DE69427353T2 - Potentiometrischer biosensor und verfahren zu dessen gebrauch - Google Patents

Potentiometrischer biosensor und verfahren zu dessen gebrauch

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DE69427353T2
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/004—Enzyme electrodes mediator-assisted
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Analyse eines Analyten mit Hilfe eines potentiometrischen Biosensors.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Potentiometrische Biosensoren sind bekannt. Conover et al., US-Patent Nr. 4 713 165 (ausgestellt am 15. Dezember 1987), offenbaren einen Sensor mit ionenselektiven Elektroden. Der Sensor umfaßt drei Zellen, wobei jede Zelle eine Bezugshalbzelle (umfassend eine Bezugselektrode und eine Bezugsflüssigkeit) und eine Meßhalbzelle aufweist. Die Halbzellen sind durch eine Ionenselektive Membran getrennt, und jede Halbzelle ist durch ein poröses Material, das Ionenfluß zuläßt, mit einer benachbarten Meßhalbzelle verbunden. Die Meßhalbzelle kann des weiteren eine Membran enthalten, die ein Enzym, ein Enzymsubstrat oder ein Antigen enthält. Im allgemeinen wird die Probe, die den fraglichen Analyten enthält, der Meßhalbzelle zugesetzt. Es wird eine Reaktionsfolge erstellt, um irgendein Ion zu erzeugen (beispielsweise Ammoniumion oder Hydroniumion). Aufgrund dessen ändert sich die Aktivität des Ions in der Meßhalbzelle. Die Potentialänderung der Meßhalbzelle gegen die Bezugshalbzelle spiegelt die Änderung der Aktivität in der Meßhalbzelle wider.
  • Bei Zugabe einer Bezugslösung und einer Eichlösung zu den anderen Meßhalbzellen läßt sich die Potentialänderung in der die Probe enthaltenden Halbzelle mit der Menge des Analyten in der Probe korrelieren.
  • Schiller et al., US-Patent Nr. 4 340 448 (ausgestellt am 20. Juli 1982), offenbaren eine potentiometrische Vorrichtung für die Analyse eines Analyten. Die Vorrichtung weist eine Arbeitselektrode und eine Bezugselektrode auf. Auf der Arbeitselektrode befindet sich ein immobilisiertes Oxidase-Enzym. Die Arbeitselektrode muß aus einem Material wie etwa Platin bestehen, das imstande ist, das Potential als Funktion der Konzentrationsänderung von Wasserstoffperoxid zu messen. Beispielsweise kann eine Glucose enthaltende Probe in die Vorrichtung gegeben werden, wobei die Arbeitselektrode Glucoseoxidase enthält (und auch Katalase enthalten kann). Die Potentialänderung ist Ausdruck der Bildung von Wasserstoffperoxid, das durch die folgende Reaktion erzeugt wird:
  • Die Potentialänderung läßt sich mit der Glucose-Konzentration in der Probe korrelieren.
  • Riffer, US-Patent Nr. 4 552 840 (ausgestellt am 12. November 1985), offenbart eine Enzymelektrode zur Analyse von Dextran.
  • Die Elektrode umfaßt - von außen nach innen - eine Dextranase enthaltende Umhüllung (Cellulose-Umhüllung), eine Dialysemembran (optional), eine α-Glucosidase enthaltende Umhüllung, eine Glucoseoxidase enthaltende Umhüllung und eine Platin-Redoxelektrode. Die Elektrode wird in eine Probe eingetaucht, die eine unbekannte Menge Dextran und eine bekannte zugesetzte Menge Hexacyanoferrat(II) (im Überschuß) enthält. Das Dextran wird (durch die Enzyme in den verschiedenen Umhüllungen) zu Glucose hydrolysiert. Die Glucose wird zu Gluconsäure oxidiert, und der molekulare Sauerstoff wird zu Wasserstoffperoxid reduziert. Das Hexacyanoferrat(II) wird durch Wasserstoffperoxid oxidiert und wird als Indikator für das erzeugte Peroxid verwendet. Mit der Oxidation von Hexacyanoferrat(II) zu Hexacyanoferrat(III) ändert sich das Potential. Die Potentialänderung wird mit der Dextran-Konzentration in der Probe korreliert.
  • Nylander et al., US-Patent Nr. 4 966 671 (ausgestellt am 30. Oktober 1990), offenbaren ein potentiometrisches Analyseverfahren, bei dem eine Probe, die eine unbekannte Menge eines Analyten (z. B. Kalium) enthält, jeweils zwei Kammern zugesetzt wird. Jede Kammer enthält eine Elektrode (normalerweise gleichartige Elektroden, z. B. Silber/Silberchlorid). Die Kammern sind durch eine Scheidewand geteilt, die Ionenfluß zuläßt, aber für den zu messenden Analyten undurchlässig ist. Eine Kammer enthält eine bekannte Menge des zu messenden Analyten. Bei Zugabe der zu messenden Probe in jede der Kammern wird durch den Konzentrationsunterschied des Analyten eine Potentialdifferenz zwischen den Kammern erzeugt. Die Größe der Potentialdifferenz ist eine Funktion der Menge des Analyten in der Probe.
  • Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO-A 91/09139 fällt in das Gebiet der amperometrischen Biosensoren und offenbart die Verwendung eines Redoxvermittlers als Elektronenakzeptor bei einer elektrochemischen Reaktion. Bei dem in WO-A 91/09139 offenbarten amperometrischen Biosensor reduziert der Analyt den Redoxvermittler, der seinerseits an der Elektrodenoberfläche oxidiert wird, die bei einem festeingestellten angelegten Potential gehalten wird. Die Menge des in der Probe vorhandenen Analyten korreliert mit der Menge des Redoxvermittlers, der durch den Analyten reduziert und anschließend an der Elektrodenoberfläche wieder oxidiert wird. Die Rückoxidation des reduzierten Redoxvermittlers führt zu einer Änderung des elektrischen Stroms, die gemessen werden kann.
  • Keines dieser Zitate offenbart einen einfachen potentiometrischen Biosensor und ein einfaches Analyseverfahren, bei dem der Analyt, den man zu messen wünscht, in einem Assay unter Beteiligung eines Enzyms, eines Redoxvermittlers und des Analyten anaerob oxidiert oder reduziert wird, und die Systempotentialänderungen, die sich aus den Änderungen des Verhältnisses der oxidierten/reduzierten Form des Redoxvermittlers ergeben, direkt mit dem Nachweis oder der Messung des Analyten im Assay korreliert werden.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Bei der Erfindung handelt es sich um einen potentiometrischen Biosensor, einen Teststreifen, ein Reagens und ein potentiometrisches Verfahren zum Nachweisen oder Messen eines Analyten aus einer flüssigen Probe. Der Biosensor enthält eine Indikator- und eine Bezugselektrode und ein Reagens, das einen Teil der Oberfläche der Indikatorelektrode überdeckt. Das Reagens enthält ein Enzym und einen Redoxvermittler. Bei Zugabe einer einen Analyten (z. B. Glucose) enthaltenden flüssigen Probe (z. B. Blut) zum Reagens katalysiert das Enzym (z. B. Glucoseoxidase) eine Reaktion, an der das Enzym, der Redoxvermittler (z. B. Kaliumhexacyanoferrat(III)) und der Analyt beteiligt sind. Für die Analyse von Glucose läßt sich diese Reaktion wie folgt darstellen:
  • Überdeckt das Reagens einen Teil der Oberfläche der Indikatorelektrode, so beeinflußt die vorstehende Reaktion das an der Oberfläche der Indikatorelektrode gemessene elektrische Potential. Dieser Einfluß wird durch die Nernstsche Gleichung beschrieben:
  • E = Eº + RT/nF ln (Cºox/Cº red)
  • worin
  • E = Potential an der Oberfläche der Indikatorelektrode
  • Eº = Formales Potential des Redoxpaars (der oxidierten und reduzierten Form des Redoxvermittlers)
  • R = Universelle Gaskonstante
  • T = Temperatur
  • n = Zahl der Elektronen, die bei der chemischen Reaktion übertragen werden
  • F = Faraday-Konstante
  • Cºox = Konzentration oder Aktivität der oxidierten Form des Redoxvermittlers an der Oberfläche der Indikatorelektrode
  • Cºred = Konzentration oder Aktivität der reduzierten Form des Redoxvermittlers an der Oberfläche der Indikatorelektrode
  • Die vorstehende Reaktion läßt sich daher verfolgen, indem das Potential an der Oberfläche der Indikatorelektrode überwacht wird, das sich mit dem verändernden Verhältnis Cºox/Cºred ändert. Der erfindungsgemäße potentiometrische Biosensor mißt die Potentialänderung des Systems infolge der chemischen Reaktion von Analyt/Enzym/Vermittler. Diese Potentialänderung läßt sich mit dem Nachweis oder der Messung des Analyten in der flüssigen Probe korrelieren.
  • Der potentiometrische Biosensor kann so arbeiten, daß ein Teststreifen verwendet wird, der eine elektrisch isolierende Unterlage, eine Indikatorelektrode und eine Bezugselektrode, die von der Unterlage getragen werden, sowie eine Decklage aus isolierendem Material umfaßt, das einen Ausschnit teil aufweist, der die Oberfläche von Indikator- und Bezugselektrode freigibt.
  • Ein Reagens von bekannter Menge überdeckt die Indikatorelektrode im Ausschnitteil. Das Reagens enthält im allgemeinen ein Enzym und einen Redoxvermittler, und es enthält vorzugsweise einen Puffer, ein Dispergiermittel und einen Kristallisationshemmer, ein Verdickungsmittel und ein Tensid. Zur Messung der Potentialänderungen, die an der Oberfläche der Indikatorelektrode als Folge der Reaktion von Enzym, Analyt und Redoxvermittler auftreten, wird ein Potentiometer in elektrischer Verbindung mit der Indikator- und Bezugselektrode verwendet.
  • Beim Arbeitsvorgang wird das Reagens mit einer den fraglichen Analyten enthaltenden flüssigen Probe versetzt, um so eine Testprobe zu bilden. Die darauf folgende Reaktion von Enzym, Analyt und Redoxvermittler erzeugt eine meßbare Potentialänderung an der Oberfläche der Indikatorelektrode. Diese meßbare Potentialänderung läßt sich mit der Erfassung oder Messung der Menge des Analyten in der flüssigen Probe korrelieren.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 ist eine Draufsicht einer Ausführungsform des Teststreifens zur Verwendung im potentiometrischen Biosensor.
  • Fig. 2 ist eine Querschnittansicht des in Fig. 1 gezeigten Biosensors längs der Linien 12-12.
  • Fig. 3 ist eine Draufsicht einer anderen Ausführungsform des Teststreifens zur Verwendung im potentiometrischen Biosensor.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Der potentiometrische Biosensor kann zur Analyse von Analyten verwendet werden, die bei dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema beteiligt sind:
  • Dieses allgemeine Reaktionsschema läßt sich speziell für die Analyse von Glucose wie folgt darstellen:
  • Das elektrische Potential in den vorstehenden Systemen läßt sich mit dem Nachweis oder der Messung des Analyten im System korrelieren, da es durch die folgende Gleichung (Nernstsche Gleichung) definiert ist:
  • E = Eº + RT/nF ln (Cºox/Cºred),
  • worin
  • E = Potential an der Oberfläche der Indikatorelektrode
  • Eº = Formales Potential des Redoxpaars (der oxidierten und reduzierten Form des Redoxvermittlers)
  • R = Universelle Gaskonstante
  • T = Temperatur
  • n = Zahl der Elektronen, die bei der chemischen Reaktion übertragen werden
  • F = Faraday-Konstante
  • Cºox= Konzentration oder Aktivität der oxidierten Form des Redoxvermittlers an der Oberfläche der Indikatorelektrode
  • Cºred = Konzentration oder Aktivität der reduzierten Form des Redoxvermittlers an der Oberfläche der Indikatorelektrode
  • Wie aus obiger Gleichung hervorgeht, ändert sich das Systempotential mit fortschreitender Reaktion, da der Redoxvermittler in den vorstehenden Beispielen von der oxidierten Form in die reduzierte Form überführt wird. Während der Redoxvermittler reduziert wird, wird der Analyt oxidiert. Demzufolge lassen sich Systempotentialänderungen, die sich direkt aus dem sich ändernden Verhältnis Cºox/Cºred ergeben, mit der Konzentration des Analyten in der flüssigen Probe korrelieren. Bei dem potentiometrischen Biosensor bedient man sich dieses Phänomens, um die Menge des Analyten aus einer flüssigen Probe zu erfassen oder zu messen.
  • Der potentiometrische Biosensor umfaßt im allgemeinen die folgenden Elemente:
  • a. eine Indikatorelektrode;
  • b. eine Bezugselektrode;
  • c. ein Reagens in bekannter Menge, das einen Teil der Oberfläche der Indikatorelektrode überdeckt und ein Enzym und einen Redoxvermittler umfaßt, wobei das Enzym von geeigneter Art ist und in ausreichender Menge vorliegt, um eine Reaktion unter Beteiligung des Enzyms, des Redoxvermittlers und eines Analyten aus einer flüssigen Probe zu katalysieren,
  • wobei der Redoxvermittler in ausreichender Menge vorhanden ist, so daß die Reaktion unter Beteiligung des Enzyms, des Redoxvermittlers und des Analyten eine meßbare Potentialänderung an der Oberfläche der Indikatorelektrode erzeugt, die im wesentlichen der Änderung der Anteile der oxidierten Form und der reduzierten Form des Redoxvermittlers zuzuschreiben ist; und
  • d. ein Potentiometer in elektrischer Verbindung mit der Indikatorelektrode und Bezugselektrode.
  • Der potentiometrische Biosensor kann im allgemeineren Sinn auch als potentiometrischer Sensor verwendet werden. Der zu messende Analyt kann auch ein nichtbiologischer Analyt sein, und daher kann auch ein Katalysator verwendet werden, bei dem es sich nicht um ein Enzym handelt. Falls zudem der Analyt direkt mit dem Redoxvermittler reagiert, ist auch kein Katalysator erforderlich.
  • Eine Bezugselektrode, etwa eine Silber/Silberchlorid-Bezugselektrode, ist erforderlich, damit die Messungen des Potentials gegen einen festen Bezugspunkt genau durchgeführt werden. Die Indikatorelektrode kann aus irgendeinem elektrisch leitenden Material sein wie etwa Palladium, Platin, Gold, Silber, Titan, Kupfer und Kohlenstoff. Wichtig ist, daß das Reagens einen Teil der Oberfläche der Indikatorelektrode überdeckt, so daß Potentialdifferenzmessungen an der Oberfläche der Indikatorelektrode durchgeführt werden können. Ebenfalls von Bedeutung ist, daß das Reagens eine bekannte Menge des Redoxvermittlers enthält. Da die Analytbestimmungen auf der Grundlage von Messungen des Systempotentials durchgeführt werden, das durch Cºox/Cºred bestimmt wird, führen Fehler bei der Menge des dem Reagens beigegebenen Redoxvermittlers zu Fehlern bei der Bestimmung der Menge eines Analyten aus einer flüssigen Probe.
  • Die Auswahl von Enzym und Redoxvermittler, die im Reagens für den Biosensor verwendet werden, richtet sich nach dem zu messenden Analyten. Exemplarische Kombinationen aus Analyt, Enzym und Redoxvermittler sind nachstehend in Tabelle I angegeben. TABELLE 1
  • Bei einigen der in Tabelle I gezeigten Beispiele wird wenigstes ein zusätzliches Enzym als Reaktionskatalysator eingesetzt. Zudem wird bei einigen der in Tabelle I gezeigten Beispiele ein zusätzlicher Vermittler eingesetzt, der die Elektronenübertragung zur oxidierten Form des Redoxvermittlers erleichtert. Der zusätzliche Vermittler kann dem Reagens in geringerer Menge beigegeben werden als die oxidierte Form des Redoxvermittlers.
  • In Abhängigkeit von der Zeit, die zur Vollständigkeit der Reaktion unter Beteiligung von Enzym, Analyt und Redoxvermittler gewünscht wird, kann die Menge des dem Reagens beigegebenen Enzyms variieren. Je mehr Enzym zugegeben wird, desto kürzer wird im allgemeinen die Zeitdauer bis zur Vollständigkeit der Reaktion sein. Auch andere Faktoren wie etwa pH und Ionenstärke können die Kinetik dieser Reaktion beeinflussen.
  • Maximale Empfindlichkeit der Messung eines Analyten wird erreicht, wenn die Menge des Redoxvermittlers im Reagens ausreicht, um bei der Reaktion unter Beteiligung von Enzym, Redoxvermittler und Analyt nahezu vollständig von der einen Form (z. B. der oxidierten Form) in die andere Form (z. B. die reduzierte Form) überführt zu werden. Wie aus der Nernstschen Gleichung hervorgeht, ist die Änderung des elektrischen Systempotentials bei nahezu vollständiger Umwandlung des Redoxvermittlers von der einen in die andere Form am ausgeprägtesten.
  • Bevorzugt enthält das Biosensorreagens ein Dispergiermittel und einen Kristallisationshemmer wie etwa AVICEL® RC-591F, eine Mischung aus 88% mikrokristalliner Cellulose und 12% Carboxymethylcellulose (erhältlich bei FMC Corp.), sowie ein Verdickungsmittel wie etwa NATROSOL® 250 M (eine mikrokristalline Hydroxyethylcellulose, erhältlich bei Aqualon). Zu den weiteren bevorzugten Reagenskomponenten zählen Puffer und Tenside. Der Puffer sollte von geeigneter Art sein und in ausreichender Menge vorliegen, um einen pH zu ergeben und aufrechtzuerhalten, bei dem das Enzym die Reaktion unter Beteiligung des Enzyms, des Redoxvermittlers und des Analyten katalysiert. Das Tensid sollte von geeigneter Art sein und in ausreichender Menge vorliegen, um das Benetzen des Films durch eine flüssige Probe (wie z. B. Blut) zu unterstützen.
  • Zur Verwendung im potentiometrischen Biosensor kann das Reagens in einen Teststreifen eingearbeitet werden. Der Teststreifen umfaßt dann die folgenden Elemente:
  • a) einen ersten elektrischen Isolator;
  • b) Indikatorelektrode und Bezugselektrode, die auf dem ersten elektrischen Isolator aufliegen;
  • c) einen zweiten elektrischen Isolator, der den ersten elektrischen Isolator und die Elektroden überdeckt und einen Ausschnitteil umfaßt, der Oberflächenbereiche der Indikatorelektrode und Bezugselektrode freigibt; und
  • d) eine bekannte Menge des Biosensorreagens, das die freiliegende Oberfläche der Indikatorelektrode im Ausschnitteil überdeckt.
  • Ein möglicher Aufbau für den Biosensorstreifen ist in den Abb. 1 und 2 gezeigt, in denen die folgenden Elemente dargestellt sind:
  • Erster elektrischer Isolator 1, Indikatorelektrode 3, Bezugselektrode 5, zweiter elektrischer Isolator 7, Reagens 9, Ausschnitteil 11 und zusätzlicher Ausschnitteil 13 (der zusätzliche Ausschnitteil 13 ist zur problemlosen elektrischen Verbindung eines Potentiometers mit der Indikatorelektrode und Bezugselektrode vorgesehen).
  • Erster elektrischer Isolator 1 und zweiter elektrischer Isolator 7 können aus einem isolierenden Kunststoff wie z. B. Vinylpolymer oder einem Polyimid-Kunststoff oder einem anderen brauchbaren elektrisch isolierenden Material bestehen.
  • Die Indikatorelektrode 3 kann aus Palladium, Gold, Kupfer, Platin, Kohlenstoff, Silber, Titan oder einem anderen brauchbaren elektrisch leitenden Material sein.
  • Die Bezugselektrode 5 kann eine Silber/Silberchlorid- Elektrode, eine Kalomel-gesättigte Elektrode oder eine andere geeignete Bezugselektrode sein. Zudem können die Elektroden 3 und 5 am Isolator 1 befestigt sein, und der Isolator 1 kann mittels Heißschmelzkleber am Isolator 7 befestigt sein.
  • Eine Vorschrift zur Herstellung eines Reagens 9, das dem Ausschnitteil 11 zugesetzt und für die Analyse von Glucose aus einer Blutprobe verwendet werden kann, lautet wie folgt:
  • Schritt 1: Es wird 1 Liter (in einem Meßkolben) einer Puffer/NATROSOL®-Mischung durch Zugabe von 1,2000 Gramm (g) NATROSOL® 250 M zu 0,740molarer (M) wäßriger Kaliumphosphat-Pufferlösung (enthaltend 80,062 g Kaliumdihydrogenphosphat und 26,423 g Dikaliumhydrogenphosphat) mit pH 6,25 hergestellt. Man läßt die Puffer/NATROSOL®- Mischung 3 Stunden rühren und quellen.
  • Schritt 2: Es wird eine AVICEL®-Mischung durch 20minütiges Rühren von 14,000 g AVICEL® RC-591 F und 504,7750 g Wasser hergestellt.
  • Schritt 3: Es wird eine TRITON®-Mischung durch Zugabe von 0,5000 g des Tensids TRITON®-X-100 zu 514,6000 g der Puffer/NATROSOL®-Mischung hergestellt und 15 Minuten lang gerührt.
  • Schritt 4: Unter Rühren wird die gesamte TRITON®-Mischung mit einem Tropftrichter oder einer Bürette der Gesamt-AVICEL®-Mischung tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird über Nacht weitergerührt.
  • Schritt 5: Die aus Schritt 4 resultierende Mischung wird unter Rühren mit ca. 25 g Kaliumhexacyanoferrat(III) versetzt (man gibt jeweils nur wenig Kaliumhexacyanoferrat(III) zu, so daß sich das Kaliumhexacyanoferrat(III) lösen kann so wie es zugesetzt wird).
  • Schritt 6: Die resultierende Mischung aus Schritt S wird 20 Minuten lang gerührt.
  • Schritt 7: Der pH der aus Schritt 6 resultierenden Mischung wird durch Zugabe von Kaliumhydroxid auf 6,25 eingestellt.
  • Schritt 8: Die resultierende Mischung aus Schritt 7 wird mit 9,1533 g Glucoseoxidase (218,50 Einheiten pro Milligramm (mg), von Biozyme) versetzt und wenigstens 20 Minuten lang gerührt.
  • Schritt 9: Die resultierende Mischung aus Schritt 8 wird mit 6 g Dinatriumsuccinat versetzt und wenigstens 20 Minuten lang gerührt.
  • Schritt 10: Die resultierende Mischung aus Schritt 9 wird durch einen 100 um-Siebbeutel filtriert, um die AVICEL®-Verklumpungen zu beseitigen. Das Filtrat ist die resultierende Reagenzienzusammensetzung, die wenigstens der Oberfläche der Indikatorelektrode in Ausschnitteil 11 zugesetzt und dann getrocknet wird.
  • Zur Glucosebestimmung sollten 6 Mikroliter (ul) des mit Hilfe der oben angegebenen Vorschrift hergestellten Reagens wenigstens der Indikatorelektrodenoberfläche in Ausschnitteil 11 zugesetzt werden. Diese Menge Reagens enthält eine ausreichende Menge Hexacyanoferrat(III) und eine ausreichende Menge Enzym (Glucoseoxidase), um die Oxidation von Glucose (aus einer Probe menschlichen Vollbluts) und die Reduktion von Hexacyanoferrat(III) in etwa 20 Sekunden bis zur Vollständigkeit zu katalysieren.
  • Das Reagens 9 wird dann durch ca. 3minütiges Erhitzen auf ca. 50ºC getrocknet. Nach dem Trocknen kann ein Polyester- oder Nylonnetz auf das getrocknete Reagens aufgelegt werden, das Verluste an Reagens aus dem Biosensor während Transport und Handhabung verhindern hilft und Kontamination des Menschen mit Reagens 9 minimieren hilft. Das Netz kann mit einem Klebestreifen am Trägermaterial 7 fixiert werden.
  • Zur Erläuterung des Arbeitsprinzips des potentiometrischen Biosensors wurden Lösungen mit wechselnden Hexacyanoferrat(III)/Hexacyanoferrat(II)-Verhältnissen auf eine Palladium-Indikatorelektrode und eine Silber/Silberchlorid-Bezugselektrode, beide in elektrischer Verbindung mit einem Potentiometer, einwirken lassen. Wie nachstehend in Tabelle II gezeigt, führte die Änderung des Hexacyanoferrat(III)/Hexacyanoferrat(II)-Verhältnisses zu einer Potentialänderung an der Oberfläche der Indikatorelektrode. Diese Ergebnisse zeigen, daß sich die Änderungen bei der oxidierten/reduzierten Form des Redoxvermittlers dazu anwenden lassen, die Menge eines Analyten aus einer flüssigen Probe nachzuweisen oder zu messen. Tabelle II S1 = Kaliumhexacyanoferrat(III)-Lösung (wäßrig) = 0,09 molar(M) S2 = Kaliumhexacyanoferrat(II)-Lösung (wäßrig) = 0,09 M
  • Der Nachweis oder die Messung eines Analyten aus einer flüssigen Probe kann durch Anwenden der folgenden Schritte durchgeführt werden:
  • a) Bilden einer Testprobe durch Zugabe der flüssigen Probe (z. B. eine Blutprobe) zum Biosensor, wobei das Reagens der flüssigen Probe vollständig ausgesetzt ist und die flüssige Probe sowohl mit der Indikatorelektrode als auch mit der Bezugselektrode in Kontakt steht, um so einen Stromkreis zu bilden;
  • b) Inkubieren der Testprobe über einen ausreichenden Zeitraum, um eine meßbare Potentialänderung zu erzeugen, die im wesentlichen der Änderung der Anteile der oxidierten Form und der reduzierten Form des Redoxvermittlers an der Oberfläche der Indikatorelektrode zuzuschreiben ist (die Inkubationszeit kann auf irgendeinen Zeitraum festgelegt werden, der größer ist als die Mindestzeit, die erforderlich ist, um eine meßbare Potentialänderung zu erzeugen);
  • c) Messen des Potentials nach der Inkubationszeit; und
  • d) Korrelieren des gemessenen Potentials mit dem Nachweis oder der Messung des Analyten aus der flüssigen Probe.
  • Zur Messung von Glucose aus menschlichem Vollblut kann eine 20 ul-Probe menschlichen Vollbluts in den Ausschnitteil 11 gegeben werden, so daß sie sich mit dem Reagens 9 vereinigt und die Testprobe bildet (das Probenvolumen des menschlichen Vollbluts muß ausreichend sein, um das Reagens 9 zu benetzen und die Elektroden 3 und 5 im Ausschnitt 11 zu verbinden). Die Testprobe kann etwa 20 Sekunden lang bei der Temperatur des umgebenden Raums oder über einen festgelegten Zeitraum inkubiert werden, der gleich oder größer ist als die Mindestzeit, die erforderlich ist, um eine meßbare Potentialänderung an der Oberfläche der Indikatorelektrode zu erzeugen, und das Potential an der Oberfläche der Indikatorelektrode (relativ zur Bezugselektrode) wird gemessen. Das gemessene Potential wird dann mit der Menge der Glucose (oder dem Nachweis der Glucose) in der Blutprobe durch Vergleichen ähnlicher Messungen mit Glucoselösungen bekannter Konzentration korreliert.
  • Der vorstehend beschriebene potentiometrische Biosensor hat etliche Vorteile. Erstens ist der potentiometrische Biosensor sehr kostengünstig, da er nur einen Teststreifen wie den vorstehend beschriebenen und ein billiges Potentiometer erfordert. Zweitens ist der potentiometrische Biosensor weniger störanfällig als ein amperometrischer Biosensor. Beispielsweise tragen bei einem amperometrischen Biosensor unerwünschte elektroaktive Spezies zum gemessenen Strom bei und verursachen dadurch Fehler bei der Analyse. Beim potentiometrischen Biosensor hingegen ändert sich das Potential nur infolge der sich ändernden Anteile von oxidierter Form und reduzierter Form des Redoxvermittlers. (Sowohl bei amperometrischen als auch bei potentiometrischen Biosensoren gibt es Fehler aufgrund unerwünschter chemischer Reaktionen, die entweder die oxidierte oder reduzierte Form des Redoxvermittlers aus dem Analysensystem entfernen. Bei einer Glucoseanalyse beispielsweise kann es sein, daß das Hexacyanoferrat(III) durch Harnsäure chemisch zu Hexacyanoferrat(11) reduziert wird und nicht in der Reaktion unter Beteiligung von Glucose, Hexacyanoferrat(III) und Glucoseoxidase reduziert wird.) Zum dritten besteht beim potentiometrischen Biosensor keine Abhängigkeit von der Größe der Indikatorelektrode, und viertens ergibt der potentiometrische Biosensor eine schnelle Analyse, weil die Potentialmessungen erfolgen können so wie es zu einer meßbaren Potentialänderung an der Oberfläche der Indikatorelektrode kommt.
  • Beschrieben wurde zwar ein potentiometrischer Biosensor mit zwei Elektroden, einer Indikatorelektrode und einer Bezugselektrode, doch kann der potentiometrische Biosensor auch mehrere Indikatorelektroden aufweisen. Fig. 3 zum Beispiel zeigt einen potentiometrischen Biosensorstreifen mit drei Elektroden, der einen ersten elektrischen Isolator 21, eine erste Indikatorelektrode 23, eine zweite Indikatorelektrode 25, eine Bezugselektrode 27, einen zweiten elektrischen Isolator 29, ein erstes Reagens 31, ein zweites Reagens 32, einen Ausschnitteil 33 und einen zusätzlichen Ausschnitteil 35 umfaßt. Beispielsweise könnte das erste Reagens 31 das oben beschriebene Reagens zum Nachweisen oder Messen von Glucose in einer flüssigen Probe sein, und das Reagens 32 könnte ein Reagens zum Nachweisen oder Messen eines der anderen, in Tabelle 1 aufgeführten Analyten sein.
  • Zudem sind Assays beschrieben worden, bei denen der Analyt oxidiert und der Redoxvermittler reduziert wird. Der potentiometrische Biosensor kann aber auch bei Analysen Verwendung finden, bei denen der Analyt enzymatisch reduziert und der Redoxvermittler oxidiert wird.
  • Die vorliegende Erfindung wurde anhand der obigen Lehren und Abbildungen mit hinreichender Klarheit und Knappheit offenbart, um dem Fachmann zu ermöglichen, die Erfindung durchzuführen und anzuwenden, um die beste Art der Durchführung dieser Erfindung zu wissen und sie von anderen Erfindungen und von Altem zu unterscheiden. Zahlreiche Varianten und offensichtliche Anpassungen der Erfindung werden ohne weiteres ersichtlich sein, und diese sollen im Umfang der Erfindung wie nachstehend beansprucht enthalten sein.

Claims (8)

1. Potentiometrischer Biosensor zur Analyse eines Analyten aus einer flüssigen Probe, umfassend:
a) eine Indikatorelektrode;
b) eine Bezugselektrode;
c) ein Reagens in bekannter Menge, das einen Teil der Oberfläche der Indikatorelektrode bedeckt und eine bekannte Menge eines Redoxvermittlers umfaßt, der in ausreichender Menge vorhanden ist, so daß eine Reaktion unter Beteiligung des Redoxvermittlers und eines Analyten aus einer flüssigen Probe eine meßbare Potentialänderung an der Oberfläche der Indikatorelektrode erzeugt, die mit der Änderung der Anteile der oxidierten Form und der reduzierten Form des Redoxvermittlers korreliert; und
d) ein Potentiometer in elektrischer Verbindung mit der Indikatorelektrode und der Bezugselektrode.
2. Potentiometrischer Biosensor nach Anspruch 1, wobei das Reagens des weiteren einen Katalysator umfaßt, der in ausreichender Menge vorhanden ist, um eine Reaktion unter Beteiligung des Katalysators, des Redoxvermittlers und eines Analyten aus einer flüssigen Probe zu katalysieren.
3. Potentiometrischer Biosensor nach Anspruch 1, wobei das Reagens des weiteren ein Enzym umfaßt, das in ausreichender Menge vorhanden ist, um eine Reaktion unter Beteiligung des Enzyms, des Redoxvermittlers und eines Analyten aus einer flüssigen Probe zu katalysieren.
4. Potentiometrischer Biosensor nach Anspruch 1, 2 oder 3, des weiteren umfassend:
e) einen ersten elektrischen Isolator, auf dem Indikator- und Bezugselektrode aufliegen; und
f) einen zweiten elektrischen Isolator, der den ersten elektrischen Isolator und die Elektroden überdeckt und einen Ausschnitteil umfaßt, der Oberflächenbereiche von Indikator- und Bezugselektrode freigibt,
wobei das Reagens die freiliegende Oberfläche der Indikatorelektrode im Ausschnitteil überdeckt.
5. Potentiometrischer Biosensor nach Anspruch 4, wobei das Reagens des weiteren ein Dispergiermittel und einen Kristallisationshemmer und ein Verdickungsmittel umfaßt.
6. Potentiometrischer Biosensor nach Anspruch 4, wobei das Reagens des weiteren einen Puffer in ausreichender Menge umfaßt, um einen pH zu ergeben und aufrechtzuerhalten, bei dem der Katalysator bzw. das Enzym die Reaktion unter Beteiligung des Katalysators bzw. des Enzyms, des Redoxvermittlers und des Analyten katalysiert.
7. Potentiometrischer Biosensor nach Anspruch 6, wobei die Indikatorelektrode ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palladium, Platin, Gold, Silber, Titan, Kupfer und Kohlenstoff.
8. Potentiometrisches Verfahren zum Nachweisen oder Messen eines Analyten aus einer flüssigen Probe, umfassend die Schritte:
a) Bilden einer Testprobe durch Zugabe der flüssigen Probe zu dem potentiometrischen Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Reagens der flüssigen Probe vollständig ausgesetzt ist und die flüssige Probe sowohl mit der Indikator- als auch mit der Bezugselektrode in Kontakt steht, um so einen Stromkreis zu bilden;
b) Inkubieren der Testprobe, um eine meßbare Potentialänderung zu erzeugen, die mit der Änderung der Anteile der oxidierten Form und der reduzierten Form des Redoxvermittlers an der Oberfläche der Indikatorelektrode korreliert;
c) Messen des Potentials nach dem Inkubieren; und
d) Korrelieren des gemessenen Potentials mit dem Nachweis des Analyten oder mit der Menge des Analyten in der flüssigen Probe.
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