienten von Ether bis zu 5% MeOH eluiert wurde. Verbindung IIh wurde in einer Ausbeute von 7% (0,15 g) erhalten.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-heptyl-6-O-tosyl-α,D-glucofuranose (6,65 g) wurde in p-Dioxan (90 ml) gelöst und dazu wurde 4-Aminopyridin (5,09 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 110ºC für 5 Stunden erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, unter einem hohen Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene Rest wurde mit Diethylether (4 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde über Silicagel chromatografiert (90 : 10 : 0,1 Chloroform/Methanol/Triethylamin) um 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-heptyl-6- deoxy-6-N-(4-pyridinylamino)-α,D-Glucofuranose (0,9 g) zu ergeben.
- 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-O-tosyl-α,D-glucofuranose (2,0 g) wurde mit 1-Aminomethylnaphtylen (8 ml) in einem Rundkolben kombiniert. Die Reaktionsmischung wurde erwärmt, unter Rühren auf 70ºC für 5 Stunden und dann abgekühlt über Silicagel chromatografiert (1 : 1 Diethylether/Hexan) um 1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(1-naphtylmethyl)amino]-α,D-glucofuranose (1,32 g) zu ergeben.
- Um potentielle, entzündungshemmende Aktivität der Verbindung IIe zu untersuchen, wurde ein üblicher Mouse Arachidonic Acid Ear Assay durchgeführt. Dieses Assay testet die Fähigkeit einer spezifrschen Verbindung als Antagonist auf ein entzündliches Absprechen zu reagieren.
- Spezifisches Verfahren: Verbindung IIe wurde topisch auf ein Ohr von 3 Balb/CByJ- Mäusen aufgetragen, bei einer Konzentration von 2 mg/10 um. Nach 30 Minuten wurde Arachidonsäure auf beide Ohren jeder Maus aufgebracht. Eine halbe Stunde später wurden die Mäuse geopfert und eine Sektion mit einem Durchmesser von 8 mm jedes Ohrs wurde gewogen. Die Gewichte der mit der Verbindung behandelten Ohren und der unbehandelten Ohren wurden verglichen als Maß der entzündungshemmenden Eigenschaften der Verbindung. Resultate sind angegeben unter Verwendung eines einfachen qualitativen Bewertungssystems, das wie folgt ist: 0 = inaktiv, 1+ = gering aktiv, 2+ = moderat aktiv und 3+ = hoch aktiv.
- Resultate: Die (hoch aktiven) entzündungshemmenden Effekte der Verbindung IIe wurden mit 3+ bewertet, basierend auf den Resultaten dieses Assays.
- Die potentiellen immunomodulierenden Effekte der Verbindung IIe wurden in einem ex vivo Mixed Lymphocyte Response (MLR) Assaysystem untersucht. Dieses Assay testet die Fähigkeit von spezfischen Verbindungen eine zelivermittelte Immunansprechung zu regulieren, umfassend Lymphozyten-Zellenaktivierung und -Proliferation.
- Spezielles Verfahren: Balb/cJ-Mäuse wurden oral dosiert für 7 Tage mit 5, 10 bzw. mg/kg der Verbindung IIe, wobei zwei Kontrollgruppen eingesetzt wurden, eine mit lediglich Wasser als Vehikel und eine mit 50 mg/kg Cyclophosphamid als positive Kontrolle. Die jeweiligen Dosisgruppen bestanden aus 10 Mäusen pro Gruppe. Am Ende der Dosierungsperiode wurden die Mäuse euthanisiert, durch zervikale Dislokation und die Milz wurde entfernt. Einfachzellensuspensionen jeder Milz wurden hergestellt in einem Kulturmedium (DMEM, suplimentiert mit 10% Kalbserum, 2 Mm Glutamin, 500 Einheiten Penizillin/Streptomycin und 4 · 10&supmin;&sup5; M2-Mercaptoethanol, Natriumpyruvat, nicht essentiellen Aminosäuren, Nukleinsäuren und MEM-Vitaminen) unter Verwendung eines Teflon-Mörsers. Die Zellen wurden bei 1500 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert und die Pellets in ACT (0,15 M Tris, 0,14 M Ammoniumchlorid, pH 7,2) resuspendiert, um die roten Blutzellen zu lysieren. Nach 5 Minuten Inkubation in einem 37ºC warmem Wasserbad wurden die Zellen gewaschen und in Kulturmedium resuspendiert.
- Die Milzlymphozyten wurden gezählt, unter Verwendung eines elektronischen Coulter- Zählers. Milzzellen von C57BL/6-Mäusen wurden als Stimulatorzellen verwendet und wurden in derselben Art und Weise hergestellt. Die Stimulatorzellen wurden dann mit 100 ug/ml Mitomycin für 20 Minuten bei 37ºC behandelt und anschließend fünfmal im Kulturmedium gewaschen. Das proliferative Ansprechen wurde gemessen durch Kultivierung von 1 · 10&sup5;-Responder-Milzzellen mit 5 · 10&sup5;-Stimulatorzellen auf 96-Well- Mikroliterplatten.
- Syngenische Kontrollkulturen, unter Verwendung von Mitomycin-C behandelten Milzzellen aus normalen BALB/c-Mäusen als Stimulatorzellen wurden auch durchgeführt. Alle Kulturen wurden dreifach durchgeführt. Nach Inkubation für 5 Tage bei 37ºC mit 5% CO&sub2; wurde die Menge an Zellproliferation gemessen, durch Zugabe von 20 ul MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromid) (10 mg/ml in PBS) zu jeder Vertiefung. Platten wurden für 4 Stunden bei 37ºC inkubiert, wonach 180 ul der oben stehenden Flüssigkeit entfernt und 180 ul 10% SDS in PBS dazu gegeben wurden. Nach Inkubierung über Nacht wurden die optischen Dichten (OD) jeder Vertiefung abgelesen, mit einem Molecular Devices Microplate Reader bei 570-650 nm.
- Das Resultat für jede Maus wurde bestimmt durch Berechnen der Differenz zwischen den allogenen Kulturen und den syngenischen Kulturen, für jede Milzzellen-Population. Der Mittelwert der Testgruppe wurde bestimmt und verglichen mit dem Mittelwert der Kontrollgruppe. Statistische Analysen wurden durchgeführt unter Verwendung von Systat (Version 4,0, Systat, Inc.). Der Tukey-Mehrfachvergleichstest wurde verwendet, um paarweise Vergleiche zwischen Gruppen durchzuführen, um statistisch signifikante Unterschiede zu bestimmen.
- Resultate: Die Resultate dieser Studie sind in Tabelle 1 dargestellt. Statistisch signifikante Inhibierung der Mischlymphozytenansprechung in behandelten Mäusen wurde bei allen Dosen der Verbindung IIe erreicht. Tabelle 1 Effekt der Verbindung IIe auf den Mixed Lymphocyte Response (MLR) Assay in Mäusen
- ¹ Prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle mit Vehikel
- ² Vergleich mit Kontrolle mit Vehikel
- * Statistisch signifikant
- Die potentiellen immunomodulierenden Effekte der Verbindung IIe wurden in einem ex vivo Macrophage Phagocytosis Assay-System getestet. Macrophage phagocytic Aktivität betrifft die Antigenpräsentation und eine nachfolgende Zellfunktion von Makrophagen, was Funktionen sind, die kritisch für die zeilvermittelte Immunität sind.
- Spezfisches Verfahren: Balb/cByJ-Mäuse wurden oral für 7 Tage mit 5, 10 oder 25 mg/kg der Verbindung IIe behandelt oder mit lediglich Wasser als Vehikel in der Vehikel-Kontrollgruppe. Dosisgruppen bestanden jeweils aus 10 Mäusen pro Gruppe. Am Ende der Dosierungsperiode wurden die Mäuse euthanisiert, durch Köpfung. Die peritonealen Makrophagen wurden erhalten durch Injizieren von 5 ml Kulturmedium (RPMI- 1640 mit Hepes, supplementiert mit 10% fötalem Kalbserum (FCS), 2 mM Glutamin und 500 Einheiten Penicillin-Streptomycin) in die peritoneale Höhlung jeder Maus, und aufsammeln mit dem Waschen.
- Die Zelten wurden bei 1500 U/m für 5 Minuten zentrifugiert und in 2 ml Kulturmedium resuspendiert. 12 um Latexpartikel wurden jeder Röhre zugegeben. Röhren wurden über Nacht bei 37ºC rotiert. Nach Inkubierung wurden die Zellen unterschichtet mit 2 ml fötalem Kalbserum und bei 1500 U/m für 10 Minuten zentrifugiert, um Pellets zu formen. Die Pellets wurden in Medium resuspendiert und erneut mit Serum unterschichtet und rotiert. Die Pellets wurden in 0,5 ml Medium resuspendiert, mindestens 200 lebende Zellen wurden gezählt und die Anzahl der Zellen, enthaltend Latexkügelchen (phagocytische Zellen) wurde bestimmt. Der prozentuelle Anteil an phagocytischen Zellen wurde bestimmt.
- Mittelwerte für jede Gruppe wurden bestimmt. Die prozentualen Anteile an phagocytischen Zellen, erhalten aus mit der Testverbindung behandelten Gruppen, wurden verglichen mit den Werten, erhalten bei der Untersuchung der negativen Kontrollgruppe und der prozentuale Anteil der Kontrolle wurde berechnet.
- Statistische Analysen wurden mit Systat durchgeführt (Version 4.0, Systat, Inc.). Der Tukey-Mehrfachvergleichstest wurde verwendet, um paarweise Vergleiche zwischen Gruppen durchzuführen und um statistisch signifikante Unterschiede zu bestimmen.
- Resultate: Die Resultate dieser Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt. Erhöhte phagocytische Aktivität von Makrophagen aus mit Verbindung IIe behandelten Mäusen wurde für alle Dosierungs-Level beobachtet, wobei statistisch signifikante Anstiege in Kulturen der Gruppe mit einer Dosierung von 10 mg/kg beobachtet wurde. Tabelle 2 Effekt der Verbindung IIe auf Makrophagen-Phagocytose in Mäusen
- ¹ Prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle mit Vehikel
- ² Vergleich mit Kontrolle mit Vehikel
- * Statistisch signifikant
- Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro Cytotoxizitäts-Screens gescreent, um geeignete nicht toxische Level zu bestimmen, für Untersuchungen in Aktivitäts-Screens.
- Spezifisches Verfahren: Eine Makrophagen-Zelllinie aus Mäusen (P388D1) wurde in der mid-log-Phase des Wachstums verwendet, um in vitro Cytotoxizität zu bestimmen. Verschiedene Verdünnungen von Verbindungen wurden aus Lagerlösungen hergestellt, bestehend aus Verbindungen, gelöst in DMSO bei einer Konzentration von 100 mg/ml. Verbindungsverdünnungen wurden auf 96 Mikrotiter-Platten gegeben, mit 2 · 10&sup5; Zellen pro Vertiefung. Nach 24 Stunden Inkubierung bei 37ºC und 5% CO&sub2; wurde die Lebensfähigkeit von Zellen in jeder Vertiefung bestimmt, durch Trypan-Blau Exklusionsanalyse. Die Effekte jeder Verbindung auf die Zelllebensfähigkeit wurden unter Verwendung der folgenden Formel bestimmt:
- %-lebensfähig unbekannt/%-lebensfähig Kontrolle = %-Lebensfähigkeit.
- Resultate: Eine Verbindung wurde als cytotoxisch angenommen, wenn weniger als 70% Lebensfähigkeit beobachtet wurden. Für die folgenden Verbindungen wurde Cytotoxizität bei einer in vitro Konzentration von 1 bis 10 ug/ml festgestellt und diese wurden nicht einem weiteren Testsystem unterworfen: IIi, IIj, IIt, IIv, IIw, IIy, IIaa, IIcc, IIdd, IIee.
- Die Verbindungen der Erfindung wurden getestet im Hinblick auf inhibierende Effekte auf T-Lymphozyten-Aktivierung und -Proliferation in einem in vitro Concanavalin A (Con A) stimuliertem T Lymphozyten-Prolierations-Assay.
- Spezifisches Verfahren: Balb/cByJ-Mäuse wurden durch cervicale Dislocation euthanasiert und die Milz wurde entfernt unter aseptischen Bedingungen. Einfachzellen- Lymphozyten-Suspensionen der Milz wurden hergestellt in gepufferter Earles Balanced Salt Solution (EBSS). Erythrozyten wurden durch Wasser-Lysis entfernt und Milzzellen wurden in einem vollständigen Medium (cm) resuspendiert, bestehend aus RPMI 1640 Medium, supplementiert mit 10% fötalem Kalbserum, 1 mM Hepes-Puffer, 1 mM L-Glutamin, 100 U Penicillin/Streptomycin und 5 · 10&supmin;&sup5; M 2-Mercaptoethanol. 2 · 10&sup5;- Milzzellen pro Vertiefung wurden auf einer 96 Well-Mikrotiterplatte inkubiert, mit unterschiedlichen Konzentrationen an Verbindung oder nur mit Medium als positive Kontrolle. Dreifachkulturen wurden für jede Verbindungsdosierung durchgeführt, ebenso wie für die Kontrollvertiefungen. Verbindungen wurden hergestellt in Dimethylsulfoxid (DMSO) bei Lagerkonzentrationen von 100 mg/ml und Verdünnungen wurden in cm hergestellt. 5 ug pro Vertiefung Con A (ein T-Zellenmitogen) wurden jeder Vertiefung zugegeben. Kulturen wurden für 24 Stunden bei 37ºC und 5% CO&sub2; inkubiert. Potentielle cytotoxische Effekte der Verbindungen wurden predeterminiert durch Lebensfähigkeit testen durch Trypan-Blau exclusion von Mauszellen, ausgesetzt gegenüber variierenden Konzentrationen der spezifischen Verbindungen, wie in Beispiel 15 beschrieben. Nur nicht cytotoxische Konzentrationen an Verbindungen wurden getestet. Am Ende der Inkubationsperiode wurde Zellproliferation bestimmt unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen MTT-Kits (Promega G4000). Die optische Dichte (OD) jeder Vertiefung wurde abgelesen auf einem Molecular Devices microplate reader bei 570 bis 650 nm. Die Resultate sind ausgedrückt als prozentuale Veränderung gegenüber der Kontrolle, bestimmt unter Verwendung der folgenden Formel:
- (OD nicht bekannt - OD Kontrolle)/OD Kontrolle · 100 = % Veränderung.
- Resultate: Die potenten inhibitorischen Effekte der Verbindungen der Formel 1 im Hinblick auf mitogen induzierte T-Lymphozyten-Profiferation und -Aktivierung sind in Tabelle 3 angegeben. Die potenten inhibitorischen Effekte der Verbindungen der Formel 2 sind in Tabellen 4A und 4B angegeben. Eine Verbindung wird als aktiv im Con A stimulierten T-Lymphozyten-Proliferations-Assay angenommen, wenn eine Inhibierung von stärker als -20% der Kontroll-Proliferations-Ansprechung erreicht wird, bei einer Konzentration im Dosierungsbereich der Verbindung von 0,00001 bis 10 ug/ml. Tabelle 3 Inhibierung der Con A stimulierten* T-Lymphozyten-Proliferation
- * Resultate ausgedrückt als prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle;
- nt = nicht getestet. Tabelle 4A Inhibierung der Con A stimulierten* T-Lymphozyten-Proliferation
- * Resultate ausgedrückt als prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle;
- nt = nicht getestet. Tabelle 4B Inhibierung der Con A stimulierten* T-Lymphozyten-Proliferation
- * Resultate ausgedrückt als prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle;
- nt = nicht getestet.
- Die potentiellen immunomudulierenden Effekte der Verbindungen der Erfindung wurden in einem in vitro MLR-Assay System untersucht. Dieses Assay testet die Fähigkeit einer spezifischen Verbindung, die zellmedierte Immunansprechung zu regulieren, umfassend T-Lymphozyten-Aktivierung und -Proliferation
- Spezifisches Verfahren: Balb/cByJ (Responder) und C57B1/6 (Stimulator)-Mäuse wurden durch cervical dislocation euthanasiert und die Milz wurde unter aseptischen Bedingungen entfernt. Einfachzellen-Lymphozyten-Suspensionen der Milz wurden hergestellt, wie in Beispiel 16 beschrieben. Die C57B1/6-Zellen wurden als Stimulatorzelltypen verwendet und sie wurden mit Mitomycin c behandelt, um proliferative Aktivität zu verhindern. Das proliferative Ansprechen der Responderzellen auf Stimulatorzellen wurde gemessen durch Inkubieren von 5 · 10&sup5; jedes Zelltyps pro Vertiefung, zusammen mit einer Vertiefung lediglich mit Medium (Kontrolle) bzw. mit variierenden nicht toxischen Konzentrationen an Verbindung, auf 96 Well-Mikrotiterplatten. Verbindungscytotoxizität wurde wie in Beispiel 15 beschrieben, überwacht. Dreifachkulturen wurden für jede Verbindungsdosierung sowie für die Kontrollvertiefung durchgeführt.
- Verbindungen wurden wie in Beispiel 16 beschrieben hergestellt und wurden zu den geeigneten Testvertiefungen gegeben. Nach 5 Tagen Inkubierung bei 37ºC und 5% CO&sub2; wurde jede Vertiefung über Nacht mit 2uCi³H-Thymidin gepulst und am nächsten Tag auf einem PHD-Zellemter geerntet. Zelluläre Inkorporierung von ³H-Thymidin (cpm) wurde bestimmt mit einem Packard-Scintillierungszähler. Resultate sind ausgedrückt als prozentuale Veränderung im Hinblick auf die Kontroll-MLR und wurden berechnet unter Verwendung der folgenden Formel:
- Resultate: Die potenten inhibierenden Effekte der Verbindungen der Formel I im Hinblick auf Mischlymphozytenansprechung in vitro sind in Tabelle 5 angegeben. Die potenten inhibierenden Effekte von Verbindungen der Formel II sind in Tabelle 6 angegeben. Eine Verbindung wird als aktiv im in vitro Mixed Lymphocyte Response Inhibition Assay betrachtet, wenn mehr als -30% Inhibierung des Kontrollansprechens zur Verfügung gestellt wird, bei einer Verbindungskonzentration im Bereich von 0,001 bis 10 ug/ml. Tabelle 5 Responseinhibierung bei gemischten Lymphozyten* in vitro Konzentration der Verbindung (ug/ml
- * Resultate ausgedrückt als prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle;
- nt = nicht getestet. Tabelle 6 Responseinhibierung bei gemischten Lymphozyten* in vitro Konzentration der Verbindung (ug/ml
- * Resultate ausgedrückt als prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle;
- nt = nicht getestet.
- Spezifisches Verfahren: C5B1/6 (Responder)- und Balb/cByJ (Stimulator)-Mäuse wurden durch cervical dislocation euthanasiert und die Milz wurde unter aseptischen Bedingungen entfernt. Einfachzellen-Lymphozyten-Suspensionen der Milz wurden, wie in Beispiel 14 beschrieben, hergestellt.
- Die Balb/cByJ-Zellen wurden als Stimulatorzelltypen verwendet und wurden mit Mitomycin c behandelt, um proliferative Aktivität zu verhindern. Das proliferative Ansprechen der Responderzellen auf Stimulatorzellen wurde gemessen durch Inkubieren von 4 · 10&sup5; jedes Zelltyps pro Vertiefung, zusammen mit einer Vertiefung nur mit Medium (Kontrolle) bzw. mit variierenden nicht toxischen Konzentrationen der Verbindungen, auf einer 96 Well-Mikrotiterplatten.
- Der Rest des Assays und die Datenanalysen wurde wie in Beispiel 17 beschrieben, durchgeführt. Die Resultate sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7 Responseinhibierung bei gemischten Lymphozyten* in vitro Konzentration der Verbindung (ug/ml)
- * Resultate ausgedrückt als prozentuale Veränderung gegenüber Kontrolle;
- nt = nicht getestet.
Claims (20)
1. 5,6-Dideoxy-5-amino-Derivate von Idose, mit der Formel (I):
wobei
R¹ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder
eine Alkylcykloalkylgruppe ist;
R² und R³, zusammen mit den sie fragenden Atomen, eine Acetalschutzgruppe formen;
Ar eine substituierte oder nicht substituierte aromatische oder heteroaromatische
Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, 1,3-
Benzodioxol-5-ylmethyl, Pyridinyl, Thienyl, Naphthyl und Phenyl;
R&sup4; Wasserstoff oder eine verzweigte oder nicht verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen ist; und
X eine Bindung oder eine verzweigte oder nicht verzweigte niedere Alkylengruppe ist,
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit R&sup4; und dem R&sup4; tragenden
Stickstoffatom einen 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen Heterocyklus formt,
ringverschmolzen mit besagter aromatischer oder heteroaromatischer Gruppe Ar;
oder ein physiologisch akzeptables Salz davon.
2. 5,6-Dideoxy-5-amino-Derivat der Idose nach Anspruch 1, wobei
R¹ eine nicht verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist oder eine (C&sub1;-
C&sub5;)-Alkyl-(C&sub3;-C&sub7;)-cykloalkylgruppe ist;
R² und R³, zusammen mit den sie tragenden Atomen, eine Acetalschutzgruppe formen,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Isopropylidengruppe und einer
Cyklohexylidengruppe;
Ar eine substituierte oder nicht substituierte aromatische oder heteroaromatische
Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Naphthyl
und einer Phenylgruppe mit der Formel:
wobei
Y und Z unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OCH&sub3;, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder NR'R"
sind, wobei R' und R", die gleich oder verschieden sein können, verzweigte oder
nichtverzweigte, substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppen sind;
R&sup4; Wasserstoff oder eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe ist,
und
X eine Bindung ist oder eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit R&sup4; und dem es tragenden Stickstoffatom eine
hydrierte Isochinolingruppe formt;
oder ein physiologischer akzeptables Salz davon.
3. 5,6-Dideoxy-5-amino-Derivat der Idose nach Anspruch 2, das 1,2-O-Isopropyliden-3-O-
decyl-5,6-dideoxy-5-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-β,L-idofuranose oder ein physiologisch
akzeptables Salz davon ist.
4. 5,6-Dideoxy-5-amino-Derivat der Idose nach Anspruch 2, das 1,2-O-Isopropyliden-3-O-
decyl-5,6-dideoxy-5-N-[(2-furanylmethyl)amino]-β,L-idofuranose oder ein physiologisch
akzeptables Salz davon ist.
5. 5,6-Dideoxy-5-amino-Derivat der Idose nach Anspruch 2, das 1,2-O-Isopropyliden-3-O-
decyl-5,6-dideoxy-5-N-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-β,L-idofuranose oder ein
physiologisch akzeptables Salz davon ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine effektive Menge einer
Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 1 oder ein physiologisch akzeptables Salz
davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
7. Verwendung einer Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 1 oder eines
physiologisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die
Behandlung einer Entzündungsstörung und/oder einer Autoimmunstörung.
8. Verwendung in Übereinstimmung mit Anspruch 7, wobei die Entzündungsstörung
und/oder Autoimmunstörung rheumatische Arthritis, Psoriasis, psoriatische Arthritis,
Scleroderma, systemisches Lupus Erythematosus, multiple Sclerosis, entzündliche
Bowelkrankheit, Osteoarthritis oder Asthma ist.
9. 6-Deoxy-6-amino-Derivat der Glukose mit der Formel (II):
wobei
R¹ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder
eine Alkylcykloalkylgruppe ist;
R² und R³, zusammen mit den sie tragenden Atomen, eine Acetalschutzgruppe formen;
Ar eine substituierte oder nicht substituierte aromatische oder heteroaromatische
Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, 1,3-
Benzodioxol-5-ylmethyl, Pyridinyl, Thienyl, Naphthyl und Phenyl;
R&sup4; Wasserstoff oder eine verzweigte oder nicht verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen ist; und
X eine Bindung oder eine verzweigte oder nicht verzweigte niedere Alkylengruppe ist,
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit R&sup4; und dem R&sup4; tragenden
Stickstoffatom einen 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen Heterocyklus formt,
ringverschmolzen mit der aromatische oder heteroaromatischen Gruppe Ar;
oder ein physiologisch akzeptables Salz davon.
10. 6-Deoxy-6-amino-Derivat der Glukose nach Anspruch 9, wobei
R¹ eine nicht verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist oder eine (C&sub1;-
C&sub3;)-Alkyl-(C&sub3;-C&sub7;)-cykloalkylgruppe ist;
R² und R³, zusammen mit den sie tragenden Atomen, eine Acetalschutzgruppe formen,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Isopropylidengruppe und einer
Cyklohexylidengruppe;
Ar eine substituierte oder nicht substituierte aromatische oder heteroaromatische
Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Naphthyl
und einer Phenylgruppe mit der Formel:
wobei
Y und Z unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OCH&sub3;, CN, NO&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder NR'R"
sind, wobei R' und R", die gleich oder verschieden sein können, verzweigte oder
nichtverzweigte, substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppen sind;
R&sup4; Wasserstoff oder eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe ist,
und
X eine Bindung ist oder eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, oder zusammen mit R&sup4; und dem es tragenden Stickstoffatom eine
hydrierte Isochinolingruppe formt;
oder ein physiologischer akzeptables Salz davon.
11. 6-Deoxy-6-amino-Derivat der Glukose nach Anspruch 9 oder ein physiologisch
akzeptables Salz davon, ausgewählt unter
1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-6-N-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-6-N-{[(3,4-difluorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(2-fluorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose-Hydrochlorid,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(4-pyridinylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3-
methoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[3-(N-imidazolyl)propyl]amino}-
α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(phenylmethyl)amino]-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[3-pyridinylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[4-(1-benzyl)piperidinyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[(2-trifluoromethylphenyl)methyl]amino}-
α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[(4-trifluoromethylphenyl)methyl]amino}-
α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[(3-trifluoromethylphenyl)methyl]amino}-
α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[2-(3-chlorophenyl)ethyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{[2-(4-chlorophenyl)ethyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-N-{[2-(2-chlorophenyl)ethyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-N-{[2-methoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-N-{[(3-methoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-N-{[(4-methoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-{(4-fluorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-dodecyl-6-deoxy-6-N-[(2-thienylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(3-fluorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(3-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(4-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(2-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(phenylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(3-phenylpropyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(1-methyl-3-phenyl)propyl]amino}-α,D-
gfucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[2-(1-methyl-1H-pyrrol-2yl)ethyl]amino}-
α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4-fluorophenyl)methyl]amino}-
α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-6-N-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(2,4-dichlorophenyl)methyljamino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{((3,5-dimethoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-6-N-{[3,4-dichlorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-decyl-6-deoxy-6-N-{[2,6-difluorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-(3'-cyclohexylpropyl)-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-
α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-(3'-cyclohexylpropyl)-6-deoxy-6-N-{[(2-
chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(2-
chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3-
chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-(1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinyl)-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(2-thienylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(1-naphthylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-pentyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-pentyl-6-deoxy-6-N-{[(2-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-pentyl-6-deoxy-6-N-{[(3-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclopropylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(2-
chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclopropylmethyl-6-deoxy-6-N4[(3-
chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4-
chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4-
trifluoromethylphenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3-fluorophenyl)methyl]amino}-
α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-pentyl-6-deoxy-6-N-{[(4-fluorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4-fluorophenyl)methyl]amino}-
α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{((4-fluorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclopropylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4-
fluorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-§-O-(3'-cyclohexylpropyl)-6-deoxy-6-N-{[(4-
fluorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(2,4-
difluorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{((4-
trifluoromethoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-(4-pyridinylamino)-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-[(2-chlorophenyl)amino]-α,D-
glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3,4-
difluorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4-
bromophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(4-pyridinylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose-Hydrochlorid,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3-
methoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose-Hydrochlorid,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{((2-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose-Hydrochlorid,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-deoxy-6-N-{[(3-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-
glucofuranose-Hydrochlorid,
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4-fluorophenyl)methyl]amino}-
α,D-glucofuranose-Hydrochlorid, und
1,2-O-Isopropyliden-3-O-cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D-
glucofuranose-Hydrochlorid.
12. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-
deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D-glucofuranose-Hydrochlorid ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine effektive Menge einer
Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 9 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes
davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
14. Verwendung einer Verbindung in Übereinstimmung mit Anspruch 9 oder eines
physiologisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die
Behandlung einer Entzündungsstörung und/oder einer Autoimmunstörung.
15. Verwendung in Übereinstimmung mit Anspruch 14, wobei die Entzündungsstörung
und/oder Autoimmunstörung rheumatische Arthritis, Psoriasis, psoriatische Arthritis,
Scleroderma, systemisches Lupus Erythematosus, multiples Sclerosis, entzündliche
Bowelkrankheit, Osteoarthritis oder Asthma ist.
16. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung 1,2-O-Isopropyliden-3-O-
cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(3-methoxyphenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose-
Hydrochlorid ist.
17. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-
deoxy-6-N-{[(2-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose-Hydrochlorid ist.
18. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung 1,2-O-Isopropyliden-3-O-heptyl-6-
deoxy-6-N-{[(3-chlorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose-Hydrochlorid ist.
19. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung 1,2-O-Isopropyliden-3-O-
cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-{[(4-fluorophenyl)methyl]amino}-α,D-glucofuranose-
Hydrochlorid ist.
20. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung 1,2-O-Isopropyliden-3-O-
cyclohexylmethyl-6-deoxy-6-N-[(2-pyridinylmethyl)amino]-α,D-glucofuranose-
Hydrochlorid ist.
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