DE69420967T2 - Lösung zur verwendung gegen den pilzbefall von nägeln - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Lösung zur örtlichen Anwendung gegen Pilzinfektionen. Insbesondere betrifft sie eine Lösung zur örtlichen Anwendung für die Behandlung von Pilzinfektionen der Nägel oder Onychomykose.
• Onychomykose, ebenfalls Ringelflechte von Nägeln genannt, oder Tinea unguium, ist eine Pilzinfektion der Nägel, die Verdicken, Rauhheit und Absplittern verursacht, was gewöhnlich durch Trichophyton rubrum oder Trichophyton mentagrophytes verursacht wird.
• Die Europäische Patentanmeldung Nr. 515 312 betrifft eine örtliche Formulierung, wie Nagellack, zur Behandlung von Onychomykose, umfassend Tertinafin und einen polymeren Filmbildner, wie Polyvinylacetat oder (Meth)acrylsäurealkylester- Copolymerisate mit quaternären Ammoniumgruppen oder Methylvinylethermaleinsäuremonoalkylester-Copolymerisate.
• Die Europäische Patentanmeldung Nr. 440 298 betrifft ein örtliches Mittel für die Behandlung von Onychomykose, das Oxiconazol und ein Film-bildendes Mittel umfaßt.
• Die Europäische Patentanmeldung Nr. 292 495 betrifft ein Mittel, das Harnstoff und Propylenglycol und/oder Polyethylenglycol zur Behandlung von Onychomykose umfaßt.
• Die Europäische Patentanmeldung Nr. 247 142 betrifft einen Träger zum Auftragen von Arzneistoffen auf menschliche Nägel zur Behandlung von Onychomykose. Der Träger umfaßt 2% bis etwa 40 Gewichtsprozent eines hydrophilen, Film-bildenden Harzes und ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel für das Harz. Nach dem Trocknen bildet der Träger einen durchgehenen, selbsttragenden trockenen Film. Der Träger weist darin eingearbeitet mindestens einen antimycotischen Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumpropionat, Natriumpyrithon, Cicloperox und Tioconazol, auf.
• US-A-4 721 724, herausgegeben am 26. Januar 1988, betrifft ein antifungales Mittel, das Clotrimazol, Harnstoff, ein lipophiles Benetzungsmittel und eine Konsistenz-verleihende Komponente umfaßt.
• In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein örtliches, antifungales Mittel umfassend:
• (a) 15 bis 30 Gewichtsprozent Tioconazol;
• (b) 1 bis 10 Gewichtsprozent Wasser;
• (c) 50 bis 90 Gewichtsprozent Alkohol;
• (d) 0,5 bis 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylcellulose als wasserlösliches, Gel-bildendes Mittel und
• (e) 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Propylenglycoldipelargonat als Weichmacher;
• wobei das Mittel, wenn es auf die Nägel eines mit Onychomykose infizierten Menschen aufgetragen wird, ein Reservoir erzeugt, aus dem Tioconazol kontinuierlich in den Nagel eindringt.
• In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung eines Mittels, umfassend:
• (a) 15 bis 30 Gewichtsprozent Tioconazol;
• (b) 1 bis 10 Gewichtsprozent Wasser;
• (c) 50 bis 90 Gewichtsprozent Alkohol;
• (d) 0,5 bis 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylcellulose als wasserlösliches, Gel-bildendes Mittel und
• (e) 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Propylenglycoldipelargonat als Weichmacher;
• zur Herstellung eines örtlichen, antifungalen Arzneimittels zur Behandlung von Pilzinfektionen.
• Ein bevorzugter Alkohol zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Mittel ist Ethanol.
• Die vorliegende Erfindung ist insbesondere zur Behandlung von Onychomykose vorgesehen und umfaßt die Anwendung auf die Nägel eines Menschen, der einer solchen Behandlung mit einem erfindungsgemäßen Mittel bedarf.
• Die Synthese von 1-[2,4-Dichlor-β-(2-chlor-3-thenyloxy)phenethyl]imidazol oder Tioconazol und seine Formulierung zu einer Vielzahl von Dosierungsformen, einschließlich Cremes, wird in US-A-4 062 966, herausgegeben am 13. Dezember 1977, beschrieben.
• Es wurde nun durch mikrobiologische Tests in vitro gefunden, daß eine örtliche Tioconazol-Formulierung bei der Behandlung von Onychomykose wirksam ist. Die vorliegende Formulierung enthält einen hydro-alkoholischen Träger in Verbindung mit einem hydrophilen, Gel-bildenden Mittel.
• Es zeigte sich, daß dieser wässerige Träger im Gegensatz zu einer Formulierung auf organischer Basis etwa das Zweifache der Menge von Tioconazol an den Nagel abgibt.
• Die vorliegende Formulierung stellt ebenfalls weitere Vorteile gegenüber Trägern auf organischer Basis bereit, die dazu neigen, den Nagel zu entwässern. Die Verwendung eines hydro-alkoholischen Trägers unterstützt in Kombination mit dem hydrophilen, Gel-bildenden Mittel beim Erhalten eines höheren Hydratationszustands. Als Ergebnis von diesem höheren Hydratationszustand zeigten Flüssigkeitsuntersuchungen, daß es einen kürzeren Verzögerungszeitraum gibt und ein Reservoir bewirkt wird, aus dem das Tioconazol kontinuierlich in den Nagel eindringt. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, daß dieses Reservoir einen positiven Einfluß auf die therapeutische Wirksamkeit des Produkts ausübt.
• Die Menge an Tioconazol in der Formulierung kann im Bereich von etwa 15 bis etwa 30 Gewichtsprozent liegen. Vorzugsweise ist die Menge an Tioconazol etwa 20 Gewichtsprozent.
• Die Wassermenge in der Formulierung kann im Bereich von etwa 1 bis etwa 10 Gewichtsprozent liegen. Vorzugsweise ist die Wassermenge etwa 4 Gewichtsprozent.
• Da die erfindungsgemäße Formulierung einen hydroalkoholischen Träger verwendet, sollte der in der Formulierung angewendete Alkohol im wesentlichen wasserfrei sein. Vorzugsweise wird eine Normalstärke von 200 (100%) Alkohol verwendet. Ein besonders bevorzugter Alkohol ist Ethanol. Wenn Ethanol verwendet wird, kann die Menge in der Formulierung im Bereich von etwa 50 bis etwa 90 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 70 Gewichtsprozent, liegen.
• Das hydrophile, Gel-bildende Mittel Hydroxypropylcellulose (Klucel® JF, Aqualon Co.), das in der erfindungsge mäßen Formulierung verwendet wird, ist ein nichtionischer, wasserlöslicher Propylenglycolether von Cellulose, hergestellt durch Umsetzen von Alkalicellulose mit Propylenoxid bei erhöhten Temperaturen und Drücken. Es sind viele Viskositäten von Hydroxypropylcellulose verfügbar, die in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden können. Wenn Hydroxypropylcellulose verwendet wird, liegt sie in der Formulierung mit etwa 0,5 bis etwa 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise mit etwa 0,1 Gewichtsprozent, vor.
• Der Weichmacher, Propylenglycoldipelargonat, unterstützt das Bilden eines kontinuierlichen Films, wenn die Formulierung auf den Nagel aufgetragen wird. Der Weichmacher liegt mit etwa 0,5 bis etwa 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 5 Gewichtsprozent, vor.
• Zusätzlich kann die erfindungsgemäße Formulierung ein Erweichungsmittel, wie Glycerin, enthalten, das, falls vorliegend, bei einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 1,0 Gewichtsprozent, vorliegt.
• Die erfindungsgemäße Formulierung kann in einer Vielzahl von Behältern verpackt werden. Sie kann in einer Flasche mit einem Pinselauftragevorrichtung, ähnlich Nagellack, vertrieben werden. Sie kann ebenfalls in einer Flasche mit Auftragespitze vertrieben werden. Sie kann auch in einer Flasche mit einem Glasstab zum Auftragen vertrieben werden.
• Nachdem die Erfindung im allgemeinen beschrieben wurde, wird nun auf spezielle Beispiele Bezug genommen. Es ist selbstverständlich, daß diese Beispiele nicht zur Begrenzung der vorliegenden Erfindung vorgesehen sind, deren Schutzumfang durch die beigefügten Ansprüche bestimmt wird. BEISPIEL 1 TIOCONAZOL 20% Gewicht/Gewicht, NAGELLÖSUNG (Tioconazol 20%)
• 1. Ethanol 200 PF SY SDA-40-2
• 2. Emerest 2388
• 3. Klucel® JF
• Die Formulierung wurde wie nachstehend hergestellt:
• In einem vorher desinfizierten Edelstahlbehälter mit geeigneter Größe wurden 44850,0 g Alkohol SDA 40, Normalstärke 200, eingeführt. Dazu wurden langsam 13000,0 g Tioconazol mit Hilfe eines Luft-betriebenen Lightnin-Mischers gegeben und gelöst. Die Lösung wurde ungefähr fünfundzwanzig Minuten gemischt, um das Tioconazol zu solubilisieren. Zu der alkoholischen Lösung aus den vorangehenden Schritten wurden 650,0 g Glycerin, 2600,0 g gereinigtes Wasser und 3250,0 g Propylenglycoldipelargonat unter konstantem Rühren gegeben, das durch einen Lightnin-Mischer bereitgestellt wurde.
• Der letzte Schritt bestand darin, unter konstantem Rühren 650,0 g Hydroxypropylcellulose zuzugeben und vollständig zu hydratisieren und für ungefähr eine und eine halbe Stunde zu mischen. Die vollständige Charge wurde durch eine vorher desinfizierte In-line-Edelstahl-Filtereinheit, ausgestattet mit einem Sieb Nr. 100 Mesh, filtriert, und das Filtrat wurde in einem vorher sterilisierten, gewogenen Aufbewahrungstank gesammelt.
• Jede 5-ml-Flasche wurde unter Verwendung einer geeigneten Flüssig-Füllmaschine zu innerhalb ± 2% des vorgesehenen Füllgewichts mit ungefähr 4,48 g der gefilterten Lösung gefüllt. 10-ml-Flaschen wurden ebenfalls gefüllt. Jede Flasche wurde verschlossen und bei ungefähr 8-16 inch-lb verschraubt und auf Füllabnormalitäten untersucht.

Claims (5)

1. Örtliches, antifungales Mittel, umfassend:

(a) 15 bis 30 Gewichtsprozent Tioconazol;

(b) 1 bis 10 Gewichtsprozent Wasser;

(c) 50 bis 90 Gewichtsprozent Alkohol;

(d) 0,5 bis 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylcellulose als wasserlösliches, Gel-bildendes Mittel und

(e) 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Propylenglycoldipelargonat als Weichmacher;

wobei das Mittel, wenn es auf die Nägel eines mit Onychomykose infizierten Menschen aufgetragen wird, ein Reservoir erzeugt, aus dem Tioconazol kontinuierlich in den Nagel eindringt.

2. Mittel nach Anspruch 1, worin der Alkohol Ethanol ist.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, das weiterhin Glycerin umfaßt.

4. Mittel nach Anspruch 3, worin das Glycerin mit einer Konzentration von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent vorliegt.

5. Verwendung eines Mittels, umfassend:

(a) 15 bis 30 Gewichtsprozent Tioconazol;

(b) 1 bis 10 Gewichtsprozent Wasser;

(c) 50 bis 90 Gewichtsprozent Alkohol;

(d) 0,5 bis 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylcellulose als wasserlösliches, Gel-bildendes Mittel und

(e) 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Propylenglycoldipelargonat als Weichmacher;

zur Herstellung eines örtlichen, antifungalen Arzneimittels zur Behandlung von Pilzinfektionen.