DE69424180T2

DE69424180T2 - Ethylenische ungesättigte verbindungen

Info

Publication number: DE69424180T2
Application number: DE69424180T
Authority: DE
Inventors: M. J. Driver; D. J. Jackson
Original assignee: Biocompatibles Ltd
Current assignee: Biocompatibles UK Ltd
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-11-23
Publication date: 2000-09-21
Anticipated expiration: 2014-11-24
Also published as: EP0730599A1; US5741923A; EP0730599B1; WO1995014702A1; JPH09505578A; JP2877958B2; AU1073395A; ATE192158T1; CA2175801A1; GB9324033D0; AU683965B2; DE69424180D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung ethylenisch ungesättiger Phosphatester Verbindungen. Das Verfahren eignet sich als Teil eines Verfahrens zur Herstellung von polymerisierbaren Monomeren zur Verwendung bei der Herstellung von Polymeren, welche Zelloberflächen nachbilden. Insbesondere beinhaltet das Verfahren eine zweistufige Reaktion, wobei die aufeinanderfolgenden Stufen in Gegenwart organischer Lösungsmittel durchgeführt werden. Die vorliegende Erfindung stellt verbesserte Produkte bereit, welche zur Herstellung klarer Polymer-Produkte eingesetzt werden können, die sich insbesondere für ophthalmologische Anwendungen, beispielsweise zur Herstellung von Kontaktlinsen, eignen.
Der erste veröffentlichte Weg (Jap. Patentanmeldung Nr. 60-21599, Kobunshi Ronbunshu 1978, 35, 7, 423) zu 2-(Methacryloyloxyethyl)-2'(trimethylammoniumethyl)phosphat-Innersalz (Hema-PC) ist in Schema I dargestellt.
Das Bromethyldichlorphosphat (1), erhalten aus Bromethanol und Phosphoroxychlorid, wurde mit 2-Hydroxyethylmethacrylat behandelt, um das Phosphatdiesterchlorid (2) zu ergeben. Hydrolyse ergab das Säure-Analogon (3), welches bei Umsetzung mit Trimethylamin in Methanol das Phosphorylcholin-Derivat (4) ergab. Die Überführung in das Hydroxid-Salz (5) wurde mit Hilfe von methanolischem Silbercarbonat bewirkt. Das Produkt (5) wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel isoliert und die Gesamtausbeute lag unter 5%.
Über die niedrige Gesamtausbeute hinaus ist die Reinigung mittels Säulenchromatographie aufwendig und teuer, insbesondere in größerem Maßstab, und das Produkt dieses Verfahrens wurde in einer hydratisierten Form isoliert, welche für einige Anwendungen des Produkts nicht geeignet sein kann oder tatsächlich nicht für die leichte Isolierung des Produkts, ein Punkt, der anschließend von den Autoren eingeräumt wurde (Polymer Journal 1990, 22, 5, 355).
Synthetische Verfahren zur Herstellung von Phosphorylcholin-enthaltenden Flüssigkeiten durch eine zweistufige Reaktion, wobei in der ersten Stufe ein Hydroxy-substituiertes Ausgangsmaterial mit einem Halogenphospholan umgesetzt wird, gefolgt von einer Ringöffnungsreaktion mit einem Trialkylamin, wurden von Chabrier und Kollegen in FR-A-2,270,887 und Bul. Soc. Chim. de France (1974) 667-671, beschrieben. Die erste Stufe wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das aus Benzol, Ether und Tetrahydrofuran ausgewählt ist. Die zweite Stufe wird in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, das aus Aceton und Acetonitril ausgewählt ist. Dong & Butcher in Tetrahedron Letters (1991) 32, 5291- 5294, setzten auch die Reaktion einer Hydroxylgruppe-enthaltenden Verbindung mit einem Halogenphospholan, gefolgt von Ringöffnung unter Verwendung von Trimethylamin, ein, um ein synthetisches Sphingomyelin herzustellen. Der erstere Schritt wurde in Benzol durchgeführt, während der letztere Schritt in einem gemischten Lösungsmittel von Benzol und Acetonitril durchgeführt wurde.
Eine analoge zweistufige Reaktion wurde auch zur Herstellung von HEMA-PC von Nakaya et al. beschrieben, wie in Schema 2 dargestellt. Das Verfahren wird in JP-A-58-154591, 1983, und Makromol. Chem., Rapid Commun., 1982, 3, 457) beschrieben, welches beinhaltete die Kopplung von 2-Hydroxyethylmethacrylat an das Chlorphospholan (6), um das Zwischenprodukt (7) zu ergeben, welches unter Druck trimethylaminiert wurde, um den Diester (8) zu ergeben. Schema 2
Für die erste Stufe der Reaktion beschreiben die Autoren die Verwendung von etherischen Lösungsmitteln, wie z. B. Diethylether und Tetrahydrofuran. Triethylamin- Hydrochlorid, ein Nebenprodukt der Reaktion, fiel aus diesen Lösungsmitteln aus und wurde durch Filtration entfernt, um eine Lösung des Phospholans (7) zu ergeben. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation entfernt und das restliche Material in Acetonitril gelöst und mit Trimethylamin erwärmt, um nach Konzentration das Produkt (8) zu ergeben. Fällung der Chloroformlösung von (8) aus Aceton war das beschriebene Mittei zur Reinigung. Dieses grundlegende chemische Verfahren wird in unserer früheren Anmeldung Nr. WO-A-92-07885 beschrieben.
Wir haben nun festgestellt, daß das Produkt (8), auf diese Weise hergestellt und gereinigt, nicht die gewünschte Reinheit für bestimmte Anwendungen aufweisen mag, wie z. B. für die Herstellung von Copolymeren, welche beispielsweise zur Herstellung oder Beschichtung medizinischer Vorrichtungen bestimmt sind. Insbesondere kann es für die Verwendung bei ophthalmologischen Anwendungen, beispielsweise bei der Herstellung von Kontaktlinsen, nicht geeignet sein. Die Anwesenheit restlicher Reagenzien oder von Nebenprodukten kann beispielsweise nachteilige toxikologische Auswirkungen haben und die Anwesenheit von unlöslichen Verunreinigungen kann nachteilige Wirkungen auf die Eigenschaften von ophthalmischen Vorrichtungen, beispielsweise deren Lichtdurchlässigkeits- oder Ausdehnungseigenschaften, haben. Wir haben festgestellt, daß während der Herstellung und Isolierung des Hema-Phospholan-Derivats (7) als Ergebnis der labilen Natur der Verbindung selbst und aufgrund der Anwesenheit von Verunreinigungen in dem Chlorphospholan (6) Nebenprodukte gebildet werden, welche nicht leicht zu unterscheiden sind. Wir haben auch festgestellt, daß das Verfahren manchmal nicht imstande ist, irgendeine nennenswerte Menge an Produkt (8) bei Versuchen in größerem Maßstab zu ergeben. Ferner wird bei dem beschriebenen Verfahren im letzten Schritt der Reaktion ein 5-facher Überschuß an Trimethylamin eingesetzt, was die Verwendung eines Druckreaktorsystems erforderlich macht. Es wäre wünschenswert, die Notwendigkeit für die Verwendung eines solchen Systems zu vermeiden. Wir haben nun zur Bewältigung dieser Probleme ein neues Verfahren entwickelt.
Ein neues Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt:
i) eine erste Stufe, in der eine ethylenisch ungesättigte Verbindung der Formel I
Y-B-OH I
worin B eine Alkylengruppe der Formel -(CR³&sub2;)a-, worin die Gruppen -(CR³&sub2;)- gleich oder verschieden sind und in jeder Gruppe -(CR³&sub2;)- die Gruppen R³ gleich oder verschieden sind und jede Gruppe R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet und a 1 bis 12 ist,
eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppierung oder
eine Oligooxaalkylengruppe der Formel -[(CR&sup4;&sub2;)bO]c(CR&sup4;&sub2;)b-, worin die Gruppen -(CR&sup4;&sub2;) gleich oder verschieden sind und in jeder Gruppe -(CR&sup4;&sub2;)- die Gruppen R&sup4; gleich oder verschieden sind und jede Gruppe R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl bedeutet, b 2 oder 3 ist und c 2 bis 11 ist, darstellt;
Y eine ethylenisch ungesättigte polymerisierbare Gruppe ist, ausgewählt aus
oder
worin:
R Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist;
A -O- oder -NR¹- ist, worin R¹ Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist oder R¹ ein -B-X ist, worin B und X wie oben definiert sind,
K eine Gruppe -(CH&sub2;)pOC(O)-, -(CH&sub2;)pC(O)O-, -(CH&sub2;)pOC(O)O-, -(CH&sub2;)pNR²-, -(CH&sub2;)pNR²C(O)-, -(CH&sub2;)pC(O)NR² -, -(CH&sub2;)pNR²C(O)O-, -(CH&sub2;)pOC(O)NR² -, -(CH&sub2;)pNR²C(O)NR² - (worin die Gruppen R² gleich oder verschieden sind), -(CH&sub2;)pO-, -(CH&sub2;)pSO&sub3; oder eine Valenzbindung bedeutet und p 1 bis 12 ist und R² Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet,
mit einem Phospholan-Reagenz II
worin jedes R³ gleich oder verschieden ist und H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet,
jedes R&sup4; gleich oder verschieden ist und H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet,
Hal ein Halogenatom bedeutet,
umgesetzt wird, um eine Diester-Produktverbindung der Formel III und ein Halogenwasserstoff-Nebenprodukt
zu bilden, worin Y, B, R³ und R&sup4; wie zuvor definiert sind,
wobei die Reaktion in Gegenwart eines ersten Lösungsmittels durchgeführt wird, welches ein Nitril-Derivat einer C&sub1;&submin;&sub8;-Carbonsäure ist, worin das ethylenisch ungesättigte Reagenz und das Phospholan-Reagenz löslich sind, und das Halogenwasserstoff-Nebenprodukt aus der Produktmischung entfernt wird, und ii) eine zweite Stufe, welche eine ringöffnende Aminierungsreaktion ist, in der die Verbindung der Formel III mit einem Trialkylamin-Reagenz (N(R&sup5;)&sub3;) in Gegenwart eines zweiten Lösungsmittels umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel IV
zu bilden, worin jede Gruppe R&sup5; gleich oder verschieden ist und eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und Y, B, R³ und R&sup4; jeweils wie zuvor definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Lösungsmittel das erste Lösungsmittel umfaßt und die Produktmischung aus der ersten Stufe, umfassend die Verbindung III und das Lösungsmittel, direkt in der zweiten Stufe eingesetzt wird, ohne Isolierung der Verbindung III und im wesentlichen ohne Entfernung irgendeines Teils des ersten Lösungsmittels aus der Produktmischung.
Bevorzugte ethylenisch ungesättigte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel IA oder IB
worin R, A, B und K wie unter Bezug auf Formel (I) definiert sind. Die Verbindungen IA sind bevorzugt.
Vorzugsweise ist R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, noch bevorzugter Methyl, so daß das Monomer der Formel IA eine Acrylsäure, Methacrylsäure oder ein Methacrylsäure-Derivat ist.
In den Verbindungen der Formel IB kann K eine Valenzbindung und B eine Gruppe sein, K kann eine Gruppe sein und B eine Valenzbindung, sowohl K als auch B können Gruppen sein oder K und B können zusammen eine Valenzbindung darstellen. Vorzugsweise ist B ist eine Gruppe, wenn K eine Valenzbindung ist. Wenn K eine Gruppe darstellt, dann ist p vorzugsweise 1 bis 6, noch bevorzugter 1, 2 oder 3, und am meisten bevorzugt ist p 1. Wenn K eine Gruppe -(CH&sub2;)pNR²-, -(CH&sub2;)pNR²C(O)-, -(CH&sub2;)pC(O)NR² -, -(CH&sub2;)pNR²C(O)O-, -(CH&sub2;)pOCNR²- oder -(CH&sub2;)pNR²C(O)NR² - ist, dann ist R² vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bevorzugter Wasserstoff.
Vorzugsweise ist in einer Alkylengruppe B der Formel -(CR³&sub2;)a- R³ vorzugsweise Wasserstoff und a ist vorzugsweise 1 bis 6. Eine bevorzugte Alkoxyalkylgruppe B ist -CH&sub2;O(CH&sub2;)&sub4;-. In einer Oligooxaalkylengruppe B der Formel -[(CR&sup4;&sub2;)bO]c(CR&sup4;&sub2;)b- ist jede Gruppe R&sup4; vorzugsweise Wasserstoff und c ist vorzugsweise 2 bis 5. B ist am meisten bevorzugt eine Gruppe -(CH&sub2;)a'-, worin a' 2 bis 4 ist.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das Halogenwasserstoff Nebenprodukt der ersten Stufe vorzugsweise entfernt durch Umsetzung mit einer organischen Base, vorzugsweise einem Trialkylamin, um ein Halogenwasserstoff- Salz des Trialkylamins zu bilden, welches mit seiner Bildung aus der Produktmischung ausfällt. Das Halogenwasserstoff-Salz kann beispielsweise durch Filtration entfernt werden.
Obwohl eine kleine Menge des ersten Lösungsmittels mit dem Halogenwasserstoff-Salz nach der ersten Stufe entfernt werden kann, findet vorzugsweise keine weitere Entfernung von Lösungsmittel vor der zweiten Stufe statt.
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, weiteres Lösungsmittel der Lösung der Verbindung III vor der zweiten Stufe zuzusetzen. Beispielsweise kann ein zusätzliches Aliquot desselben Lösungsmittels zugesetzt werden oder eines anderen kompatiblen Lösungsmitteltyps. Gewöhnlich ist jedoch keine weitere Zugabe von Lösungsmittel für die zweite Stufe erforderlich.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung sind in dem Phospholan- Reagenz II R³ und R&sup4; vorzugsweise jeweils Wasserstoff. Vorzugsweise ist das Halogenatom in der Verbindung II Chlor, obwohl andere Halogenide eingesetzt werden können. Wenn das Halogenwasserstoff-Nebenprodukt durch Umsetzung mit einem Trialkylamin entfernt wird, ist diese Verbindung vorzugsweise Triethylamin.
Das bevorzugte Phospholan-Ausgangsmaterial ist eine im Handel erhältliche Verbindung. Wir haben festgestellt, daß die Reinheit der Verbindung von großer Bedeutung für das Verfahren als ganzes ist. Wird unreines Phospholan eingesetzt, kann die Zwischenprodukt-Diesterverbindung instabil sein und kann vorzeitig polymerisieren oder, in einigen Fällen, gefärbt sein und somit ungeeignet für ophthalmologische Endanwendungen oder kann zu einem Endprodukt führen, welches eine unvorhersehbare Polymerisationsgeschwindigkeit aufweist. Wir nehmen an, daß Verunreinigungen in dem Phospholan-Ausgangsmaterial, welche die Reaktion nachteilig beeinflussen können, auf den Kontakt der Verbindung mit Feuchtigkeit, beispielsweise während der Lagerung, zurückzuführen sein könnten. Die Erfinder haben festgestellt, daß die ³¹P-NMR-Spektroskopie das geeignetste Verfahren zur Analyse dieses Materials ist, nachdem dieses Polyphosphat-Spezies identifizieren kann, welche aus einem Feuchtigkeitskontakt resultieren können.
Im Laufe ihrer Untersuchungen haben die Erfinder festgestellt, daß das Zwischenprodukt der Formel III schnell (in weniger als 10 Minuten) mit Wasser bei Raumtemperatur reagiert, um eine Reihe von Produkten zu bilden. Wenn die Gruppe Y-B der Rest einer 2-Hydroxyethylmethacrylat-Verbindung ist, umfassen die Nebenprodukte dieser Nebenreaktion 2-Hydroxyethylmethacrylat und den ringgeöffneten Hydroxyethylphosphatdiester. Es wird angenommen, daß diese Verbindung dazu führen kann, daß eine unerwünschte Polymerisation eingeleitet wird, beispielsweise über den Phospholan-Ring der Verbindung der Formel III.
Bei dem Verfahren werden Nebenreaktionen wie die oben beschriebenen minimiert, indem als Ausgangsmaterial ein Phospholan-Reagenz der Formel II mit einer Reinheit gemäß ³¹P-NMR von mindestens 90%, bevorzugter mindestens 95%, beispielsweise mindestens 99%, eingesetzt wird. Damit meinen wir, daß das ³¹P- NMR-Diagramm vorwiegend aus einem einzigen Peak besteht und nur geringe oder bedeutungslose Mengen an Material mit Peaks bei höheren und niedrigeren ppm- Werten aufweist.
Zur Minimierung der Möglichkeit eines Feuchtigkeitskontakts mit dem Phospholan-Reagenz der Formel II oder dem Diester-Zwischenprodukt der Formel III muß der Feuchtigkeitsgehalt des Lösungsmittels auf einem Minimum gehalten werden. Der Wassergehalt des Lösungsmittels sollte beispielsweise vorzugsweise weniger als 0,1 Gew.-%, bevorzugter weniger als 0,05 Gew.-% und am meisten bevorzugt weniger als 0,01 Gew.-%, betragen.
Die Erfinder haben weiter festgestellt, daß das Diester-Zwischenprodukt der Formel III thermisch instabil ist. Bei dem herkömmlichen Verfahren, bei dem verschiedene Lösungsmittel in der ersten und zweiten Stufe eingesetzt werden, muß das Zwischenprodukt III aus dem ersten Lösungsmittel zurückgewonnen werden. Bei diesen Verfahren geschieht die Rückgewinnung mittels eines Rotationsverdampfers. Die Erfinder haben jedoch festgestellt, daß das Zwischenprodukt jedoch manchmal eine "Runaway"-Reaktion erfährt, welche zur vollständigen Gelierung (durch Polymerisation der ethylenisch ungesättigen Gruppen und/oder Phosphatgruppen) und zum vollständigen Verlust des Endprodukts führt. Dies ist ein besonderes Problem, wenn die Reaktion vom Labormaßstab auf den Maßstab einer Pilotanlage übertragen wird. Selbst eine partielle Gelierung führt zu unlöslichen Verunreinigungen, welche schwer zu entfernen sind und das Produkt kontaminieren, was zu nicht-homogenen Produkten führt. Die Vermeidung dieses zwischengelagerten Rückgewinnungsschritts vermeidet, daß das Zwischenprodukt Wärme ausgesetzt wird, insbesondere wenn es sich in hochkonzentrierter Form befindet. Das Produkt weist auch niedrigere Niveaus an Verunreingungen auf und es wird festgestellt, daß es leichter aus der Produktmischung der zweiten Stufe zu gewinnen ist.
Die Gruppen R&sup5; können gleich oder verschieden sein und sind C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;-, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, vorzugsweise Niederalkyl, noch bevorzugter sind mindestens zwei der Gruppen R&sup5; Methyl.
Die Verbindung IV ist eine polymerisierbare Verbindung, d. h., die ethylenisch ungesättigte Gruppe ist imstande, eine radikalisch eingeleitete Additionspolymerisation, gewöhnlich in Gegenwart von ethylenisch ungesättigten copolymerisierbaren Comonomeren, zu erfahren.
In der zweiten Stufe des Verfahrens wird das Trialkylamin, welches vorzugsweise Trimethylamin ist, im allgemeinen im Überschuß eingesetzt. Es ist nicht nötig, einen größeren Überschuß als einen 3- oder 2-fachen Überschuß einzusetzen, und, falls das Amin gasförmig ist, sind niedrigere Mengen bevorzugt, um die Notwendigkeit des Einsatzes von Druckreaktorsystemen zu vermeiden. Ein etwa 1,5- facher Überschuß (welches 1,5mal die stöchiometrische Menge für die Reaktion mit der tatsächlichen oder theoretischen Menge der Verbindung III ist) wird als günstig befunden.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ergibt die Verwendung eines Nitril-Lösungsmittels in der ersten Stufe aus einer Reihe von Gründen Vorteile gegenüber dem Stand der Technik, der für diese Stufe die etherischen Lösungsmittel einsetzt. Erstens bilden Diethylether und Tetrahydrofuran, zwei Beispiele von etherischen Lösungsmitteln, die im Stand der Technik beschrieben wurden, bekanntermaßen Peroxide, welche zusätzlich zu ihrer potentiellen Explosivität auch die Hydroperoxidation des Diester-Zwischenprodukts oder des Endprodukts fördern können. Beide diese Materialien können instabil werden (können beispielsweise vorzeitig polymerisieren) und/oder können die Reaktionsgeschwindigkeit während Copolymerisationen erhöhen, beispielsweise dadurch, daß sie als Initiatoren wirken. Ferner tendieren die Nitrile dazu, weniger gefährlich bei der Verwendung zu sein und billiger als die etherischen Lösungsmittel. Eine Peroxidbildung in Acetonitril findet nicht statt, so daß der Zwischenprodukt-Diester relativ stabil ist.
Bei dem vorliegenden Verfahren ist das Lösungsmittel ein Nitril-Derivat einer C&sub1;&submin;&sub6;-Carbonsäure. Das am leichtesten erhältliche geeignete Lösungsmittel ist Acetonitril. Die Erfinder haben festgestellt, daß die Verwendung von Acetonitril, welches in einem Verfahren des Standes der Technik in dieser zweiten Stufe eingesetzt wurde, auch für die erste Stufe eingesetzt werden kann, vorausgesetzt, daß das relativ reine Phospholanreagenz II wie oben definiert eingesetzt wird. Sonst ergibt die Reaktion Nebenreaktionen.
Das zwitterionische Produkt der Formei IV wird im allgemeinen aus der Endproduktmischung als Feststoff gewonnen. Die Erfinder haben festgestellt, daß die zweite Stufe der Reaktion dazu neigt, mit einer solchen Geschwindigkeit statt zufinden, daß die gebildeten Kristalle der zwitterionischen Produkte sehr klein sind. Dies führt zu Schwierigkeiten bei ihrer Abtrennung von der Produktmischung, insbesondere wenn die Abtrennung einen Filtrationsschritt beinhaltet. Während eines Filtrationsschritts ist es schwierig, den Filterkuchen des Produkts von Kontakt mit Luft und Feuchtigkeit zu schützen, welche sonst in dem Produkt absorbiert werden könnte, um dieses zu verunreinigen und möglicherweise Nebenreaktionen zu verursachen. Die Erfinder haben festgestellt, daß diese Schwierigkeiten minimiert werden können, indem die Produktmischung der zweiten Stufe einem speziellen Gewinnungsverfahren unterworfen wird.
Bei dem Gewinnungsverfahren ist es bevorzugt, daß die Produktmischung auf eine Temperatur erwärmt (oder dabei gehalten) wird, bei der die gesamten zwitterionischen Produktverbindungen der Formel IV in dem Lösungsmittel in Lösung vorliegen, und dann für einen Zeitraum von mindestens 1 Stunde, und vorzugsweise 2-16 Stunden, abkühlen gelassen wird, um Umgebungstemperatur zu erreichen, vorzugsweise in einem verschlossenen Gefäß oder in einem Gefäß, welches mit einem Inertgas gespült wurde, und anschließend weiter auf eine Temperatur im Bereich von -20 bis -5ºC, vorzugsweise etwa -5ºC, abgekühlt wird, bei welcher Temperatur sie für eine Zeitspanne von mindestens 1 Stunde, beispielsweise im Bereich 1-24 Stunden, beispielsweise etwa 16 Stunden, gelagert wird. Die Geschwindigkeit der Abkühlung von der Temperatur, bei der das zwitterionische Produkt vollständig gelöst ist, welche beispielsweise oberhalb von etwa 60ºC, beispielsweise bei 70-80ºC, liegt, bis zu der niedrigen Endtemperatur beträgt vorzugsweise im Durchschnitt mindestens 10ºC pro Stunde, bevorzugter mindestens 15ºC pro Stunde. Anschließend wird der Feststoff aus der Produktsuspension durch Filtration gewonnen, vorzugsweise nachdem der Mischung gestattet wurde, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen.
Es ist bevorzugt, daß die Filtration des zwitterionischen Endprodukts in einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird. Das bedeutet, nachdem die gesamte Flüssigkeit den Filterkuchen des Produkts passiert hat, umfaßt jedes Gas, welches den Filterkuchen passiert, eine inerte Atmosphäre. Vorzugsweise hat das Gas einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 100 ppm, bevorzugter weniger als 10 ppm, beispielsweise weniger als 1 ppm.
Der Filterkuchen wird vorzugsweise anschließend mit einer trockenen Nicht- Lösungsmittel-Flüssigkeit gewaschen. Beispielsweise können kaltes Acetonitril und/ oder Ethylacetat, jeweils mit einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 0,1%, bevorzugter weniger als 0,01%, zum Waschen des Feststoffs eingesetzt werden.
Der Feststoff kann anschließend durch weitere Umkristallisationen gereinigt werden, beispielsweise aus trockenem Acetonitril (oder einem anderen als Lösungsmittel eingesetzten Lösungsmittel) unter ähnlichen Bedingungen wie die ursprüngliche Gewinnung des zwitterionischen Produkts aus der Produktmischung. Vorzugsweise wird die Lösung des zwitterionischen Produkts in dem Lösungsmittel der Produktmischung oder der Lösung, aus der das Produkt umkristallisiert werden soll, in heißem Zustand einem Filtrationsschritt unterworfen, um unlösliche Verunreinigungen oder Nebenprodukte aus dem Produkt zu entfernen. Bei Anwendung der für das vorliegende Verfahren beschriebenen Kühlprozedur werden größere Kristalle des Produkts gebildet und dies erleichtert des Filtrationsschritt und minimiert die Exposition des Feststoffs gegenüber potentiell Feuchtigkeit enthaltendem Gas.
Wenn in der vorliegenden Erfindung 2-Hydroxyethylmethacrylat als das ethylenisch ungesättigte Ausgangsmaterial I eingesetzt wird, sind geeignete Reaktionsbedingungen wie folgt.
2-Hydroxyethylmethacrylat wird mit einer geeigneten nicht-nukleophilen organischen Base, wie z. B. einem Trialkylamin, vorzugsweise Triethylamin, in trockenem Acetonitril gemischt und auf eine Temperatur zwischen -70ºC und 0ºC, vorzugsweise -10ºC bis -5ºC, unter einer inerten Atmosphäre, beispielsweise trockenem Stickstoff, gemischt und dann mit einer Lösung der Verbindung II, vorzugsweise 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan, in trockenem Acetonitril tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit behandelt, daß die Temperatur der Reaktion nicht über -5ºC bis 0ºC steigt. Der Reaktionsmischung wird nach der Zugabe gestattet, sich auf 0 bis 5ºC zu erwärmen, und wird 0,2-3 Stunden lang, vorzugsweise 1 Stunde lang, gerührt. Der Niederschlag von Triethylamin- Hydrochlorid wird durch Filtration unter einer inerten Atmosphäre entfernt, beispielsweise durch Pumpen der Lösung, die das Zwischenprodukt III enthält, aus dem Reaktionsgefäß mit Hilfe einer peristaltischen Pumpe und einem Filterstab, um den Niederschlag zurückzulassen. Die Acetonitril-Lösung, die III enthält, wird direkt in das Reaktionsgefäß überführt, in dem die Trimethylaminierungsreaktion der zweiten Stufe stattfindet. Das Verhältnis von Acetonitril zu dem Zwischenprodukt III in dieser Stufe beträgt vorzugsweise etwa 6 : 1, obwohl höhere (10 : 1) oder niedrigere (1 : 1) Verhältnisse eingesetzt werden können.
Nach Spülen mit einem Inertgas wird die Lösung 5-24 Stunden lang, vorzugsweise 12-16 Stunden lang, mit einer Mischung von Trimethylamin (1-5 Äquivalente, vorzugsweise 1-2 Äquivalente) in trockenem Acetonitril erwärmt.
Am Ende dieser Zeitspanne wird dann etwaiges überschüssiges Trimethylamin entfernt durch Anlegen eines niedrigen Vakuums und die Lösung wird dann mit Aktivkohle oder einem anderen geeigneten Entfärbungsmaterial behandelt und unter Rühren für 0,2-2 Stunden, vorzugsweise 0,2-0,5 Stunden, auf eine Temperatur von 20-80ºC, vorzugsweise 70-80ºC, erwärmt. Die Mischung wird dann durch eine Filtrierhilfe, wie z. B. Celite®, filtriert oder mit Hilfe einer peristaltischen Pumpe und einem Filterstab, erwünschtenfalls unter Verwendung eines Filters in der Leitung, in ein Kristallisationsgefäß gepumpt.
Das Filtrat wird dann in einem verschlossenen Gefäß 1-24 Stunden lang, vorzugsweise 3 Stunden lang, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und anschließend bei -20ºC bis -5ºC, vorzugsweise -5ºC, 1-24 Stunden lang, vorzugsweise 16 Stunden lang, gelagert.
Der Mischung wird gestattet, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen, und wird unter einer inerten Atmosphäre filtriert. Der Feststoff wird mit trockenem Acetonitril und trockenem Ethylacetat gewaschen. Das Produkt wird dann im Vakuum getrocknet, um einen weißen, freifließenden Feststoff zu ergeben.
Diese Schritte erlauben die Isolierung eines hochreinen Monomers, welches erwünschtenfalls durch weitere Umkristallisationen aus trockenem Acetonitril unter ähnlichen Bedingungen wie oben beschrieben weiter gereinigt werden kann.
Die Analyse dieses Materials mit Hilfe von Standardtechniken, einschließlich Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), kernmagnetische Resonanz (NMR) und Elementarmikroanalyse, zeigt einen hohen Reinheitsgrad an. Löslichkeitsbeurteilung und Farbanalyse zeigen an, daß das isolierte Material besonders geeignet ist zur Verwendung in ophthalmischen Anwendungen. Beispielsweise kann das Monomer umgesetzt werden, z. B. polymerisiert, und in den Verfahren eingesetzt werden, die in unseren früheren Anmeldungen WO A-9305081, WO A-9207885 und WO A-9301221 beschrieben wurden, deren Offenbarungen hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert werden.

BEISPIEL 1

Die Herstellung von 2-(Methacryloyloxyethyl)-2'-Trimethylammonium)ethylphosphat-Innensalz (Hema-PC)

2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan (47,68 g, 0,335 Mol) mit einer Reinheit gemäß ³¹P-NMR von mehr als 95% in trockenem Acetonitril (100 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 0,5 Stunden einer gerührten Lösung von 2- Hydroxyethylmethacrylat (43,54 g, 0,335 Mol) und Triethylamin (38,21 g, 0,378 Mol) in trockenem Acetonitril (650 ml) bei -10ºC zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde der gerührten Reaktionsmischung erlaubt, sich im Verlauf von 1,0 Stunden auf 0ºC zu erwärmen, sie wurde unter einer Stickstoffatmosphäre filtriert und das gefällte Triethylamin-Hydrochlorid wurde mit trockenem Acetonitril (50 ml) gewaschen, um ein Filtrat zu ergeben, welches eine Lösung von cyclischem Phospholan in Acetonitril umfaßte.
¹H-NMR (200 MHz) (CDCl&sub3;): δ 6,19 (1H, s), 5,61 (1H, m), 4,49-4,34 (8H, komplex), 1,96 (3H, s) ppm:
Die Phospholan-Lösung wurde einer gekühlten Lösung von Trimethylamin (29,56 g, 0,501 Mol) in trockenem Acetonitril (300 ml) zugegeben und mit trockenem Stickstoff gespült, bevor unter Rühren unter einem geschlossenen Trockeneis/Aceton-Kühler 16 Stunden lang auf 50ºC erwärmt wurde. Überschüssiges Trimethylamin wurde im Vakuum entfernt und die Lösung auf 75ºC erwärmt, mit Aktivkohle behandelt (3,0 g), 0,25 Stunden lang gerührt und dann durch ein Bett von Celite® unter einer Stickstoffatmosphäre filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert (etwa 50 ml Acetonitril entfernt) und das Produkt bei Raumtemperatur im Verlauf von 3 Stunden aus der Lösung auskristallisieren gelassen. Dieses Produkt wurde bei -20ºC 16 Stunden lang gelagert, dann sich auf 20ºC erwärmen gelassen.
Das kristalline Produkt wurde unter einer Stickstoffatmosphäre filtriert, nacheinander mit kaltem, trockenem Acetonitril (50 ml) und trockenem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Umkristallisation aus trockenem Acetonitril ergab 2-(Methylacryloyloxyethyl)-2'- (trimethylammoniumethyl)phosphat-Innensalz als weißes hygroskopisches Pulver.

BEISPIEL 2

Eine Herstellung von 2-(Methacryloyloxyrethyl)-2'-(trimethylammoniumethyl)- phosphat-Innensalz in großem Maßstab

Unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 2-Hydroxyethylmethacrylat (0,42 kg, 3,23 Mol) und Triethylamin (0,38 kg, 3,76 Mol) in trockenem Acetonitril (3,5 l) auf eine Temperatur im Bereich von -15ºC-10ºC gekühlt. Eine Lösung von 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan (0,48 kg, 3,37 Mol) in trockenem Acetonitril (0,9 l) wurde dann mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur nicht über 0ºC anstieg. Die Mischung wurde dann 2,5 Stunden lang bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis 0ºC gerührt. Das ausgefallene Triethylamin-Hydrochlorid wurde durch Filtration unter einer inerten Atmosphäre entfernt und die Lösung des gekoppelten Zwischenprodukts mit Trimethylamin (0,28 kg, 4,75 Mol) 18 Stunden lang bei 60ºC behandelt.
Überschüssiges Trimethylamin wurde dann unter Vakuum entfernt und die Lösung filtriert und 16 Stunden lang bei -20ºC stehengelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde unter einer Argonatmosphäre filtriert, der Filterkuchen mit Acetonitril (0,5 l) und dann Ethylacetat (1 l) gewaschen. Das feste Material wurde dann im Vakuum getrocknet.
Das Rohprodukt wurde in trockenem Acetonitril (1 g/5 ml) gelöst, die heiße Lösung filtriert und das Filtrat 16 Stunden lang bei -20ºC stehengelassen. Der Mischung wurde gestattet, sich auf 0ºC zu erwärmen, und wurde unter einer Argonatmosphäre filtriert. Der Feststoff wurde mit gekühltem trockenen Acetonitril (0,5 l), gefolgt von trockenem Ethylacetat (1 l), gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben. Die Reinheit des Materials, gemessen durch Umkehrphasen-HPLC, war größer als 98%.

Claims

1. Verfahren, umfassend die folgenden Stufen:

i) eine erste Stufe, in der eine ethylenisch ungesättigte Verbindung der Formel I

Y-B-OH I

worin B eine Alkylengruppe der Formel -(CR³&sub2;)a-, worin die Gruppen -(CR³&sub2;)- gleich oder verschieden sind und in jeder Gruppe -(CR³&sub2;)- die Gruppen R³ gleich oder verschieden sind und jede Gruppe R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet und a 1 bis 12 ist,

eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppierung oder

eine Oligooxaalkylengruppe der Formel -[(CR&sup4;&sub2;)bO]C(CR&sup4;&sub2;)b-, worin die Gruppen -(CR&sup4;&sub2;) gleich oder verschieden sind und in jeder Gruppe -(CR&sup4;&sub2;)- die Gruppen R&sup4; gleich oder verschieden sind und jede Gruppe R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, b 2 oder 3 ist und c 2 bis 11 ist, darstellt;

Y eine ethylenisch ungesättigte polymerisierbare Gruppe ist, ausgewählt aus

oder

worin:

R Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist;

A -O- oder -NR¹- ist, worin R¹ Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist oder R¹ eine Gruppe -B-OH ist;

K eine Valenzbindung oder eine Gruppe -(CH&sub2;)pOC(O)-, -(CH&sub2;)pC(O)O-, -(CH&sub2;)pOC(O)O-, -(CH&sub2;)pNR²-, -(CH&sub2;)pNR²C(O)-, -(CH&sub2;)pC(O)NR²-, -(CH&sub2;)pNR²C(O)O-, -(CH&sub2;)pOC(O)NR²-, -(CH&sub2;)pNR²C(O)NR²- (worin die Gruppen R² gleich oder verschieden sind), -(CH&sub2;)pO-, -(CH&sub2;)pSO&sub3;- darstellt, p 1 bis 12 ist und R² Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet,

mit einem Phospholan-Reagenz II

worin jedes R³ gleich oder verschieden ist und H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet,

jedes R&sup4; gleich oder verschieden ist und H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet,

Hal ein Halogenatom bedeutet,

umgesetzt wird, um eine Diester-Produktverbindung der Formel III und ein Halogenwasserstoff-Nebenprodukt

zu bilden, worin Y, B, R³ und R&sup4; zuvor definiert sind,

wobei die Reaktion in Gegenwart eines ersten Lösungsmittels durchgeführt wird, in dem das ethylenisch ungesättigte Reagenz und das Phospholan-Reagenz löslich sind, und das Halogenwasserstoff-Nebenprodukt aus der Produktmischung entfernt wird, und

ii) eine zweite Stufe, welche eine ringöffnende Aminierungsreaktion ist, in der die Verbindung der Formel III mit einem Trialkylamin-Reagenz (N(R&sup5;)&sub3;) umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel IV

zu bilden, worin jede Gruppe R&sup5; gleich oder verschieden ist und eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;- Alkylgruppe bedeutet und Y, B, R³ und R&sup4; jeweils wie zuvor definiert sind, dadurch gekennzeichnet daß in der zweiten Stufe die Diester-Verbindung III in Gegenwart eines zweiten Lösungsmittels, welches im wesentlichen das gesamte erste Lösungsmittel umfaßt, umgesetzt wird, und die Produktmischung aus der ersten Stufe, welche die Verbindung III und das Lösungsmittel umfaßt, direkt in der zweiten Stufe im wesentlichen ohne Entfernung irgendeines Teils des ersten Lösungsmittels eingesetzt wird, und dadurch, daß das erste Lösungsmittel ein Nitril-Derivat einer C&sub1;&submin;&sub6;-Carbonsäure ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das erste Lösungsmittel Acetonitril ist.

3. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die ethylenisch ungesättigte Verbindung I aus denjenigen der allgemeinen Formel IA

ausgewählt ist, worin R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl, darstellt, A -O- ist, und B wie in Anspruch 1 definiert, vorzugsweise -(CR³&sub2;)a- ist, worin jedes R³ Wasserstoff ist und a im Bereich von 2 bis 4 liegt.

4. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin in dem Phospholan-Reagenz II R³ und R&sup4; vorzugsweise jeweils Wasserstoff sind.

5. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin als Ausgangsmaterial ein Phospholan-Reagenz der Formel II eingesetzt wird, welches eine Reinheit gemäß ³¹P-NMR von mindestens 90%, bevorzugter mindestens 95%, beispielsweise mindestens 99%, aufweist.

6. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Wassergehalt des ersten Lösungsmittels und des zweiten Lösungsmittels weniger als 0,1 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,01 Gew.-%, beträgt.

7. Verfahren nach irgendeinem der vorgehenden Ansprüche, worin mindestens zwei der Gruppen R&sup5; Methyl sind und vorzugsweise alle Gruppen R&sup5; Methyl sind.

8. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Trialkylamin-Reagenz in der Reaktionsmischung für die zweite Stufe in einer Menge im Bereich des 1- bis 2-fachen der stöchiometrischen Menge für die Reaktion mit der Verbindung der Formel III vorliegt.

9. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Produktmischung, welche IV enthält, auf eine Temperatur erwärmt (oder dabei gehalten) wird, bei der die gesamte zwitterionische Produktverbindung der Formel IV in dem Lösungsmittel in Lösung vorliegt, und dann für einen Zeitraum von mindestens 1 Stunde, und vorzugsweise 2-16 Stunden, abkühlen gelassen wird, um Umgebungstemperatur zu erreichen, vorzugsweise in einem verschlossenen Gefäß oder in einem Gefäß, welches mit einem Inertgas gespült wurde, und anschließend weiter auf eine Temperatur im Bereich von -20 bis -5ºC, vorzugsweise etwa -5ºC, abgekühlt wird, bei welcher Temperatur sie für eine Zeitspanne von mindestens 1 Stunde, beispielsweise im Bereich 1-24 Stunden, beispielsweise etwa 16 Stunden, gelagert wird.

10. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das feste Produkt IV aus der Produktsuspension durch Filtration entfernt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, worin die Filtration in einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird, vorzugsweise so, daß etwaiges Gas, welches den Filterkuchen passiert, einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 100 ppm, vorzugsweise weniger als 1 ppm, aufweist.