DE69322656T2

DE69322656T2 - Retinsäure enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69322656T2
Application number: DE69322656T
Authority: DE
Inventors: Harris San Francisco Ca 94123 Goodman; John W. Jr. Foster City Ca 94404 Quigley
Original assignee: Penederm Inc
Current assignee: Mylan Bertek Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-04-29
Filing date: 1993-04-20
Publication date: 1999-05-20
Anticipated expiration: 2013-04-21
Also published as: US5700483A; CA2134677A1; JPH07506109A; EP0670714A1; US5650171A; GR3029685T3; ES2127818T3; CA2134677C; AU3978493A; WO1993021904A1; ATE174505T1; EP0670714B1; DE69322656D1; DK0670714T3; EP0670714A4; NZ251858A; AU679678B2

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft Retinsäure enthaltende Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft diese Erfindung Retinsäure enthaltende, topische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung unter anderem von Akne vulgaris bei Menschen. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung zeigen reduzierte Hautreizung ohne, verglichen mit Retinsäure enthaltenden Zusammensetzungen des Standes der Technik, die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.

Beschreibung des verwandten Stands der Technik

Retinsäure oder 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8- nonatetraensäure (auch bekannt als Retinoesäure, All-trans-Retinsäure, Vitamin-A-Säure oder Tretinoin) weist die Strukturformel
auf.
Retinsäure und ähnliche Verbindungen sind keratolytische Mittel und wurden topisch zur Behandlung von Akne vulgaris verwendet; siehe z. B. Kligman, U. S. Patent Nr. 3,729,568 und Markus, U. S. Patent Nr. 4,247,547, herausgegeben am 24. April 1973 beziehungsweise am 27. Januar 1981.
Retinsäure und sie enthaltende Zusammensetzungen wurden auch topisch verwendet, um lichtbedingte Alterung der Haut, insbesondere der Gesichtshaut zu verzögern und zu verbessern und um die Wirkung seniler (aktinischer) Keratose zu verzögern und ihr entgegenzuwirken; siehe z. B. Kligman U. S. Patent Nr. 4,603,146, herausgegeben am 29. Juli 1986.
Die Linderung schwerer Hautreizung kann durch Verwendung von Retinsäure und sie enthaltenden topischen Zusammensetzungen auf dem Stand der Technik für solche Zwecke erreicht werden.
Die U. S Patente Nr. 4,971,800, 5,045,317 und 5,051,260 von Chess et al., herausgegeben am 20. November 1990, am 3. September 1991 beziehungsweise am 24. September 1991, jeweils übertragen auf The Regents of the University of California und ausschließlich für den Anmelder der vorliegenden Anmeldung lizensiert, offenbaren Zusammensetzungen, umfassend eine die Eindringung verbessernde Urethanverbindung mit terminalen Hydroxygruppen der allgemeinen Formel
wobei R einen Alkylen- oder Alkenylenrest, im allgemeinen einen, der etwa 1 bis 20 Kohlenstoffatom(e) enthält, wie Methylen-, Trimethylen- und Dimethylengruppen, und im Fall des Alkenylenrests einen, der zwischen 1 und etwa 3 Doppelbindung(en) aufweist oder einen Cycloalkylen- oder Cycloalkenylenrest, im allgemeinen einen, der etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält wie Cyclopentylen-, Cyclohexylen und Cyclohexenylengruppen oder einen einkernigen oder kondensierten Arylenrest, im allgemeinen einen, der etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält, wie Phenylen- oder Naphthylengruppen, darstellt, wobei alle davon unsubstituiert oder z. B. mit Alkylresten, im allgemeinen solchen, die bis zu etwa 6 Kohlenstoffatome enthalten, Arylresten, die mit Amineinheiten substituiert sein können, Nitrogruppen, Niederalkyl(1-6 C)-, Niederalkoxy(1-6 C), Niederalkoxy(1-6 C)-substituierte Niederalkyl(1-6 C)-Resten, Halogenatomen, und ähnlichem substituiert sein können, R¹ die gleichen oder unterschiedliche Alkylen- oder Alkenylenreste, im allgemeinen solche, die etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten wie -CH&sub2;CH&sub2;- und -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-Gruppen und im Fall des Alkylenrests, üblicherweise solche mit einer oder zwei Doppelbindung(en), darstellt, m eine ganze Zahl darstellt, so ausgewählt, daß eine -(-O-R')-Einheit mit einem Molekulargewicht von etwa 40 bis etwa 6000, stärker üblich von etwa 400 bis etwa 2000 bereitgestellt wird, und n und n' die gleiche oder eine unterschiedliche, ganze Zahl von 0 bis einschließlich 30 darstellen, mit m so in Beziehung gesetzt, daß die Eindringung verbessernden Mittel mit einem Molekulargewicht von etwa 60000, stärker üblich von etwa 220 bis etwa 37000 und vorzugsweise von etwa 1000 bis etwa 10000-15000 so bereitgestellt werden, daß sie den pharmakologischen Wirkstoff (d. h. "Arzneimittel" oder "Medikamente") an und durch die Haut abgeben.
US-A-4,826,677 betrifft Arzneimittel zur Behandlung von Schuppenflechte, die filmbildende Polymere und Dithranol oder ein Glucocorticoid enthalten.
US-A-4,769,013 betrifft einen medizinischen Stoff, enthaltend ein mit Polyvinylpyrrolidin komplexiertes Polyurethan und ein antibakterielles Mittel.

Zusammenfassung der Erfindung

Wie bemerkt, werden die vorstehend beschriebenen Urethanverbindungen von Chess et al. als mittel offenbart, die das Eindringen in die menschliche Haut von oder ihre Durchlässigkeit für mit solchen Verbindungen gemischte(n), pharmakologische(n) Wirkstoffe(n) verbessern. Unter den von Chess et al. beschriebenen "örtlich verabreichten, topischen Medikamenten", mit denen solche Verbindungen verabreicht werden können, sind "Retinoide" und "Medikamente gegen Akne" eingeschlossen, siehe z. B. das Patent '800, Spalte 5, Zeilen 28-34 von Chess et al., jedoch werden solche Stoffe in den Patenten von Chess et al. nicht weiter gekennzeichnet.
Im Fall der Retinsäure wurde jedoch ganz unerwartet gefunden, daß die Anwesenheit der vorstehend beschriebenen Urethanverbindungen perkutane Übertragung der topisch aufgetragenen Retinsäure eher mindern als steigern kann und statt dessen zum Verbleib der Hauptmenge der aufgetragenen Retinsäure in der Haut führt. Ebenso unerwartet war der Befund, daß das topische Auftragen der Retinsäurezusammensetzungen, die auch diese Urethanverbindungen enthalten, zu verminderter Hautreizung führt, jedoch ohne die Wirksamkeit, verglichen mit bis auf die Abwesenheit der Urethanverbindung identischen Retinsäure enthaltenden, topischen Zubereitungen zu verringern.
Daher können die topisch aufgetragenen Retinsäurezusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden, um Akne vulgaris zu behandeln, lichtbedingte Alterung der Haut, insbesondere der Gesichtshaut zu verzögern und zu verbessern und die Wirkungen seniler (aktinischer) Keratose zu verzögern oder ihr entgegenzuwirken. Da es beim Verwenden der topisch aufgetragenen Zusammensetzungen dieser Erfindung zu vermindertem(r) Jucken, Brennen und Schuppenbildung der Haut kommt, können sie ebenso zur Behandlung einer Reihe anderer, bisher zur Retinsäurebehandlung als ungeeignet betrachteter Hautzustände, wie Hyperpigmentierung und Schuppenflechte, verwendet werden.
Deshalb ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Retinsäure enthaltende Zusammensetzungen bereitzustellen.
Ebenso ist es eine Aufgabe der Erfindung, Retinsäure enthaltende, topische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung, u. a. von Akne vulgaris beim Menschen, bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, neue Retinsäure enthaltende, topische Zusammensetzungen in Form von Cremes, Lotionen, Gelen und ähnlichem, enthaltend bestimmte Urethanverbindungen, bereitzustellen, die verminderte perkutane Retinsäureübertragung und verminderte Hautreizung entfalten, ohne die Wirksamkeit der Retinsäure zu verringern.
Noch eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, neue Verabreichungsverfahren für Urethanverbindungen verwendende, Retinsäure enthaltende Zusammensetzungen bereitzustellen.
Diese und andere Aufgaben werden dem Fachmann durch die folgende Beschreibung und den beigefügten Patentansprüchen, sowohl in Natur und Umfang als auch in der Verwendung, leicht ersichtlich.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Abb. 1 und 2 zeigen die Ergebnisse der perkutanen Übertragung der Retinsäure von den drei Testzubereitungen des nachstehenden Beispiels 1.
Abb. 3 zeigt die allumfassenden Einschätzungsergebnisse der Verbesserung der Akneläsionen bei mit den drei Testzubereitungen des nachstehenden Beispiels 3 behandelten Patienten.
Abb. 4 zeigt die Beurteilungsergebnisse des Forschers der Hautrötung bei mit den drei Testzubereitungen des nachstehenden Beispiels 3 behandelten Patienten.
Abb. 5 zeigt die Beurteilungsergebnisse des Forschers der Schuppenbildung bei mit den drei Testzubereitungen des nachstehenden Beispiels 3 behandelten Patienten.
Abb. 6 zeigt die Beurteilungsergebnisse des Forschers der Trockenheit bei mit den drei Testzubereitungen des nachstehenden Beispiels 3 behandelten Patienten.
Abb. 7 zeigt die Beurteilungsergebnisse des Forschers der Hautreizung bei mit den drei Testzubereitungen des nachstehenden Beispiels 3 behandelten Patienten.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die in den neuen, Retinsäure enthaltenden, topischen Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendeten Urethanverbindungen sind jene, die in den vorstehend erwähnten Patenten von Chess et al. aufgeführt sind. Diese Verbindungen können durch Umsetzen von etwa zwei mol eines hydroxyterminierten, linearen Alkylen- oder Polyalkylenglycols oder Polyethers mit etwa einem mol eines monomeren, organischen Diisocyanats hergestellt werden.
Die in dieser Umsetzung verwendeten, hydroxyterminierten, linearen Alkylen- oder Polyalkylenglycole oder Polyether sind solche der Formel
H-(O-R¹)m O-H (II)
wobei R¹ und m wie vorstehend für die Formel I definiert sind. Unter diesen Alkylen- oder Polyalkylenglycolen oder Polyether sind Ethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol und ähnliche, Polyalkylenetherglycole, wie Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Polybutylenglycole, Polytetramethylenglycole, Polyhexamethylenglycole, Polypropenylenglycole und ähnliche eingeschlossen, die z. B. durch säurekatalytische Kondensation von Niederalkylenoxiden, wie Ethylenoxid, Propylenoxid und ähnlichen, entweder mit ihnen selbst oder mit Glycolen, wie Ethylenglycol, Propylenglycol Propenylenglycol und ähnlichen, erhalten werden.
Ebenso können Polyalkylenarylenetherglycole, die ebenso Molekulargewichte im Bereich von etwa 40 bis etwa 6000, stärker üblich von etwa 400 bis etwa 2000 aufweisen, jedoch sich von den vorstehend beschriebenen Polyalkylenglycolen dadurch unterscheiden, daß sie Cycloalkylen- oder Cycloalkenylenreste, im allgemeinen solchen, die etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie Cyclopentylen-, Cyclohexylen- und Cyclohexenylengruppen, oder einkernige oder kondensierte, ringförmige Arylenreste aufweisen, von denen alle jeweils unsubstituiert oder z. B. mit Alkylgruppen, im allgemeinen solchen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, Amin-, Nitrogruppen, Niederalkoxy(1-6C)- und Niederalkoxy(1-6C)-alkylresten, Halogenatomen und ähnlichem substituiert sein können, anstelle von einigen der Alkylen- oder Alkenylenreste der Polyalkylenglycole als Polyalkylenglycol- oder Polyetherreaktariten eingesetzt werden.
Bestimmte, im Umfang der vorstehenden Formel II liegende Polyalkylenglycol- oder Polyetherreaktanten schließen ein:
Diethylenglycol,
Triethylenglycol,
Polyethylenglycol 300
Polyethylenglycol 400
Polyethylenglycol 600
Polyethylenglycol 900
Polyethylenglycol 1000
Polyethylenglycol 2000
Polypropylenglycol 400
Polypropylenglycol 700
Polypropylenglycol 1000
Polypropylenglycol 1200
Polypropylenglycol 2000
Polypropylenglycol 3000
Polypropylenglycol 4000
Polypropylenglycol 6000
Polytetramethylenglycole mit Molekulargewichten im Bereich von etwa 600 bis 6000
und ähnliche.
Es sollte klar sein, daß ebenso Gemische dieser vorstehend beschriebenen verschiedenen, reaktiven, organischen Polyalkylenglycole oder Polyether beim Herstellen der in der Verfahrensweise der vorliegenden Erfindung verwendeten, nichtpolymeren Urethanverbindungen mit terminalen Hydroxy- oder Alkoxygruppen eingesetzt werden können.
Eine umfangreiche Vielfalt monomerer, organischer Diisocyanate der allgemeinen Formel
O=C=N-R-N=C=O (III)
wobei R wie vorstehend für die Formel I definiert ist, kann zum Erstellen dieser Verbindungen verwendet werden. Solche Diisocyanate schließen m-Phenylendiisocyanat, p- Phenylendiisocyanat, 4-t-Butyl-m-phenylendiisocyanat, 4-Methoxy-m-phenylendiisocyanat, 4-Phenoxy-m-phenylendiisocyanat, 4-Chlor-m-phenylendiisocyanat, Toluoldiisocyanate (entweder als Isomerengemisch, z. B. als im Handel erhältliches Gemisch aus 80% 2,4- Toluoldiisocyanat und 20% 2,6-Toluoldiisocyanat oder als einzelne Isomere selbst), m- Xylylendiisocyanat, p-Xylylendiisocyanat,1,4-Naphthylendiisocyanat, 1,5- Naphthylendiisocanat, 1,8-Naphthylendiisocyanat, 2,6-Naphthylendiisocyanat, 1,5- Tetrahydronaphthylendiisocyanat, p,p'-Diphenyldiisocyanat, Diphenylmethan-4,4'- diisocyanat, 2,4-Diphenylhexan-6,6'diisocyanat, "Bitolylendiisocyanat" (3,3'-Dimethyl-4,4'- biphenylendiisocyanat), "Dianisidindiisocyanat" (3,3'-Dimethoxy-4,4'-biphenylendiisocyanat); aliphatische Diisocyanate, wie Methylendiisocyanat, Ethylendiisocyanat, die Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa-, Octa-, Nona- und Decamethylen-ΩΩ-diisocyanate, 2-Chlortrimethylendiisocyanat, 2,3-Dimethyltetramethylendiisocyanat und ähnliche, sowie die Gemische davon ein.
Syntheseverfahren von Urethanen sind auf dem Fachgebiet seit langem bekannt. Zum Beispiel beschreibt zum Erhalten von Polyurethanverbindungen das U. S. Patent Nr. 2,266,777, herausgegeben 1941, die Umsetzung von Isocyanatverbindungen mit Polyhydroxyalkoholen, was nun ein Standardsyntheseverfahren ist. Es konnte ebenso durch die Druckschrift von Saunders "Polyurethan: Chemistry and Technology (New York: Wiley and Sons, 1961) ein Überblick auf die Urethanchemie erhalten werden.
Bei der Herstellung der Urethanverbindung der Formel I beträgt das Molverhältnis von Diol zu Diisocyanat etwa 2 : 1 und die Umsetzung wird unter konstantem Mischen bei erhöhter Temperatur (mindestens etwa 100ºF (37,8ºC) und vorzugsweise mindestens 150ºF (65,6ºC)) durchgeführt, wobei die Temperaturen, abhängig von den einzelnen Reaktanten und der verwendeten Katalysatormenge höher liegen können. Es können Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoff Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Xylol, Cyclohexan oder ähnliche verwendet werden. Die Verwendung eines Katalysators ist freigestellt, jedoch können, wenn gewünscht, Katalysatoren, wie Organozinnalkyltitanate oder Octoate, Amine, wie jene der Dabcogruppe (d. h. Dabco DC-1, DC-2, R-8020, R-595, 33 LV, DF und WT, alle unter der Marke "Dabco" von Air Products and Chemicals, In., Allentown, Pennsylvania, U. S. A. erhältlich) und N- Ethylmorpholin und ähnliches verwendet werden. Weitere Informationen bezüglich analoger Reaktionen können in den U. S. Patenten Nr. 2,266,777 und 2,282,827 gefunden werden.
Die Werte von n und n' für die Verbindung der Formel I können während der Synthese durch Variieren der Reaktionstemperatur, der Wassermenge, wenn im Reaktionsgemisch vorhanden, und der Ausgangsstoffe eingestellt werden. Üblicherweise wird z. B. durch eine höhere Temperatur eine höher polymerisierte Struktur, d. h. eine, die einen höheren Wert m aufweist, erhalten, während das Vermindern der vorhandenen Wassermenge gewöhnlich eine Verbindung mit einem anderen Molekulargewicht liefert. Die Auswahl der Reaktionsbedingungen ist dem Fachmann überlassen und kann in jedem Fall leicht aus den vorstehend erwähnten Druckschriften über Urethanchemie abgeleitet werden.
Die Molekulargewichte der beim Ausüben dieser Erfindung verwendeten Urethanverbindungen können durch einen Flüssigchromatographen von Waters Associates (Milford, Massachusetts, U. S. A.), bestehend aus einer Pumpe Modell 510, einem U6K- Probenejektor und einem Brechungsindexdetektor Modell 410 bestimmt werden. Üblicherweise besteht die Säulenanordnung aus einer 1000-Å- und zwei 500-Å-Gel- Permeationschromatographiesäule(n) mit Ultrastyragel mit jeweils einem Innendurchmesser von 7 mm und 30 cm Länge. Das Lösungsmittel ist mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min durchgepumptes Tetrahydrofuran. Das System wird durch einen Microcomputer unter Verwendung einer Maxima-820-Software, geliefert von Dynamic Solutions (eine Abteilung von Waters Associates) gesteuert.
Das Eichen der Säulenanordnung wird für Molekulargewichte unter 4000 Dalton unter Verwendung von Polypropylenglycolstandards (Scientific Polymer Products, Inc., Ontario, New York, U. S. A.) und für Molekulargewichte bis zu 200000 Dalton unter Verwendung von Polystyrol verrichtet. Alle Molekulargewichte werden auf die Eichung mit diesen Standards bezogen. Die Proben werden als 0,1%ige (1000 ppm) Lösungen in Tetrahydrofuran hergestellt und 100 ul der so hergestellten Lösungen zur jeweiligen Analyse eingespritzt.
Eine typische Urethanverbindung kann eine sein, die durch Umsetzen von zwei mol Polypropylenglycol 725 mit einem mol Dicyclohexylmethandiisocyanat bei einer Temperatur von etwa von 150ºF (65,6ºC) bis 160ºF (71,1ºC) etwa 80-100 Minuten lang unter Rühren in Anwesenheit einer katalytischen Menge an Zinnoctoat, dann Abkühlen auf Raumtemperatur (etwa 72ºF (25ºC) hergestellt wird, siehe das Patent '800 von Chess et al., Beispiele 1 und 5. Ein Chromatogramm dieser Verbindung zeigt, daß sie, bezogen auf unkorrigierte Peakflächen des Chromatogramms, in folgende Bereiche fallende Fraktionen aufweist:
/PPG = Polypropylenglycol, mittlere Molekülmasse = etwa 725; I = Dicyclohexylrnethandiisocyanat.
Eine "wirksame" Menge der wie hier verwendeten Urethanverbindung bedeutet eine Menge von mindestens etwa 1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Im allgemeinen jedoch kann die Menge der verwendeten Urethanverbindung im Bereich von etwa 1 bis etwa 20 Gewichtsprozent und vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, liegen.
Die Retinsäuremenge, die beim Zubereiten der neuen, topischen Zusammensetzungen dieser Erfindung eingesetzt wird, kann, abhängig von der therapeutischen Verwendung, bei der die Zusammensetzung auf die Haut aufgetragen wird, innerhalb bedeutender Grenzen variieren. Wird die Zusammensetzung zur Behandlung von Akne vulgaris verwendet, liegt diese Menge jedoch am häufigsten im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 3,0 Gewichtsprozent und vorzugsweise von etwa 0,025 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Wird die Zusammensetzung zur Behandlung der Wirkungen von Alterung und Schädigung der Haut durch Sonne verwendet, liegt die Retinsäuremenge im allgemeinen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 3,0 Gewichtsprozent und vorzugsweise von etwa 0,025 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Ebenso enthalten Retinsäure enthaltende Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß zubereitet werden und dadurch eine oder mehrere dieser Urethanverbindungen mit terminalen Hydroxygruppen enthalten, einen oder mehr topische Träger. Der wie hier verwendete Begriff "topischer Träger" bezeichnet ein Trägermaterial, geeignet für topische Verabreichungen von Retinsäure enthaltenden Zubereitungen und umfaßt jeden solcher Trägermaterialien, die auf dem kosmetischen und medizinischen Fachgebiet bekannt sind. In den in Ausübung dieser Erfindung zur Verwendung geeigneten, topischen Trägern sind flüssige oder nichtflüssige Gele, Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen, Lösungsmittel, Flüssigverdünnungsmittel und ähnliche, sowie Gemische davon eingeschlossen, die sich auf Gewebe von lebenden Säugern nicht negativ auswirken oder mit anderen Komponenten der Retinsäure enthaltenden Zusammensetzungen in einer schädlichen Weise wechselwirken. Topische Träger werden zum Bereitstellen der Zubereitungen dieser Erfindung in deren bevorzugten flüssigen, Creme- oder halbflüssigen (Gel-) Formen verwendet. Geeignete, topische Träger zur Verwendung in Ausübung dieser Erfindung schließen Wasser, flüssige Alkohole, z. B. Ethanol und Isopropanol, flüssige Glycole, flüssige Polyalkylenglycole, flüssige Ester, flüssige Amide, flüssige Proteinhydrolysate, flüssige, alkylierte Proteinhydrolysate, flüssige(s) Lanolin und Lanolinderivate und ähnliche Stoffe, sowie Gemische davon ein.
Damit der Fachmann diese Erfindung völlig verstehen kann, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Diese Beispiele dienen einzig zum Zweck der Veranschaulichung und sollten nicht als Einschränkungen betrachtet werden, es sei denn, es ist in den beigefügten Patentansprüchen so dargelegt. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teile und Prozentgehalte auf das Gewicht.

Beispiel 1

(Perkutane Eindringungsstudien in vitro)

Eine Retinsäure (0,025%) enthaltende Zubereitung, ebenso enthaltend 10% einer Urethanverbindung (Zubereitung A) wurde ausgewertet und mit einer Zubereitung, enthaltend Retinsäure (0,025%) ohne die Urethanverbindung (Zubereitung B) und Retin-A-Gel (0,025% Retinsäure; Ortho Pharmaceuticals) verglichen. Die Formeln A und B enthalten folgende Inhaltsstoffe: Tabelle I
¹ Mengen in Gramm pro 100 Gramm
² Die in diesem Beispiel verwendete Urethanverbindung weist ein Molekulargewicht von etwa 4000 auf und wurde durch Umsetzen etwa eines mols Dicyclohexylmethandiisocyanat mit etwa zwei mol Polypropylenglycol 725 hergestellt.
Es wurde der in vitro-Methodik des FDA- und AAPS-Berichts des Workshops über Grundlagen und Verfahrensweisen in Perkutanen in vitro-Studie (Pharm. Res. 4 (1987), 265) gefolgt. Auf 0,6 mm dermatomierte Haut eines menschlichen Leichnams wurde eingefroren und für das Experiment aufgetaut. Es wurden einundzwanzig Durchfluß-Diffusionszellen vom Franz-Typ, modifiziert nach Bronaugh und Stewart (J. Pharm. Sci. 74 (1985), 64) (Kronglas), verwendet. Die Fließzellen wurden in mit Wasser umspülten Halteblöcken gegeben, an einem ISCO-Fraktionssammler befestigt und auf 37ºC wärmereguliertes Wasser durch die Blöcke gepumpt.
Die Testzubereitungen wurden für eine gewünschte, bestimmte Zerfallsaktivität pro Minute von 3600 (ZPM)/ng Retinsäure (radioaktiv markiert und unmarkiert) hergestellt. Jede Zubereitung (300 mg) wurde mit 30 ul ethanolischer Stammlösung der Retinsäure (121 uCi Retinsäure) versetzt. Die Stammlösung wurde auf den Boden jeder der drei 12 · 75 mm- Testrohre überführt und das Ethanol unter sanftem Stickstoffstrom abgedampft. Die entsprechende, nichtmarkierte, ethanolische Gelzubereitung wurde auf den Boden des Testrohrs gegeben und die Markierung in die Zubereitung durch unterbrochenes Schütteln (Vortex) eine Stunde lang bei 4ºC eingebaut. Die Zubereitungen wurden die ganze Zeit bei etwa 4ºC gehalten, um den Verlust durch das Abdampfen des Ethanols im Gel zu minimieren.
Ein etwa 300 mg unmarkierte Zubereitung enthaltendes Rohr wurde parallel zu den radioaktiv markierten Zubereitungen hergestellt und behandelt (Vortex). Fünf aliquote Teile zu je 5 ul der unmarkierten Zubereitung wurden zu genau 0,01 mg abgewogen. Die spezifische Dichte (mg/ul) jeder Zubereitung wurde bestimmt und das Volumen (ul) pro 3,18 mg der Zubereitung berechnet.
Fünf aliquote Teile (gleich 3,18 mg) jeder radioaktiv markierten Zubereitung wurde in Szintillationsfläschchen aus Glas überführt, vollständig in dem Szintillationsgemisch gelöst und in einen Packard-1600CA-Flüssigszintillationsalalysator gezählt. Der Mittelwert, die Standardabweichung (SA) und der prozentuale Abweichungskoeffizient (%KA) ZPM pro 3,18 mg der Zubereitung wurden berechnet. Die Zubereitungen wurden so beurteilt, daß sie adequat gemischt wurden, wenn der Wert von %KA weniger als 10% betrug. Die ZPM/ng der Retinsäure wurde dann berechnet.
Jede Hautprobe wurde mit einer Dosis von 3,18 mg (5,0 mg/cm²) der Zubereitung behandelt. Das Fließzellenmedium (entgaste, phosphatgepufferte Kochsalzlösung/1,5% Oleth, 290 mOsm, pH 7,4) wurde auf 0,9 ml/min eingestellt und das Fließzellenmedium über einen Fraktionssammler alle 8 Stunden bis zu 40 Stunden gesammelt. 10 ml Ready-Gel wurden jeder perkutanen Eindringungsprobe und einer Blindprobe (8 ml Medium) zugesetzt. Die Probenfläschchen wurden in einen Packard-1600CA-Szintillationsanalysator gezählt.
Die Ergebnisse der perkutanen Eindringung der Retinsäure der drei Testzubereitungen werden in Abb. 1 und 2 dargestellt. Genauer sind die Eindrindungsgeschwindigkeit, die Menge der in diesem Beispiel erhaltenen Retinsäure, die die Rezeptorflüssigkeit (Medium) pro Stunde durchwandert hat, mit der Geschwindigkeit, die am Ende jedes Sammelintervalls aufgezeichnet wurde, in Abb. 1 dargestellt, während Abb. 2 die kumulative Retinsäure, die in die Haut eindrang mit der Menge, die am Ende jeder Sammelperiode aufgezeichnet wurde, zeigt.
Wie aus den Ergebnissen dieser Beispiele ersichtlich ist, weist die Retinsäurezubereitung ohne die anwesende Urethanverbindung perkutane Eindringungseigenschaften der Retinsäure auf, die mit denjenigen des Retin-A-Gels vergleichbar sind. Die Retinsäurezubereitung ohne die anwesende Verbindung und das Retin- A-Gel zeigen eine deutlich größere perkutane Eindringung als die Urethanverbindung enthaltende Zubereitung.

Beispiel 2

Dieses experimentelle Verfahren wurde durchgeführt, um radioaktive Isotope in der Haut des menschlichen Leichnams von Beispiel 1 zu verteilen und die radioaktive Dosis der Retinsäure (Massengleichgewicht) zu erklären.
Die Oberfläche jeder Hautprobe wurde 4 mal nacheinander mit einem transparenten Thirfty -Hafistreifen "abgezogen", um jede zurückgebliebene Zubereitung und den äußersten Teil des Stratum corneum zu entfernen. Die Teile des Streifens wurden dann in ein Glasfläschchen gegeben. Die Epidermis wurde von der Dermis mechanisch unter Verwendung einer chirurgischen Pinzette abgetrennt und die Hautabschnitte in etikettierte Glasfläschchen gegeben. Zwei ml der Verseifungslösung (45%ige KOHN in EtOH) wurden jedem Szintillationsfläschchen zugesetzt. Eine Blindsammlung aus 2 ml Verseifungslösung wurde hergestellt und den Proben beigefügt. Alle Fläschchen wurden 3 Stunden lang in ein Wasserbad mit 65ºC gegeben, anschließend entfernt und auf Raumtemperatur abgekühlt. 2,5 ml 1,28 N HCL-Lösung wurden jedem Verseifungsprobefläschchen zugesetzt und leicht geschüttelt. Deionisiertes Wasser (6 ml) wurde jeder Probe zugesetzt und gut geschüttelt. 10 ml Ready-Gel wurde jeder Probe zugesetzt. Die Proben wurden dann in einen Packard- 1600-CA-Flüssigszintillationszähler gezählt.
Nach dem Entfernen der Hautprobe wurde jede(r) Fließzelle, Schraubverschluß und Auslaßöffnung in einen etwa 75 ml 0,1%ige Alconox-Lösung enthaltenden Becher gegeben. Die Becher wurden leicht geschüttelt und 1 Stunde lang stehen gelassen. Die Zellen wurden dann in den Waschbecher mit wenigen ml deionisierem Wasser gespült. Die Menge der Waschlösung im Becher wurde bestimmt. Zwei Aliquote zu je 1 ml wurden aus jedem der Waschbecher genommen und in Szintillationsfläschchen aus Glas gegeben. 2,0 ml Ready- GelTM wurden jedem Fläschchen zugesetzt. Alle Fläschchen wurden in den Packard-1600CA- Flüssigszintillationsanalysator gezählt.
Die Ergebnisse dieser Lokalisierungsanalyse werden in Tabelle II dargestellt. Tabelle II. Verteilung der rückgewonnenen Radioaktivität (total = 100% und die prozentuale, theoretische Rückgewinnung)
Die Eindringungsdaten zeigen an, daß die Retinsäurezubereitung ohne die Urethanverbindung (Formel B) perkutane Eindringungseigenschaften der Retinsäure, vergleichbar mit denjenigen des herkömmlich hergestellten Gels (Retin-A-Gel), aufweisen.
Die die Urethanverbindung enthaltende Retinsäurezubereitung (Formel A) zeigt bedeutend geringere perkutane Durchlässigkeit der Retinsäure als Formel B und Retin-A-Gel. Außerdem zeigen die Lokalisierungsdaten an, daß der Einschluß von 10% Verbindung zu einer Verteilungszunahme der Retinsäure in der Epidermis führt.

Beispiel 3

(Behandlung von Akne bei Menschen)

Es wurde eine willkürliche, prallele Doppelblindgruppenstudie durch Verwendung von Zubereitung A und Retin-A-Gel wie in Beispiel 1 und den Träger von Zubereitung A (ohne Retinsäure, mit Urethanverbindung, Formel B) durchgeführt. 215 Patienten wurden willkürlich zu einer der drei Gruppenbehandlungen ausgewählt, wobei jede der Gruppen 12 Wochen lang eine der drei Testsubstanzen einmal pro Nacht erhielt. Die Patienten wurden an den Tagen 0, 7, 14, 28, 56 und 84 bewertet.
Die Wirksamkeit der drei getesteten Substanzen wurde durch Vergleichen der drei Gruppen bezüglich der mittleren Zahl der Schädigungen, der mittleren prozentualen Änderung der Zahl der Schädigungen und der kategorischen, prozentualen Verbesserung der Zahl der Schädigungen ausgewertet. Diese Analysen wurden für die ganzen Zahlen der Schädigungen, für die Zahl der nichtentzündlichen Schädigungen und für die Zahl der entzündlichen Schädigungen erstellt. Eine zusätzliche Auswertung stellte die allumfassende Einschätzung des Arztes der Verbesserung dar (Abb. 3).
Die Sicherheit wurde durch Vergleichen der Behandlungen bezüglich der Auswertung des Arztes von Hautrötung, Schuppenbildung und Trockenheit ausgewertet (Abb. 4-6).
Zubereitung A mit 10% Urethanverbindung ist in der Wirksamkeit der Behandlung von Akne dem Retin-A-Gel gleich. Sowohl Zubereitung A als auch Retin-A-Gel zeigen, verglichen mit der Träger(Kontroll)-Zubereitung, hervorragende Wirksamkeit. Wie jedoch aus den Abb. 4-6 ersichtlich ist, verursacht die Zubereitung A mit 10% Urethanverbindung weniger Schuppenbildung (Abb. 4), Trockenheit (Abb. 5) und Hautrötung (Abb. 6) als Retin- A-Gel.

Beispiel 4

(Studie mit Gelzubereitungen von Reizungen der menschlichen Haut)

Eine Retinsäure (0,025%) enthaltende Gelzubereitung (Zubereitung A), enthaltend 10% der Urethanverbindung, von Beispiel 1, wurde ausgewertet und mit Retin-A-Gel (0,025% Retinsäure, Ortho Pharmaceuticals) und dem Träger von Zubereitung A (ohne die Urethanverbindung) als Kontrolle verglichen.
18 weibliche Teilnehmer wurden in der Untersuchung eingesetzt. Personen mit Akne, Hauterkrankungen (z. B. Schuppenflechte oder Ekzemen), Hautabschürfungen, Narbengewebe oder Tätowierungen auf den Testseiten wurden von der Teilnahme ausgeschlossen, sowie jede, die Antihystamine oder Corticosteroide verwendet.
Testpflaster, enthaltend 0,1 bis 0,3 ml der zugewiesenen Zubereitungen wurden hergestellt. Jede Teilnehmerin erhielt 24 Stunden lang auf die obere Rückenseite drei Kontaktverabreichungen dieser jede dieser Zubereitungen enthaltenden Pflaster. Alle Pflasterverabreichungen und Entfernungen wurden durch einen Techniker durchgeführt. Alle Hautseiten wurden innerhalb 30 Minuten nach der Entfernung des Pflasters bewertet.
Die Messung der Reizung wurde von einem erfahrenen Mitarbeiter durch Verwenden einer hell leuchtenden, blauen Glühbirnenlampe mit 100 Watt als künstliche Lichtquelle zum Beleuchten der Pflasterflächen durchgeführt. Der bewertende Mitarbeiter blieb über die Behandlungsbestimmungen und allen vorherigen Bewertungen uninformiert. Die gleiche Person führte alle Messungen während des Verlaufs der Untersuchungen aus.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung werden in Tabelle III dargestellt und veranschaulichen, daß die 0,025%-Retinsäuregelzubereitung mit 10% Urethanoligomer weniger Hautreizung als 0,025%iges Retin-A-Gel® verursacht. Tabelle III. Primärreizung bei Menschen; Retinsäuregel

Beispiel 5

(Studien mit Cremezubereitungen auf Hautreizung beim Menschen)

Urethanverbindung enthaltende Cremezubereitungen mit Retinsäure (0,025, 0,05 und 0,1%) gemäß der vorliegenden Erfindung wurden ausgewertet und mit Retin-A-Gel®- Cremezubereitungen (0,025, 0,05 und 0,10% Retinsäure enthaltende Zubereitungen von Ortho Pharmaceuticals) verglichen. Bei den zwei niedrigen Retinsäurekonzentrationen enthielten die Versuchszubereitungen 20% Urethanverbindung. Bei der Retinsäurekonzentration von 0,1% wurden drei Anteile des Urethanoligomers ausgewertet (10,15 und 20%).
Die Zubereitungen werden nachstehen dargestellt: Tabelle IV Cremezubereitungen mit Retinsäure
Die Urethanverbindung war jene, die in Beispiel 1 verwendet wurde.
18 weibliche Teilnehmer wurden in der Studie eingesetzt. Personen mit Akne, Hautkrankheiten (z. B. Schuppenflechte oder Ekzemen), Hautabschürfungen, Narbengewebe oder Tätowierungen auf der Testseite wurden von der Teilnahme ausgeschlossen, sowie jene, die Antihistamine oder Corticosteroide verwendet.
Testpflaster, enthaltend 0,1 bis 0,3 ml der zugewiesenen Zubereitung wurde hergestellt. Jede Teilnehmerin erhielt 24 Stunden lang 3 Verabreichungen der Pflaster, enthaltend jede der Zubereitungen auf die obere Rückenseite. Alle Pflasterverabreichungen und Entfernungen wurden von einem Techniker durchgeführt. Alle Hautseiten wurden innerhalb von 30 Minuten nach Entfernung des Pflasters bewertet.
Die Messung der Reizung wurde von einem erfahrenen Mitarbeiter durch Verwenden einer hell leuchtenden, blauen Glühbirnenlampe mit 100 Watt als künstliche Lichtquelle zum Beleuchten der Pflasterflächen durchgeführt. Der bewertende Mitarbeiter blieb über die Behandlungsbestimmungen und allen vorherigen Bewertungen uninformiert. Die gleiche Person führte alle Messungen während des Verlaufs der Untersuchungen aus.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 dargestellt und veranschaulichen, daß die Retinsäure (0,025, 0,05 und 0,1%) enthaltenden Cremezubereitungen mit vorhandener Urethanverbindung weniger Hautreizung als Retin-A®-Cremes verursachen.
Die vorstehende Diskussion dieser Erfindung ist in erster Linie auf deren bevorzugte Ausführungsformen und Verfahrensweisen gerichtet.

Claims

1. Topische Zusammensetzung, umfassend:

(a) Retinsäure mit einer Menge, um Akne vulgaris oder die Wirkungen seniler (aktinischer) Keratose oder lichtbedingter Alterung der Haut wirksam zu behandeln,

(b) eine ausreichende Menge einer Urethanverbindung mit einem Molekulargewicht von bis zu etwa 50.000, erhältlich durch Umsetzen von etwa 2 mol eines linearen Alkylen- oder Polyalkylenglycols mit terminalen Hydroxygruppen oder eines Polyethers mit ungefähr einem Molekül eines monomeren, organischen Diisocyanat, die es der topischen Zusammensetzung erlaubt, verminderte Hautreizungen zu entfalten, jedoch ohne die Wirksamkeit, verglichen mit einer bis auf die Abwesenheit der Urethanverbindung identischen Zusammensetzung zu verringern und

(c) eine ausreichende Menge eines topischen Trägers, um die topische Zusammensetzung in Form einer Flüssigkeit, einer Creme oder eines Gels bereitzustellen.

2. Topische Zusammensetzung, umfassend:

(b) eine Menge einer Urethanverbindung der allgemeinen Formel

wobei R einen Alkylen- oder Alkenylenrest, ein Cycloalkylen- oder einen Cycloalkenylenrest oder einen einkernigen oder kondensierten, ringförmigen Arylenrest darstellt, alle davon unsubstituiert oder substituiert sein können, R¹ die gleichen oder verschiedene Alkylen- oder Alkenylenreste darstellt, m eine ganze Zahl, so gewählt, daß eine -[-O-R'-]-Einheit mit einem Molekulargewicht von von 40 bis 6.000 bereitgestellt wird ist und n und n' die gleiche oder eine verschiedene ganze Zahlen von von 0 bis einschließlich 30 darstellen, mit m so in Beziehung stehen, daß eine ausreichende Urethanverbindung mit einem Molekulargewicht von bis zu 60.000, die es der topischen Zusammensetzung erlaubt, verminderte Hautreizungen zu entfalten, jedoch ohne die Wirksamkeit, verglichen mit einer bis auf die Abwesenheit der Urethanverbindung identischen Zusammensetzung zu verringern, bereitgestellt wird, und

3. Topische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Urethanverbindung ein Molekulargewicht von 1.000 bis 15.000 aufweist.

4. Topische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Urethanverbindung durch Umsetzen von etwa ein mol Dicyclohexymethandiisocyanat mit etwa zwei mol Polypropylenglycol 725 erhältlich ist und ein Molekulargewicht von etwa 4.000 aufweist.

5. Topische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, welches in Form einer Flüssigkeit, eines Gels oder einer Creme besteht.

6. Topische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der topische Träger eine Flüssigkeit oder ein nichtflüssiges Gel, eine Creme, Salbe, Lotion, Emulsion, ein Lösungsmittel oder ein flüssiges Verdünnungsmittel ist.

7. Topische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Retinsäure mit 0,001 bis 3,0 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegt, wenn die Zusammensetzung zum Behandeln von Akne vulgaris oder der Wirkungen der Alterung und Sonnenschädigung auf der Haut verwendet wird.

8. Topische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei die Retinsäure mit 0,025 bis 0,5 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.

9. Topische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Menge der vorliegenden Urethanverbindung mit 1 bis 20 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorliegt.

10. Verwendung von Retinsäure, einer Urethanverbindung und eines topischen Trägers, wie in den Teilen (a), (b) beziehungsweise (c) in Anspruch 1 oder 2 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Akne vulgaris, seniler (aktinischer) Keratose, lichtbedingter Alterung der Haut, Hyperpigmentierung oder Schuppenflechte.