DE69321632T2 - 16-Gliedrige Makrolidderivate mit in Plasma verzögerter anti-bakterieller Wirkung, Zwischenprodukt dafür und Verfahren zur Herstellung - Google Patents
16-Gliedrige Makrolidderivate mit in Plasma verzögerter anti-bakterieller Wirkung, Zwischenprodukt dafür und Verfahren zur HerstellungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 16-gliedrige Macrolid- Derivate, die wirksam gegenüber gram-positiven Bakterien sind und in Plasma andauernde antibakterielle Wirkung ausüben, deren wichtige Synthesezwischenprodukte und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Macrolid-Antibiotika, die gegenüber gram-positiven Bakterien, Mycoplasma und Chlamydia wirksam sind, werden unter klinischen Gesichtspunkten als wichtige antibakterielle Mittel angesehen, da sie oral verabreicht werden können und niedere Toxicität zeigen. Unter diesen Antibiotika sind vermarktete 16- gliedrige Macrolid-Antibiotika insoweit vorteilhaft, dass beispielsweise ihre Toleranz kaum kritisch ist und sie nur geringe Interaktion mit anderen Arzneimitteln im Vergleich zu 14-gliedrigen Verbindungen eingehen und kaum den intestinalen Trakt angreifen. Sie werden deshalb weltweit angewendet, meistens in Ländern Asiens. Insbesondere wurde Miokamycin, das in seiner In-Vivo-Dynamik natürlichen Verbindungen überlegen ist und dessen bitterer Geschmack abgeschwächt ist [Journal of Antibiotics, 29 (5), 536 (1976)]; Japanese Journal of Antibiotics, 35 (6), 1462 (1982)] häufig als halbsynthetisches 16-gliedriges Macrolid-Antibiotikum für klinische Zwecke verwendet.
- Um die antibakterielle Aktivität und/oder die In-Vivo- Dynamik der 16-gliedrigen Macrolide zu verbessern, wurde eine Anzahl Derivate synthetisiert, bei denen einige der Hydroxylgruppe acyliert sind. Andererseits haben einige Forschergruppen bereits über die Synthese von 16-gliedrigen Macrolid-Derivaten berichtet, bei denen die Hydroxyl-Gruppen in dem Mycarose- Anteil monoalkyliert sind [Chemistry Letters, Seite 769 (1977); JP-A-60-59998; und JP-A-52-234093; wobei "JP-A" für ungeprüft veröffentlichte japanische Patentanmeldungen steht].
- Miokamycin, das ein neuerdings vermarktetes 16-gliedriges Macrolid-Antibiotikum ist, ist bezüglich Infektionsschutz invivo und Ausscheidungsrate im Urin Midecamycin überlegen, jedoch nicht voll befriedigend. Shomura Et Al. berichteten, dass eine Acylgruppe am Mycarose-Teil das Miokymycins invivoeliminiert wird, wodurch im Ergebnis die antibakterielle Aktivität dieses Antibiotikums vermindert wird, was als ein Faktor der Beeinträchtigung seiner ausgezeichneten invivo- Dynamik [Yakugaku Zasshi, 102 (8), 781 (1982) 1 zählt. Es besteht deshalb ein Bedarf, ein 16-gliedriges Macrolid-Derivat zu entwickeln, das invivostabil bleibt und beim Metabolisieren kaum an antibakterieller Aktivität verliert.
- Aufgabe der Erfindung ist es, ein 16-gliedriges Macrolid- Derivat zur Verfügung zu stellen, das unter klinischen Gesichtspunkten verbesserte Eigenschaften aufweist.
- Zur Lösung dieser Aufgabe haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung synthetisch-chemische Studien betrieben, als deren Ergebnis es ihnen gelungen ist, ein neues Derivat zu synthetisieren, bei dem zwei Hydroxylgruppen im Mycarose-Teil eines 16-gliedrigen Macrolid-Derivats jeweils Äther-Bedingungen mit zwei Alkylgruppen bilden. Sie haben darüber hinaus gefunden, dass ein solches Derivat klinisch bedeutsame Eigenschaften aufweist, wie stark inhibierende Aktivität gegenüber Wachstum von gram-positiven Bakterien und antibakterieller Aktivität über extrem lange Zeiträume in Rattenplasma,
- Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung zum ersten eine neue Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I):
- in der R¹ für ein Sauerstoffatom, R² für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel COR&sup6;, wobei R&sup6; für eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und ein Wasseratom, R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe COR&sup6;, in der R&sup6; die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, R&sup4; für eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R&sup5; für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz.
- Zum zweiten betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der folgenden Formel II, die ein wichtiges Zwischenprodukt zur Synthese der Verbindung gem. Formel (I) ist:
- in der R&sup7; für Sauerstoffatom, eine Gruppe der Formel -O(CH&sub2;)nO- wobei n eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, eine Gruppe der Formel (OR&sup9;)&sub2;, in der R&sup9; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist, eine Gruppe der Formel -S(CH&sub2;)nS-, in dar n eine ganze Zahl von 2 oder 3, oder eine Gruppe der Formel (SR&sup9;)&sub2;, in der R&sup9; die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und R&sup8; eine Dimethylaminogruppe ein Dimethylamino N-Oxid sind, vorausgesetzt, dass R&sup8; nicht eine Dimethylaminogruppe ist, wenn R&sup7; ein Sauerstoffatom ist; oder dessen Salz.
- Die Erfindung wird anhand der folgenden Figuren näher erläutert.
- Fig. 1 zeigt die Änderung der antibakteriellen Aktivitäten von Miokamycin (MOM) und der. Verbindung (13) gegenüber M. Luteus in geschmolzenem Rattenplasma in Abhängigkeit von der Zeit als spezifische Aktivität, unter Bezug auf Startaktivität jeder Verbindung im Plasma als 100%.
- Fig. 2 zeigt Änderungen dar antibakteriellen Aktivitäten von Miokamycin und der Verbindung (14) gegenüber M. Luteus in frisch hergestelltem Rattenplasma in Abhängigkeit von der Zeit.
- Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) und (II) beschrieben.
- Ein erfindungsgemäßes Verfahrensbeispiel wird in den folgenden Reaktionsschemata 1-1 und 1-2 gegeben. Die Reaktionsschemata 1-1 und 1-2 beziehen sich auf die Herstellung der Verbindung der Formel (I), in der R¹ ein Sauerstoffatom, R² eine Ethylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Methylgruppe ist, wobei die Verbindung der Formel in (II) verwendet wird, in der R&sup7; eine Ethylendioxygruppe und R&sup8; eine Dimethylaminogruppe sind; die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf dieses Beispiel beschränkt. Reaktionsschema 1-1
- Verbindungen (5), (7) und (9), R¹&sup0;: CH&sub2;CH&sub3;
- Verbindungen (6), (8) und (10), R¹&sup0;: CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
- Verbindungen (15), (21) und (27), R¹&sup0;: CH&sub2;CH-CH&sub2;
- Verbindungen (16), (22) und (28), R¹&sup0;: CH&sub2;H-C(CH&sub3;)&sub2;
- Verbindungen (17), (23) und (29), R¹&sup0;: CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;
- Verbindungen (18), (24) und (30), R¹&sup0;: CH&sub2;(CH&sub2;)&sub4;CH&sub3;
- Verbindungen (19), (25) und (31), R¹&sup0;: CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
- Verbindungen (20), (26) und (32), R¹&sup0;: CH&sub2;C&sub5;H&sub5; Reaktionsschema 1-2
- Verbindungen (9), (11) und (13), R¹&sup0;: CH&sub2;CH&sub3;
- Verbindungen (10), (12) und (14), R¹&sup0;: CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
- Verbindungen (27), (33) und (39), R¹&sup0;: CH&sub2;CH-CH&sub2;
- Verbindungen (28), (34) und (40), R¹&sup0;: CH&sub2;CH-C(CH&sub3;)&sub2;
- Verbindungen (29), (35) und (41), R¹&sup0;: CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH&sub3;
- Verbindungen (30), (36) und (42), R¹&sup0;: CH&sub2;(CH&sub2;)&sub4;CH&sub3;
- Verbindungen (31), (37) und (43), R¹&sup0;: CH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
- Verbindungen (32), (38) und (44), R¹&sup0;: CH&sub2;C&sub5;H&sub5;
- Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung eines Synthese-Zwischenprodukts, das für ein neues wirkungsvolles 16-gliedriges Macrolid-Derivat benötigt wird unter Bezug auf Reaktionsschema 1-1 beschrieben.
- Miokamycin A&sub3;, das als Ausgangsverbindung verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung [Journal of Antibiotics, 24 (7), 476 (1971)] und kann durch Inkubation von Streptomyces Mycarofacien erhalten werden. Alternativ kann es durch selektive Oxidation einer Hydroxylgruppe in der 9-Position von Miokacaycin erhalten werden und ist ebenfalls eine bekannte Verbindung [Journal of Antibiotics, 24 (7), 452 (1972) und Ibid., 24 (8), 526 (1971)]. Zunächst wird Miokamycin A&sub3; mit einem sauren Katalysator in Gegenwart von Ethylenglycol behandelt; dann wird der acylierte Mycarose-Anteil gespalten und eine Verbindung (1) erhalten, die eine Verbindung der Formel (II) ist, wobei R&sup7; eine Ethylendioxygruppe und R&sup8; eine Dimethylaminogruppe sind. Als saurer Katalysator sind p- Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Salzsäure verwendbar. P-Toluolsulfonsäure ist bevorzugt. Als ein Lösungsmittel können Acetonitril und zyklische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Die Reaktion verläuft leicht bei Temperaturen von -10 bis 50ºC.
- Wird 1,3-Propandiol oder ein niederer Alkohol anstelle von Ethylenglykol in der obigen Reaktion verwendet, kann das entsprechende zyklische Acetal oder Dialkylacetal leicht gebildet werden. Alternativ können diese Alkohole durch verschiedene Thiole unter Erhalt der entsprechenden Dithioacetale ersetzt werden.
- Dann wird die Verbindung (1) mit einem Peroxid umgesetzt, wobei die Dimethylaminogruppe in die N-Oxidgruppe umgewandelt wird und zu einer Verbindung (2) führt, die eine Verbindung der Formel (II) ist, in der R&sup7; eine Ethylendioxygruppe und R&sup8; ein Dimethylamino-N-Oxid sind. Zu geeigneten Peroxid- Beispielen zählen organische Peroxide wie m- Chloroperbenzolsäure, Perbenzolsäure und Peressigsäure, Wasserstoffperoxid und Hydroperoxide wie t-Butylperoxid. Bevorzugt wird m-Chloroperbenzolsäure verwendet. Als Lösungsmittel kann Chloroform, Methylenchlorid, Methanol, Äther und t-Butylalkohol verwendet werden. Die Reaktion vollzieht sich innerhalb kürzerer Zeit bei einer Temperatur von -10 bis 50ºC. Die Verbindung (2), in der die Aldehydgruppe und die Dimethylaminogruppe jeweils geschützt sind, ist ein ausgezeichnetes 16-gliedriges Macrolid-Zwischenprodukt, weil es stabil ist und bei Zimmertemperatur über einen längeren Zeitraum gelagert werden kann. Die Verbindungen (1) und (2) haben eine Acetoxigruppe in der 3-Position; über sie wurde bereits berichtet [Journal of the American Chemical Society, 99 (17), 5826 (1977)].
- Die Ethylendioxidgruppe der Verbindung (2) wird durch Säurehydrolyse in einem wässrigen Lösungsmittel leiht eliminiert, so dass eine Verbindung (3), die eine Verbindung der Formel (II) ist, in der R&sup7; ein Sauerstoffatom und R&sup8; ein Dimethylamino-N-Qxid ist, erhalten wird. Die Säure-Hydrolyse kann bevorzugt unter Verwendung einer Mischung von 0,5 bis 1 N Salzsäure und Acetonitril oder Dioxan durchgeführt werden.
- Geeigneterweise wird die Reaktion bei 0 bis 50ºC über 1 Stunde bis zu einigen Tagen, bevorzugt bei etwa 30ºC über 10 bis 20 Stunden durchgeführt. Die Verbindung (3), in der die Dimethylaminogruppe geschützt ist, bedarf nicht der Deprotektionierung des Aldehyds in der 18-Position nach Beendigung der gewünschten chemischen Umwandlung. So ist es ein hochwirksames Synthes-Zwischenprodukt zur chemischen Modifikation einer Hydroxylgruppe in der 4'-Position. Alternativ hierzu kann die Verbindung (3) leicht erhalten werden, indem eine Dimethylamirogruppe das 9-Dehydro- Demycarosyl-Platenomycin (DDM-PLM) [Journal of Antibiotics, 28 (10), 789 (1975)] in ein Dimethylamino-N-Oxid mittels der oben beschriebenen Methode überführt wird.
- Die Synthese eines 2-Deoxy-L-zuckers mit zwei Ätherbindungen, die in der Natur nie vorkommt, wird im folgenden beschrieben.
- Erythromycin wird mit einem sauren Katalysator in Gegenwart von Ethanol behandelt; der 3-O-Methylmycarose- (Cladinose) Rückstand wird als dessen β-Glycosid, das ist eine Verbindung (4), erhalten. Zu geeigneter. Beispielen des sauren Katalysators zählen p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Salzsäure, wobei p- Toluolsulfonsäure bevorzugt ist. Zu Bespielen geeigneter Lösungsmittel zählen Acetonitril und zyklische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann leicht bei Temperaturen von -10 bis 50ºC durchgeführt werden. Der zuzugebende Alkohol ist nicht beschränkt auf Ethanol; vielmehr können auch niedere geradkettige oder verzweigte Alkohole wie Methanol oder Propanol verwendet werden. Während der Umwandlungsreaktion mit saurem Katalysator wird eine kleine Menge an α-Glycosid als Nebenprodukt zusätzlich zum Hauptprodukt, das ist β-Glycosid, Verbindung (4) gebildet. Es ist jedoch nicht nötig, dieses Nebenprodukt abzutrennen, da es keinerlei nachteilige Wirkung in den nachfolgenden Stufen entwickelt.
- Dann werden geeignete Alkyl- oder Aralkylseitengruppen in freie Hydroxylgruppen in Verbindung (4) unter Bildung eines L- Zuckers mit zwei Ätherbindungen eingeführt. Die Verbindung (4) wird mit Natriumhydrid umgesetzt, wobei die Hydroxylgruppe in der 4-Position in ein Natriumalkoxid umgewandelt wird. Dann wird es weiter mit Ethyljodid oder Isoamyljodid als ein Alkylierungsmittel umgesetzt, um 4-O-Ethyl-3-Omethylmycarosid (4-O-Ethylcladinosid) [Verbindung (5)] oder 4-O-Isoamyl-3-O- methylmycarosid (4-O-Isoamylcladinosid) [Verbindung (6)] zu erhalten. Um ein Alkoxid durch Entfernung eines Proton von einer freien Hydroxylgruppe herzustellen, kann Natriumhydrid durch andere Metallhydride wie Kaliumhydrid ersetzt werden. Das Metallhydrid wird in Mengen von 1 Mol bis Molüberschuß, vorzugsweise 2 bis 4 Mol je Mol Verbindung (4) verwendet. Alkyljodid oder Isoamyliodid zur Verwendung als ein Alkylierungsmittel kann ersetzt werden durch andere Alkylhalogenide wie Alkylbromide. Alkyliodid oder Alkylhalogenide werden in Mengen von 1 Mol bis Molüberschuß, vorzugsweise 1 bis 4 Mol je Molverbindung (4) verwendet. Beispiele geeigneter einzuführender Alkylgruppen sind primäre und sekundäre Alkylgruppen wie Ethyl, Isoamyl, Allyl (2- Propenyl), 3-Methyl-2-butenyl, Butyl, Hexyl, 4-Methylpentyl und Benzyl, wobei primäre Alkylgruppen besonders bevorzugt sind. Als Lösungsmittel können die Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Dioxan gewählt werden. Die Reaktionen verlaufen leicht bei Temperaturen von 0 bis 100ºC. Bei diesen Reaktionen ist zu erwarten, dass ihre Ausbeute durch Verwendung eines Phasentransferkatalysators oder einer Mischung solcher Katalysatoren erhöht werden kann.
- Obgleich Cladinosid im obigen Verfahren und in den folgenden Beispielen als Ausgangsverbindung zur Bildung der Verbindungen (5) und (6) verwendet wird, können verschiedene 3,4-Di-O-alkylmycaroside einschließlich der Verbindungen (5) und (6) bei Verwendung von Mycarosid als Ausgangssubstanz hergestellt werden. Mycarosid hat zwei freie Hydroxylgruppen. Eine in 3-Position ist ein tertiärer Alkohol während eine andere in der 4-Position ein sekundärer Alkohol ist. Es ist deshalb möglich, sich des Reaktivitätsunterschiedes dieser beiden Hydroxylgruppen bei der Verätherung (Williamson's Reaktion) zu bedienen. Bei der genannten Verätherung wird 4-O- Alkylmycarosid erhalten; das gebildete Produkt wird über eine zweite Verätherung zu 3,4-Di-O-Alkylmycarosid umgesetzt. Bezüglich der Williamson's Reaktion zu tertiärem Alkohol in der zweiten Verätherung wurde ein Verfahren über ein Kupfer (I)-tertiäres Alkoxid vorgeschlagen [Journal of the American Chemical Society, 96 (9), 2829 (1974)].
- Ethylglycosid in Verbindung (5) oder (5) wird leicht durch saure Hydrolyse in wässrigem Lösungsmittel entfernt, wobei ein 2-deoxy-reduzierender Zucker [Verbindung (7) oder (8)] mit zwei Äther-Bindungen erhalten wird. Die saure Hydrolyse wird bevorzugt unter Verwendung einer Mischung von 0,5 bis 1 N Salzsäure und Acetonitril oder Dioxan durchgeführt. Die Reaktion wird bei 0 bis 50ºC über 1 Stunde bis einige Tage, vorzugsweise bei etwa 30ºC über 10 bis 100 Stunden durchgeführt.
- Dann wird die nicht-natürliche Diethermycarose in einen Glycosyl-Donor (das ist eine Zuckerquelle in einer Reaktion zur Einführung von Zuckerketten) umgewandelt. In vergangenen Jahren wurden zahlreiche Versuche unternommen; Glycosylisierungsmethoden zusätzlich zu konventionellen Glycosylierungsmethoden unter Verwendung von 1-Halogenzucker (Bromzucker, Chlorzucker)zu entwickeln. Hierbei richtete sich die Aufmerksamkeit auf eine Methode zur Einführung von Zuckerketten durch Verwendung von 1-Thiozucker, 1-Fluorzucker und 1-Acylzucker. Die letzte erfindungsgemäße Verbindung ist ein 2"-Deoxy-Derivat, Mycaral (ein Glycal-Derivat der Mycarose), ebenfalls geeignet als Glycosyl-Donor [Carbohydrate Research, 54, 85 (1977)]. Die Verbindungen (7) und (8) können in alle der oben genannten Glycosyl-Donoren, nämlich 1- Thiozucker, 1-Fluorzucker, 1-Acylzucker und Glycal umgewandelt werden. Glycosylierungsverfahren unter Verwendung dieser Verbindungen sind bei der Herstellung der Verbindung gemäß Formel (I) anwendbar.
- Als ein Beispiel der Herstellung eines geeigneten Glycosyl- Donors wird die Synthese eines 1-thio-verzweigten Zuckers (Journal of Chemical Society Perkin Transaction I, 1989, 799] im folgenden beschrieben.
- Die Verbindungen (7) und (8) werden jeweils mit Aldrithiol-2 (2,2'-dipyridyl-disulfid) und Tri(n-Butyl)phosphine zu den jeweiligen 1-(2-Pyridylthio)Zuckern, das sind die Verbindungen (9) und (10), umgesetzt. Aldrithiol-2 und Tri(n-Butyl)phosphin werden geeigneterweise in Mengen von 1 Mol bis Mol-Überschuß, vorzugsweise 1,2 bis 2 Mol und 1,8 bis 2,6 Mol je Malverbindung (7) bzw. (8) verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind wasserfreies Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, 1,2- Dichlormethan und ähnliche, wobei. Methylenchlorid bevorzugt ist. Die Reaktion wird bei -10 bis 40ºC über 1 Stunde bis 3 Tage, vorzugsweise bei etwa 0 bis 30ºC für 4 bis 20 Stunden durchgeführt. Diese Thiozucker werden jeweils in Form einer etwa gleichgewichtigen Mischung aus α-Thioglycosid mit β- Thioglycasid erhalten. Bisher wurden jedoch die Wirkungen der Konfiguration in der 1-Position eines 1-Thiozuckers auf die Konfiguration des anomeren Kohlenstoffs eines glycosylierten Produkts niemals völlig aufgeklärt. Entsprechend können diese zwei 1-Thiozuckeranomeren bei Glycosylierungsreaktion als Mischung ohne ihre Trennung voneinander verwendet werden. Zu Beispielen von 1-Thiozuckern zählen die zuvor erwähnten 1-(2- Pyridylthio)Zucker, Phenylthiozucker, Methylthiozucker und Thiozucker gebunden an heterozyklische Ringe, ausgenommen der Pyridin-Ring.
- Im folgenden wird die Einführung des nicht-natürlichen Dietherzuckers und die Herstellung der letzten erfindungsgemäßen Verbindung beschrieben.
- Die Verbindung (3) wird in einer Kondensationsreaktion mit der Verbindung (9) oder (10) in Gegenwart eines Silberperchlorats als ein Aktivator umgesetzt. So können die erfindungsgemäßen α-Glycoside, nämlich die Verbindungen (11) oder (12) erhalten werden. Die Verbindungen (9) oder (10) werden in Mengen von 1 Mol bis Molüberschuß, im allgemeinen etwa 4 bis 8 Mol je Molverbindung (3) verwendet. Der Aktivator wie Silberperchlorat wird in Molüberschuß verwendet, vorzugsweise etwa 10 Mol je Mol der Verbindung (3) im Hinblick auf verbesserte Ausbeute. Geeignete Aktivatoren für die Kondensationsreaktion sind Silbertriflat, Lithiumperchlorat, Tritylperchlorat, Iod-Tritylperchlorat, Silbercarbonat, N- Iodosuccinimid, Methyltriflat, Phenylselenyltriflat und Dimethyl-(Methylthio) Sulfoniumtriflat zusätzlich zu dem oben erwähnten Silberperchlorat. Diese Verbindungen werden allein oder in ihren Mischungen verwendet. Zu Beispielen geeigneter Lösungsmittel zählen Acetenitril, Propionitril, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Dioxan und/oder Tetrahydrofuran. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Acetonitril. Die Reaktion verläuft, bei Temperaturen -20 bis 30ºC. Die Reaktionsausbeute kann durch Zugabe von Molekularsieben erhöht werden. Bei dieser Glycosylisierungsreaktion werden gelegentlich geringe Mengen von β-Glycosid als Nebenprodukt in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen gebildet. Dieses Nebenprodukt kann jedoch durch Silicagel- Dünnschichtchromatografie abgetrennt werden, weil es sich bezüglich des Rf-Wertes deutlich vom α-Glycosid unterscheidet. Bei der Glycosylierungsreaktion unter Verwendung der Verbindung (9) oder (10) ist der Glycosylakzeptor (das ist die Substanz, die die Zuckerkomponente bei der Einführung einer Zuckerkette annimmt) nicht auf die Verbindung (3) beschränkt; vielmehr ist das oben erwähnte 9-Dehydro-demycarosylplatenomycin ebenfalls verwendbar. Wenn 1-(2- Pyridylthio)Zucker als ein Glycosyl-Donor verwendet wird, ergibt die Verbindung (3) eine höhere Glycosylierungsausbeute.
- Die Verbindung (11) oder (12) wird mit Phosphin oder einem Phosphit zur Verbindung (13) oder (14) umgesetzt, die eine Verbindung gemäß Formel (I) ist, in der R¹ Sauerstoff, R² eine Propionylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; ein Methylgruppe und R&sup5; eine Ethylgruppe oder eine Isoamylgruppe sind. Beispiele für reduzierende Mittel für das N-Oxid sind Phosphin wie Triphenylphosphine und Tri(n-Butyl)phosphine und Phosphite wie Trimethylphosphit und Triethylphosphit. Bevorzugt wird Triphenylphosphin verwendet. Das reduzierende Mittel wird in Mengen von 1 Mol bis Molüberschuß, vorzugsweise 15 bis 20 Mol je Mol der Verbindung in (11) oder (12) verwendet. Die Reaktion wird bei etwa 10 bis 50ºC durchgeführt. Wird Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet, wird die Reaktion bei etwa 30ºC über 15 bis 100 Stunden durchgeführt. Zu Lösungsmittelbeispielen zählen Cloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Äther und/oder Benzol.
- Eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ ein Sauerstoffatom ist, beispielsweise die Verbindungen (13) oder 14), kann leicht in eine Verbindung, in der R¹ eine Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom nach bekannten biochemischen Methoden umgewandelt werden [Journal of Antibiotics, 32, 777, (1979)]. Darüber hinaus kann einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ ein Sauerstoffatom ist, beispielsweise die Verbindung (13) oder (14) oder deren Derivat, gebildet durch Reduzieren in der 9-Position, leicht in eine Verbindung, in der R² ein Wasserstoffatom ist, gemäß bekannter biochemischer Methoden (JP-A-54-28892) umgewandelt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) und (II) können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuresalze vorliegen. Zu Beispielen solcher Salze zählen Salze anorganischer Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure sowie Salze organischer Säuren wie Essigsäure, Stearinsäure, Meleinsäure und Succinsäure.
- Die antibakteriellen Aktivitäten der Verbindungen gemäß Formel (I) werden in Tabelle 1 als inhibierende Konzentration (MIC)wiedergegeben. Tabelle 1 antibakterielle Aktivität (MIC: ug/ml)
- Wie Tabelle 1 zeigt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen (13), (14) und (39) bis (44) antibakterielle Aktivitäten gegen gram-positive Bakterien, die unter klinischen Gesichtspunkten bedeutsam sind. Unter diesen Verbindungen zeigen die Verbindungen (14) und (41) ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten, die die von Miokamycin übertreffen.
- Die Minimum-Inhibitorkonzentration wurde bestimmt durch die Agar-Verdünnungsmethode (Platte). Teststämme wurden in der Saatkultur unter Verwendung von sensitiver Testbrühe (Sensitivity Test Broth, STB, Nissui Pharmaceutical) mit der Ausnahme unterworfen, dass die Stämme des Genus Streptococcus, Branhamella und Haemohpilus auf einer Blutagarplatte kultiviert wurden. Es wurden 5 ul einer Zellsuspension der Teststämme mit etwa 10&sup5; CFU/ml in Sensivity Disk Agar (SDA, Nissui Pharmaceutical), versetzt mit 5% Pferdeblut, inokuliert und 20 Stunden bei 37ºC inkubiert. Dann wurde der MIC-Wert gemessen.
- Die Verbindungen (13) und (14) gemäß Formel (1) gemäß Erfindung werden durch ihre antibakterielle Aktivität, die über längeren Zeitraum in Rattenplasma besteht, gekennzeichnet. Änderungen der antibakteriellen Aktivitäten von Miokamycin (MOM) und der Verbindung (13) wurden auf folgende Weise gemessen:
- Die jeweilige Testverbindung und 50 ul einer Methanol- Lösung (10.000 γ) wurden 950 ul geschmolzenen Rattenplasmas zugesetzt; die gebildete Mischung wurde bei 37ºC inkubiert, 20 ul-Portionen wurden der Mischung nach 0, 1, 3, 6 und 24 Stunden entnommen und zu 980 ul 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7,2) zugesetzt. Eine 20 ul-Probe der Probenlösung wurde verwendet um die antibakterielle Aktivität gegen M. Luteus zu bestimmen. Hiervon getrennt wurde die Kalibrierungskurve erstellt, indem eine Methanollösung, die jede Testverbindung enthielt, verwendet wurde. Die Ausgangsaktivität jeder Verbindung im Plasma wurde als 100% bestimmt. Die Ergebnisse werden in Fig. 1 wiedergegeben.
- Änderungen der antibakteriellen Aktivitäten von Miokamycin und der Verbindung (14) gegen M. Luteus wurden wie beschrieben mit dem Unterschied gemessen, dass frisches Rattenplasma anstelle von geschmolzenem (aufgetautem) Rattenplasma verwendet wurde. Das frische Rattenplasma wurde hergestellt durch Sammeln von 50 ml Blut von 5 Ratten, Behandlung des Blutas mit Heparin und Centrifugieren zum Erhalt des Plasmas. Die Ergebnisse werden in Fig. 2 wiedergegeben.
- In jedem der Tests unter Verwendung des geschmolzenen und des frischen Rattenplasmas werden die Verbindungen (13) und (14) gemäß Erfindung mit zwei Ätherbindungen kaum in der Mycarosegruppierung metabolisiert und zeigen deutlich niedrigeren Grad der Abnahme antibakterieller Wirksamkeit im Plasma, verglichen mit Miokamycin. Gemäß Bericht von Shomura Et Al. ist der metabolische Ablauf dar Deacylierung der Mykarosegruppe von Miokamycin bei Menschen nahezu gleich dem bei Ratten [Yakugaku Zasshi, 102 (8), 781 (1982)]. Es ist deshalb anzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen anhaltende antibakterielle Aktivität über verlängerten Zeitraum auch in menschlichem Blut zeigen.
- Darüber hinaus ist anzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (II) wertvolle Synthese- Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung sind, weil diese Verbindungen ausgezeichnete Stabilität und selektive Reaktivität aufweisen und leicht von natürlichen Substanzen ableitbar sind.
- Die folgenden Beispiele werden zur näheren Erläuterung der Erfindung beschrieben; sie sollen jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht begrenzen.
- 3,50 g Midicamycin A&sub3; wurden in 105 ml wasserfreiem Acetonitril und 0,48 ml Ethylenglykol gelöst; es wurden 1,48 g p-Toluolsulfonsäure nach und nach zugegeben. Nach 1-stündiger Umsetzung bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu 1 l einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-Hydrogenkarbonat zugesetzt und mit 1 l 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert; der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie [900 g Chloroform-Methanol (15 : 1 → 7 : 1)] gereinigt. Hierbei wurden 2,61 g der Verbindung (1) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblos fest.
- (2) Molekularformel: C&sub3;&sub3;H&sub5;&sub3;NO&sub1;&sub2;.
- (3) Massenspektrum (EIMS): m/z 655 (M)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup5; + 2,2º (c 1,0, CH&sub3;OH)
- (5) Schmelzpunkt: 96-99ºC.
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 2.28 (dd, 2-H), 2.77 (dd, 2-H), 5.07 (br d, 3-H), 3.23 (dd, 4-H), 3.59 (s, 4- OCH&sub3;), 4.09 (br d, 5-H), 1.41 (m, 6-H), 1.47 (ddd, 7-H), 1.59 (ddd, 7-H), 2.65 (m, 8-H), 6.31 (d, 10-H), 7.35 (ddd, 11- H), 6.19 (m, 12-H), 6.19 (m, 13-H), 2-21 (m, 14-H), 2.47 (br dt, 14-H), 4.91 (ddq, 15-H), 1.28 (d, 16-H&sub3;), 1.76 (br dt, 17- H), 1.87,(ddd, 17-H), 4.77 (dd, 18-H), 1.19 (d, 19-H&sub3;), 2.32 (dq, 3-OCOCH&sub2;CH&sub3;), 2.33 (dq, 3-OCOCH&sub2;CH&sub3;), 1,10 (t, 3- OCOCH&sub2;CH&sub3;), 4.50 (d, 1'-H), 3.57 (dd, 2'- H), 2.37 (t, 3'-H), 3.05 (t, 4'-H), 3,30 (dq, 5'-H), 1.31 (d, 6'-H&sub3;), 2.52 (s, 3'- N(CH&sub3;)&sub2;), 3.74, 3.89 (m, OCH&sub2;CH&sub2;O).
- 1,20 g der Verbindung (1) wurden in 24 ml Chloroform gelöst; dann wurden 12 ml einer Lösung von m- Chlorperbenzoesäure (348 mg) in Chloroform zugegeben. Nach 15- minütigem Umsetzen bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat zugesetzt, mit 500 ml und dann 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer TLC gereinigt [Entwicklungssystem: Chloroform-Methanol-konzentriertes Ammoniak (100 : 10 : 1)]. Auf diese Weise wurden 1,07 g der Verbindung (2) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblos fest.
- (2) Molekularformel: C&sub3;&sub3;H&sub5;&sub3;NO&sub1;&sub3;.
- (3) Massenspektrum (FDMS): m/z 672 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup5; + 14º (c 1,0, CH&sub3;OH)
- (5) Schmelzpunkt: 148-151ºC.
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 2.30 (dd, 2-H), 2.79 (dd, 2-H), 5.07 (br d, 3-H), 3.25 (dd, 4-H), 3.58 (s, 4- OCH&sub3;), 4.15 (br d, 5-H), 1.48 (ddd, 7-H), 1.58 (ddd, 7-H), 2.67 (m, 8-H), 6.30 (d, 10-H), 7.35 (dd, 11-H), 6.19 (m, 12-H), 6.19 (m, 13-H), 2.21 (m, 14-H), 2.48 (br dt, 14-H), 4.95 (ddq, 15-H), 1,29 (d, 16- H&sub3;), 4.70 (dd, 18-H), 1.20 (d, 19-H&sub3;), 2.33 (dg, 3-OCOCH&sub3;CH&sub3;), 2.34 (dg, 3- OCOCH&sub3;CH&sub3;), 1.12 (t, 3-OCOCH&sub2;CH&sub3;), 4.54 (d, 1'-H), 3.49 (dd, 2'-H), 3.21 (t, 3'- H), 3.62 (t, 4'-H), 3.38 (dq, 5'-H), 1.38 (d, 6'-H&sub3;), 3.26 (s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 3.48 (s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 3.75, 3.91 (m, OCH&sub2;CH&sub2;O).
- 1,05 g der Verbindung (2) wurde in 21 ml Acetonitril gelöst; es wurden 21 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Nach 15- stündiger Umsetzung bei 30ºC wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu 200 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat zugesetzt und mit 200 ml und dann 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert; der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer TLC gereinigt [Entwicklungssystem: Chloroform- Methanal-konzentriertes wässriges Ammoniak (100 : 100 : 1)]. Auf diese Weise wurden 785 mg der Verbindung (3) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblos fest.
- (2) Molekularformel: C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub9;NO&sub1;&sub2;.
- (3) Massenspektrum (SIMS): m/z 628 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D²¹ + 43º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (5) Schmelzpunkt: 158-164ºC.
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 2.29 (dd, 2-H), 2.77 (dd, 2-H), 5.09 (br dt, 3-H), 3.32 (dd, 4-H), 3.56 (s, 4- OCH&sub3;), 3.88 (br d, 5-H), 1.87 (m, 6-H), 1.49 (ddd, 7-H), 1.57 (ddd, 7-H), 6.32 (d, 10-H), 7.37 (dd, 11-H), 6.21 (m, 12- H), 6.21 (m, 13-H), 2.23 (m, 14-H), 2.49 (br dt, 14-H), 4.90 (ddq, 15-H), 1.30 (d, 16-H&sub3;), 2.58 (dd, 17-h), 2.70 (ddd, 17- H), 9.58 (br d, 18-H), 1.22 (d, 19-H&sub3;), 2.42 (dq, 3-OCOCH&sub2;CH&sub3;), 2.53 (dq, 3- OCOCH&sub2;CH&sub3;), 1.14 (t, 3-OCOCH&sub2;CH&sub3;), 4.39 (d, 1'-H), 3.47 (dd, 2'-H), 3.20 (t, 3'- H), 3.56 (t, 4'-H), 3.40 (dq, 5'-H), 1.32 (d, 6'-H&sub3;), 3.27 (s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 3.44 (s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;).
- 50,0 g Erythromycin wurden in 102 ml Ethanol gelöst; es wurden 400 ml wasserfreies Acetonitril zugegeben. Des weiteren wurden 23,5 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben; die gebildete Mischung wurde über 7. Stunde bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu 6 l einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat zugegeben und mit 5 l und dann 1,3 l Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatografie [1,25 kg, Chloroform-Methanol (30 : 1)] gereinigt; es wurden 12,7 g Ethyl 3-O-methyl-L- mycarosid (ethyl L-cladinosid) erhalten. Dieses Produkt wurde mittels Silicagel (Säulenchromatografie [1,25 kg, Benzol- Ethylacetat (8 : 1 → 3 : 1)] gereinigt. Auf diese Weise wurden 11,4 g der Verbindung (4) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farbloses Öl.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;O&sub4;
- (3) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup9; + 35º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (4) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 4.57 (dd, 1-H), 1.40 (dd, 2-Hax), 2.24 (dd, 2-Heq), 2.97 (dd, 4-H), 3.59 (dq, 5- H), 1.30 (d, 6-H&sub3;), 1.24 (s, 7-H&sub3;), 3.50 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.93 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 1.22 (t, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.25 (s, 3-OCH&sub3;), 2.09 (d, 4-OH).
- 2,85 g der Verbindung (4) wurden in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst; dann wurden 2,22 g 60%iges öliges Natriumhydrid zugesetzt, worauf bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nachdem die Blasenbildung nachließ, wurden 4,5 ml Ethyliodid der Mischung unter Kühlen bei 0ºC zugesetzt; dann wurde dis Mischung zusätzlich 70 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde zunächst mit 300 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (einmal) und dann mit 300 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (einmal) gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Produkt filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert; der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie [60 g, Benzol- Ethylacetat (7 : 1)] gereinigt; auf diese Weise wurden 2,65 g der Verbindung (5) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farbloses Öl.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub4;O&sub4;.
- (3) Massenspektrum (SIMS): m/z 233 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D³&sup5; + 19º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (5) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 4.66 (dd, 1-H), 1.39 (dd, 2-Hax), 2.15 (dd, 2-Heq), 2.78 (d, 4-H), 3.87 (dq, 5- H), 1.29 (d, 6-H&sub3;), 1.26 (s, 7-H&sub3;), 3.51 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.92 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 1.22 (t, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.29 (s, 3-OCH&sub3;), 3.62 (dq, 4-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.68 (dq, 4- OCH&sub2;CH&sub3;), 1.22 (t, 4-OCH&sub2;CH&sub3;).
- 6,25 g der Verbindung (4) wurden in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst; es wurden 6,20 g von 60%igem öligem Natriumhydrid zugesetzt, worauf bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nachdem die Blasenbildung nachließ, wurden 30,3 g Isoamyliodid zugesetzt; dann wurde die Mischung 15 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert; der erhaltene Rückstand wurde tnit 2 l Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde zunächst mit 2 l einer 10%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (einmal) und dann 2 l einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (einmal) gewaschen. Nach Trockung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Produkt filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels Silicagel- Säulenchromatografie [750 g, Benzol-Ethylacetat (10 : 1)] gereinigt; hierbei wurden 4,88 g der Verbindung (6) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farbloses Öl.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub5;H&sub3;&sub0;O&sub4;
- (3) Massenspektrum (SIMS): m/z 275 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup8; + 16º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (5) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 4.69 (dd, 1-H), 1.42 (dd, 2-Hax), 2.14 (dd, 2-Heq), 2.78 (d, 4-H), 3.88 (dq, 5- H), 1.31 (d, 6-H&sub3;), 1.28 (s, 7-H&sub3;), 3.52 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.93 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 1.23 (t, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.31 (s, 3-OCH&sub3;), 3.59 (dt, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 3.65 (ddd, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 1.52 (m, 4-OCH&sub2;CH&sub3;CH- (CH&sub3;)&sub2;), 1.73 (m, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 0.91 (d, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;).
- 2,65 g der Verbindung (5) wurden in 40 ml 1,4-Dioxan gelöst; dann wurden 40 ml 1 N Salzsäure zugegeben, gefolgt von 15- stündigem Rühren bei 30ºC. Unter Kühlen bei 0ºC wurde die Mischung durch Zugabe von 40 ml einer 1 N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit 260 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit 260 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (einmal) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ergab 2,17 g der Verbindung (7) [4-O-Ethyl-3- O-methyl-L-mycarose (4-O-ethyl-L-cladinose)] als ein farbloses öliges Produkt. 1,97 g der Verbindung (7) wurden in 26 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Andererseits wurden 2,94 g Aldolithiol-2 in 32 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit 4,4 ml Tri(n-Butyl)phosphine versetzt. Nach Abkühlung auf 0ºC wurde die Mischung der oben genannten Lösung zugesetzt. Die auf dieses Weise erhaltene Mischung wurde unter Argonatmosphäre über 4 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie [500 g, Chloroform → Chloroform- Ethylacetat (10 : 1)] gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,74 g der Verbindung (9) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farbloses Öl.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub3;S.
- (3) Massenspektrum (EIMS): m/z 297 (M)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D²&sup4; - 114º (c 1,0, CHCl&sub3;) (α : β = 2 : 3).
- (5) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) der Verbindung (9) α-Thioglycosid
- δ (ppm): 6.32 (br d, 1-H), 2.06 (dd, 2-Hax), 2.41 (br d, 2-Heq), 2.83 (d, 4-H), 4.38 (dq, 5-H), 1.26 (d, 6-H&sub3;), 1.31 (s, 7-H&sub3;), 3.35 (s, 3-OCH&sub3;), 1.24 (t, 4-OCH&sub2;CH&sub3;), 7.28 (dt, 3'-H), 7.49 (dt, 4'-H), 6.99 (ddd, 5'-H), 8.45 (ddd, 6'-H).
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;) der Verbindung (9) β-Thioglycosid
- δ (ppm): 5.58 (dd, 1-H), 1.72 (dd, 2-Hax), 2.36 (dd, 2-Heq), 2.84 (d, 4-H), 4.03 (dq, 5- H), 1.31 (d, 6-H&sub3;), 1.31 (s, 7-H&sub3;), 3.32 (s, 3-OCH&sub3;), 1.24 (t, 4-OCH&sub2;CH&sub3;), 7.33 (dt, 3'-H), 7.55 (dt, 4'-H), 7.03 (ddd, 5'-H), 8.44 (ddd, 6'-H).
- 4,56 der Verbindung (6) wurden in 80 ml 1,4-Dioxan gelöst; es wurden 80 ml einer 1 N Salzsäure zugesetzt, gefolgt von 15- stündigem Rühren bei 30ºC. Unter Kühlen bei 0ºC wurde die Mischung durch Zugabe von 80 ml einer 1 N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Nach Konzentration unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit 400 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit 400 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (einmal) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ergab 4,09 g der Verbindung (e) [4-O-Isoamyl- 3-O-methyl-L-mycarose (4-O-isoamyl-L-cladinose)] als farbloses öliges Produkt. 4,08 g der Verbindung (8) wurden in 74 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Andererseits wurden 8,26 g Aldolithiol-2 in 89 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und 12,4 ml Tri(n-Butyl)phosphin zugegeben. Nach Abkühlung auf 0ºC wurde die Mischung der oben genannten Lösung zugesetzt. Dann wurde die erhaltene Mischung der Argonatmosphäre über 4 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie (1 kg, Chloroform → Chloroform- Ethylacetat (10 : 1)] gereinigt. Auf diese Waise wurden 3,51 g der Verbindung (10) erhalten. Des weiteren)sonnten das α- Thioglycosid und β-Thioglycosid der Verbindung (10) voneinander unter Verwendung präparativer TLC (Chloroform-Ethylacetat (10 : 1)] getrennt werden.
- (1) Farbe und Form: farblose Nadeln.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;NO&sub3;S.
- (3) Massenspektrum (FDMS): m/z 339 (M)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup8; - 311º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (5) Schmelzpunkt: 76ºC
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 6.33 (br d, 1-H), 2.07 (dd, 2-Hax), 2.38 (br d, 2-Heq), 2.82 (d, 4-H), 4.37 (dq, 5-H), 1.26 (d, 6-H&sub3;), 1.31 (s, 7-H&sub3;), 3.35 (s, 3-OCH&sub3;), 3.60 (dt, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 3.67 (ddd, 4-OCH&sub3;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 1.52 (m, 4- OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 1.73 (m, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH- (CH&sub3;)&sub2;), 0.90 (d, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 7.27 (dt, 3'-H), 7.49 (dt, 4'-H), 6.98 (ddd, 5'-H), 8.45 (ddd, 6'-H).
- (1) Farbe und Form: farbloses Öl.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub3;S.
- (3) Massenspektrum (FDMS): m/z 339 (M)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup8; + 27º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (5) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 5.59 (dd, 1-H), 1.73 (dd, 2-Hax), 2.33 (dd, 2-Heq), 2.83 (d, 4-H), 4.02 (dq, 5- H), 1.30 (d, 6-H&sub3;), 1.31 (s, 7-H&sub3;), 3.32 (s, 3-OCH&sub3;), 3.59 (ddd, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 3.65 (ddd, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 1.51 (m, 4- OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 1.71 (m, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH- (CH&sub3;)&sub2;), 0.90 (d, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 7.32 (dt, 3'-H), 7.55 (ddd, 4'-H), 7.03 (ddd, 5'-H), 8.43 (ddd, 6'-H).
- 489 mg der Verbindung (3) wurden in 30 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu 1,27 g der Verbindung (9) gegeben, wobei sich eine homogene Lösung ergab. Unabhängig hiervon wurden 1,05 g Silberperlchlorat in 32 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und dann der obigen Lösung zugesetzt. Nach 15-stündigem Rühren in Dunkelheit unter Argonatmosphäre wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu 600 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat zugesetzt und mit 600 ml und dann mit 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand durch präparative TLC [Entwicklungssystem: Chloroform-Methanol (10 : 1)] gereinigt; hierbei wurden 20,6 mg der Verbindung (11) [9-Dehydro-4"-O- ethyl-3"-O-methyl-3-O-propionylleucomycin V N-oxid] erhalten. Darüber hinaus wurden 306 mg der Verbindung (3) gesammelt. 20,6 mg dar Verbindung (11) und 36 mg Triphenylphosphin wurden in 1,3 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und 15 Stunden bei 30ºC umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer TLC [Entwicklungssystem: Hexan-Aceton (1 : 1)] gereinigt. Auf diese Weise wurden 7,2 mg der Verbindung (13) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblos fest.
- (2) Molekular formel: C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub7;NO&sub1;&sub4;.
- (3) Massenspektrum (SIMS): m/z 798 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D²&sup0;-22º (c 0,7, CH&sub3;OH)
- (5) schmelzpunkt: 104-107ºC.
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 2.26 (br d, 2-H), 2.78 (dd, 2-H), 5.09 (br dt, 3-H), 3.29 (dd, 4-H), 3.60 (s, 4- OCH&sub3;), 3.89 (br d, 5-H), 1.78 (m, 6-H), 1.49 (ddd, 7-H), 1.64 (ddd, 7-H), 6.34, (d, 10-H), 7.37 (dd, 11-H), 6.21 (m, 12- H), 6.21 (m, 13-H), 4.85 (ddq, 15-H), 1.28 (d, 16-H&sub3;), 2.75 (br dd, 17-H), 9.54 (br s, 18-H), 1.20 (d, 19-H&sub3;), 2.43 (dq, 3-OCOCH&sub2;CH&sub3;), 2.58 (dq, 3-OCOCH&sub2;CH&sub3;), 1.14 (t, 3-OCOCH&sub2;CH&sub3;), 4.51 (d, 1'-H), 3.14 (dd, 2'-H), 2.39 (t, 3'-H), 3.47 (t, 4'- H), 3.27 (dq, 5'-H), 1.15 (d, 6'-H&sub3;), 2.56 (s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 4.89 (d, 1"-H), 1.55 (dd, 2"-Hax), 2.24 (d, 2"-Heq), 2.78 (d, 4"-H), 4.43 (dq, 5"-H), 1.23 (d, 6"-H&sub3;), 1.24 (s, 7"-H&sub3;), 3.25 (s, 3"-OCH&sub3;), 3.65 (dq, 4"-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.70 (dq, 4"-OCH&sub2;CH&sub3;), 1.23 (t, 4"-OCH&sub2;CH&sub3;).
- 1,07 g der Verbindung (3) wurden in 65 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu 3,17 g der Verbindung (10) zugesetzt und ergab hierbei eine homogene Lösung. Unabhängig hiervon wurden 2,30 g Silberperchlorat in 70 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und dann der obigen Lösung zugesetzt. Nach 15-stündigem Rühren in Dunkelheit unter Argonatmosphäre wurde die Mischung tropfenweise zu 1,3 l einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung zugesetzt und mit 1,3 l und dann mit 350 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer TLC [Entwicklungssystem: Chloroform-Methanol (10 : 1)] zu 30,7 mg der Verbindung (12) [4"-O-Isoamyl-9-dehydro-3-"-O-methyl-3-O-propionylleucomycin V N-oxid] gereinigt. Des weiteren wurden 538 mg der Verbindung (3) gleichzeitig gesammelt. 30,7 mg der Verbindung (12) und 50 mg Triphenylphosphin wurden in 1,2 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und 15 Stunden bei 30ºC umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer TLC [Entwicklungssystem: Hexan-Aceton (1 : 1)] gereinigt. Auf diese Weise wurden 10,5 mg der Verbindung (14) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblos fest
- (2) Molekularformel: C&sub4;&sub4;H&sub7;&sub3;NO&sub1;&sub4;
- (3) Massenspektrum (SIMS): m/z 840 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup4; - 23º (c 1,0, CH&sub3;OH)
- (5) Schmelzpunkt: 89-94ºC
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm) 2.25 (br d, 2-H), 2.78 (dd, 2-H), 5.09 (br dt, 3-H), 3.29 (dd, 4-H), 3.60 (s, 4- OCH&sub3;), 3.89 (br dd, 5-H), 1.78 (m, 6-H), 1.65 (ddd, 7-H), 6.34 (d, 10-H), 7.37 (dd, 11-H), 6.22 (m, 12-H), 6.22 (m, 13- H), 4.84 (ddq, 15-H), 1.28 (d, 16-H&sub3;), 2.76 (br dd, 17-H), 9.54 (br s, 18-H), 1.19 (d, 19-H&sub3;), 2.41 (q, 3-OCOCH&sub2;CH&sub3;), 2.45 (q, 3-OCOCH&sub2;CH&sub3;), 1.14 (t, 3- OCOCH&sub2;CH&sub3;), 4.50 (d, 1'-H), 3.14 (dd, 2'- H), 2.39 (t, 3'-H), 3.46 (t, 4'-H), 3.27 (dq, 5'-H), 1.15 (d, 6'-H&sub3;), 2.56 (s, 3'- N(CH&sub3;)&sub2;), 4,88 (d, 1"-H), 1.56 (dd, 2"- Hax), 2.22 (d, 2"-Heq), 2.77 (d, 4"-H), 4.42 (dq, 5"-H), 1.23 (d, 6"-H&sub3;), 1.24 (s, 7"-H&sub3;), 3.25 (s, 3"-OCH&sub3;), 3,59 (dt, 4"-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 3.64 (dt, 4"-OCH&sub2;CH&sub2;- CH(CH&sub3;)&sub2;), 1.51 (m, 4"-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub2;)&sub2;), 1.69 (m, 4"-OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 0.89 (d, 4"- OCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub3;).
- 2,80 g der Verbindung (4) wurden in 67 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst; dann wurden 2,74 g 60%igen öligen Natriumhydrids zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Gimmertemperatur. Nachdem die Blasenbildung nachgelassen hatte, wurden 9,21 g Allyliodid unter Kühlen bei 0ºC zugesetzt; dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mit 670 ml Ethylacectat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde in Folge mit 500 ml einer 5%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (einmal), 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogensulfat (einmal) und 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (einmal) gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Produkt filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie [280 g, Benzol- Ethyl-Acetat (10 : 1 → 6 : 1)] gereinigt und ergab hierbei 3,00 g der Verbindung (15).
- (1) Farbe und Form: farbloses Oel.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub4;O&sub4;.
- (3) Spezifische Rotation: [α]D²¹ + 19º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (4) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 4.67 (dd, 1-H), 1.40 (dd, 2-Hax), 2.14 (dd, 2-Heq), 2.86 (d, 4-H), 3.90 (dq, 5- H), 1.30 (d, 6-H&sub3;), 1.26 (s, 7-H&sub3;), 3.51 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.92 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 1.22 (t, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.29 (s, 3-OCH&sub3;), 4.08 (br dd, 4-OCH&sub2;CHCH&sub2;), 4.18 (br dd, 4- OCH&sub2;CHCH&sub2;), 5.94 (ddt, 4-OCH&sub2;CHCH&sub2;), 5.16 (br d, 4-OCH&sub2;CHCH&sub2;), 5.24 (br d, 4-OCH&sub2;CH- CH&sub2;).
- 2,79 g der Verbindung (4) wurden in 67 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 2,73 g 60%igen öligen Natriumhydrids versetzt, gefolgt von Rühren bei Zimmertemperatur. Nachdem die Blasenbildung nachgelassen hatte, wurden 8,11 g 1-Brom-3-methyl-2-buten unter Kühlen bei 0ºC zugesetzt; dann wurde die Mischung 80 Minuten bei Gimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druch konzentriert und der erhaltene Rückstand mit 670 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde in Folge mit 500 ml einer 5%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (einmal), 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogensulfat (einmal) und 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (einmal) gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Produkt filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie [280 g, Benzol/Ethylacetat (10 : 1 → 6 : 1)] gereinigt; hierbei ergaben sich 3,56 g der Verbindung (16).
- (1) Farbe und Form: farbloses Öl,
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub8;O&sub4;.
- (3) Massenspektrum (EIMS): m/z 272 (M)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; + 17º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (5) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 4.66 (dd, 1-H), 1.39 (dd, 2-Hax), 2.14 (dd, 2-Heq), 2.82 (d, 4-H), 3.89 (dq, 5- H), 1.30 (d, 6-H&sub3;), 1.26 ,(s, 7-H&sub3;), 3.51 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.91 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 1.21 (t, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.28 (s, 3-OCH&sub3;), 4.09 (br dd, 4-OCH&sub2;CHC(CH&sub3;)&sub2;), 4.13 (br dd, 4-OCH&sub2;CHC(CH&sub3;)&sub2;), 5.37 (br t, 4- OCH&sub2;CHC(CH&sub3;)&sub2;), 1.66 (br s, 4-CCH&sub2;CHC- (CH&sub3;)&sub2;), 1.73 (br s, 4-OCH&sub2;CHC(CH&sub3;)&sub2;).
- 2,90 g der Verbindung (4) wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamids gelöst und mit 2,84 g von 60%igem öligem Natriumhydrid versetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem die Blasenbildung nachgelassen hatte, wurden 7,78 g Butylbromid unter Kühlen bei 0ºC zugesetzt; dann wurde die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck reduziert und der erhaltene Rückstand mit 700 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde in Folge mit 500 ml einer wässrigen 5%igen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (einmal), 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogensulfat (einmal) und 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (einmal) gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Produkt filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie (280 g, Benzol-Ethylacetat (10 : 1 → 6 : 1)] gereinigt; es wurden 3,49 g der Verbindung (17) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farbloses Öl.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub8;O&sub4;.
- (3) Spezifische Rotation: [α]D²&sup5; - 17º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (4) ¹H NMR-Spektrum (400 MH&sub2;, CDCl&sub3;)
- δ (pnm): 4.66 (dd, 1-H), 1.40 (dd, 2-Hax), 2.13 (dd, 2-Heq), 2.76 (d, 4-H), 3.87 (dq, 5- H), 1.29 (d, 6-H&sub3;), 1.26 (s, 7-H&sub3;), 3.51 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.91 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 1.22 (t, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.29 (s, 3-OCH&sub3;), 3.54 (dt, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3.61 (dt, 4- OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 0.91 (t, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;).
- 2,80 g der Verbindung (4) wurden in 67 ml wasserfreiem Dimithylformamids gelöst und mit 2,74 g von 60%igem öligem Natriumhydrid versetzt, gefolgt durch Rühren bei Zimmertemperatur. Nachdem die Blasenbildung nachgelassen hatte, wurden 11,6 g Hexyljodid unter Kühlen bei 0ºC zugesetzt; dann wurde die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht auf 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mit 670 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde in Folge mit 500 ml einer 5%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (einmal), 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogensulfat (einmal) und 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (einmal) gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Produkt filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie [280 g, Toluol-Ethylacetat (10 : 1 → 6 : 1)] gereinigt; hierbei wurden 4,21 g der Verbindung (18) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farbloses Öl.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub2;O&sub4;.
- (3) Massenspektrum (EIMS): m/z 288 (M)&spplus;
- (4) Spezifische Rotation: [α]D²¹ + 12º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (5) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 4.66 (dd, 1-H), 1.39 (dd, 2-Hax), 2.13 (dd, 2-Heq), 2.76 (d, 4-H), 3.87 (dq, 5- H), 1.29 (d, 6-H&sub3;), 1.26 (s, 7-H&sub3;), 3.50 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.91 (dq, 1-OCH&sub3;CH&sub3;), 1.22 (t, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.29 (s, 3-OCH&sub3;), 3.53 (dt, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3.60 (dt, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 0.88 (t, 4- OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;).
- 2,80 g der Verbindung (4) wurden in 67 ml wasserfreiem Dimethylformamids gelöst und mit 2,19 g 60%igen öligen Natriumhydrids versetzt, gefolgt durch Rühren bei Zimmertemperatur. Nachdem die Blasenbildung nachgelassen hatte, wurden 6,78 g von 1-Brom-4-methylpentan unter Kühlen bei 0ºC zugegeben; die Mischung wurde dann 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mit 670 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde in Folge mit 500 ml einer 5%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat (einmal), 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogensulfat (einmal) und 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (einmal) gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Produkt filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säurechromatografie [280 g, Toluol- Ethylacetat (10 : 1 → 6 : 1)] gereinigt; es wurden hierbei 3,44 g der Verbindung (19) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farbloses Öl.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub2;O&sub4;
- (3) Massenspektrum (SIMS): m/z 289 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D²&sup4; + 10º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (5) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 4.67 (dd, 1-H), 1.40 (dd, 2-Hax), 2.13 (dd, 2-Heq), 2.76 (d, 4-H), 3.87 (dg, 5- H), 1.29 (d, 6-H&sub3;), 1.26 (s, 7-HJ), 3.51 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.91 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 1.22 (t, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.29 (s, 3-OCH&sub3;), 3.52 (dt, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 3.59 (dt, 4-OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), 0.88 (d, 4-OCH&sub2;CH&sub2;- CH&sub2;CH(CH&sub2;)&sub2;).
- 2,80 g der Verbindung (4) wurden in 67 ml wasserfreiem Dimethylformamide gelöst und mit 2,74 g 60%igen öligen Natriumhydrids versetzt, gefolgt von Rühren bei Zimmertemperatur. Nachdem die Blasenbildung nachgelassen hatte, wurden 9,37 g Benzylbromid unter Kühlen bei 0ºC zugesetzt; dann wurde die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mit 670 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacectatschicht wurde in Folge mit 500 ml einer 5%igen wässrigen lösung von Kaliumhydrogensulfat (einmal), 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogensulfat (einmal) und 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (einmal) gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Produkt filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie [280 g, Toluol → Toluol-Ethylacetat (5 : 1)] gereinigt; es wurden hierbei 3,70 g der Verbindung (20) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblose Nadeln.
- (2) Molekularformel: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;O&sub4;.
- (3) Spezifische Rotation: [α]D²&sup8; + 28º (c 1,0, CHCl&sub3;)
- (4) Schmelzpunkt: 51-55ºC
- (5) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 4.69 (dd, 1-H), 1.41 (dd, 2-Hax), 2.13 (dd, 2-Heq), 2.99 (d, 4-H), 3.95 (dq, 5- H), 1.31 (d, 6-H&sub3;), 1.20 (s, 7-H&sub3;), 3.51 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.92 (dq, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 1.22 (t, 1-OCH&sub2;CH&sub3;), 3.30 (s, 3-OCH&sub3;), 4.60 (d, 4-OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4.69 (d, 4-OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7.34 (m, 4-OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;).
- 2,98 g der Verbindung (15) wurde in 60 ml 1,4-Dioxan gelöst. Dann wurden 60 ml einer 1 N Salzsäure zugesetzt und die gebildete Mischung über 2 Tage bei Zimmertemperatur umgesetzt. 150 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat wurden der Reaktionsmischung langsam zugesetzt; dann wurde die gebildete Mischung mit 120 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Lösung wurde des weiteren mit 120 ml Methylenchlorid erneut extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und mit 100 ml- Portionen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid zweimal gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Konzentration des Filtrats unter vermindertem Druck wurde 2,83 g einer Rohverbindung (21) [4-O-Allyl-3-O- methyl-L-mycarose (4-O-allyl-L-cladinosid)] erhalten. 2,83 g dieses rohen Produkts (21) wurden in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorids gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Unabhängig hiervon wurden 4,62 g Aldolithiol-2 in 40 ml des gleichen Lösungsmittels gelöst. Nach Zugabe von 6,5 ml Tri(n- Butyl)phosphine wurde die Mischung auf die gleiche Temperatur abgekühlt und dann tropfenweise der oben genannten Lösung zugesetzt. Nach eintägiger Umsetzung bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung unter, vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Produkt wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie gereinigt [500 g, Chloroform-Ethylacetat (100 : 1)]; hierbei wurden 3,00 g einer rohen Verbindung (27) [4-O-Allyl-1-deoxy-3-O-methyl-1-(2-pyridylthio)-L-mycarosid (4-O-allyl-1-deoxyl-1-(2-pyridylthio)-L-cladinose)] erhalten. 2,00 g dieses rohen Produkts (27), das hochgetrocknet worden war, und 676 mg der Verbindung (3) wurden in 18 ml wasserfreiem Acetonitrils gelöst. Dann wurden 6,0 g eines aktivierten Molekularsiebpulvers (4A) (Nacalai Tesque) der Lösung zugesetzt und die Mischung bei Zimmertemperatur über 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -15ºC gekühlt und mit 2.23 g Silberperchloratanhydrid versetzt, gefolgt von Rühren bei Zimmertemperatur in Dunkelheit. Die Reaktionstemperatur wurde über 2 Stunden langsam auf Zimmertemperatur erhöht; dann wurde die Mischung einen Tag lang in Dunkelheit bei Zimmertemperatur gerührt. Unabhängig hiervon wurden 500 ml Methylenchlorid und 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat vereinigt; die oben genannte Reaktionsmischung wurde hierzu auf einmal unter kräftigem Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang heftig gerührt; die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Die Methylenchloridschicht wurde gesammelt; die wässrige Schicht wurde zweimal mit 300 ml Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 600 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von. Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand einer ersten Reinigung mittels Silicagel-Säulenchromatografie [150 g, Choroform-Methanol (50 : 1)] unterzogen. Auf diese Weise wurden 57 mg einer rohen Verbindung (33) [4"-O-Allyl-9- dehydro-3"-O-methyl-3-propionylleucomycin V N-oxid] erhalten.
- Dieses Produkt wurde nicht weiter gereinigt, sondern in 4,0 ml wasserfreiem Methylenchlorids gelöst. Nach Zugabe von 100 mg Triphenylphosphin wurde die Mischung über 4 Tage bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer TLC [Entwicklungssystem: Chloroform- Methanol (50 : 1), viermal, entwickelt] gereinigt. Auf diese Weise wurden 18 mg der Verbindung (39) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farbloses Öl.
- (2) Molekularformel: C&sub4;&sub2;H&sub6;&sub7;NO&sub1;&sub4;
- (3) Massenspektrum (FDMS): m/z 810 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup7; - 23º (c 1,0, CH&sub3;OH)
- (5) Schmelzpunkt: 160ºC
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 2.26 (br d, 2-H), 2,79 (dd, 2-H); 5.09 (br d, 3-H), 3.30 (dd, 4-H), 3.60 (s, 4- OCH&sub3;), 3.89 (br d, 5-H), 1.78 (m, 6-H), 1.64 (ddd, 7-H), 6.34 (d, 10-H), 7.38 (dd, 11-H), 6.22 (m, 12-H); 6.22 (m, 13- H), 4.85 (ddq , 15-H), 1,28 (d, 16-H&sub3;), 9.53 (br s, 18-H), 4.51 (d, 1'-H), 3.17 (dd, 2'-H), 3.48 (t, 4'-H), 2.60 (s, 3'- N(CH&sub2;)&sub2;), 4.89 (d, 1"-H), 1.56 (dd, 2"- Hax), 2.23 (d, 2"-Heq), 2.87 (d, 4"-H), 4.43 (dq, 5"-H), 3.25 (s, 3"-OCH&sub3;), 4.12 (br dd, 4"-OCH&sub2;CHCH&sub2;), 4.19 (br, dd, 4"- OCH&sub2;CHCH&sub2;), 5.96 (ddt, 4"-OCH&sub2;CHCH&sub2;), 5.17 (br d, 4"-OCH&sub2;CHCH&sub2;), 5.23 (dr d, 4"- OCH&sub2;CHCH&sub2;).
- 3,49 g der Verbindung (16) wurden in 70 ml 1,4-Dioxan gelöst. Dann wurden 70 ml einer 1 N Salzsäure zugegeben und die gebildete Mischung über eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann über zwei Tage bei gleicher Temperatur umgesetzt. 100 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat wurden langsam der Reaktionsmischung zugesetzt; dann wurde die gebildete Mischung mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Lösung wurde des weiteren mit 80 ml Methylenchlorid erneut extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und zweimal mit 80 1-Portionen einer ungesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die Methylenchloridschichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet uni filtriert. Nach Konzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck wurden 1,95 g einer rohen Verbindung (22) [3-O-Mechyl-4-O-(3-methyl- 2-butenyl)-L-mycarose (4-O-(3-methyl-2-butenyl)-L-cladinose)] erhalten. 1,95 g dieser rohen Verbindung (22) wurden in 30 ml wasserfreim Methylenchlorids gelöst und auf 0ºC gekühlt. Unabhängig hiervon wurden 2,82 g Aldolithiol-2 in 30 ml des gleichen Lösungsmittels gelöst. Nach Zugabe von 5,4 ml Tri(n- Butyl)phosphine wurde die Mischung auf die gleiche Temperatur abgekühlt und dann tropfenweise der oben erwähnten Lösung zugesetzt. Nach eintägiger Umsetzung bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie gereinigt [400 g, Chloroform]; hierbei wurden 1,00 g einer rohen Verbindung (28) erhalten [1-Deoxy-3- O-methyl-4-O-(3-methyl-2-butenyl)-1-(2-pyridylthio)-L- mycarosid (1-deoxy-4-O-(3-methyl-2-butenyl)-1-(2-pyridylthio)- L-cladinosid)] erhalten 900 mg dieser rohen Verbindung (28), die hoch getrocknet worden war, und 280 mg der Verbindung (3) wurden in 3,7 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Dann wurden 1,4 g eines aktivierten Molekularsiebpulvers (4A) der Lösung zugesetzt; die Mischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf -15ºC abgekühlt und mit 921 mg Silberperchloratanhydrid versetzt, gefolgt von Rühren bei gleicher Temperatur in Dunkelheit. Die Reaktionstemperatur wurde langsam auf Zimmertemperatur über einen Zeitraum von zwei Stunden erhöht; dann wurde die Mischung im Dunkeln bei Zimmertemperatur über einen Tag gerührt. Unabhängig hiervon wurden 250 ml Methylenchlorid und 250 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat vereinigt; die oben erwähnte Reaktionsmischung wurde hierzu auf einmal unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten kräftig weitergerührt und die löslichen Bestandteile abfiltriert. Die Methylenchloridschicht wurde gesammelt und die wässrige Schicht zweimal mit 150 ml-Portionen Methylenchlorid erneut extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 300 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand einer ersten Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatografie [80 g, Chloroform-methanol (50 : 1)] unterzogen. So wurden 12 mg einer rohen Verbindung (34) [9-Dehydro-3"-O-methyl-4"-O-(3- methyl-2-butenyl)-3-O-propionylleucomycin V N-oxid] erhalten. Dieses Produkt wurde nicht weiter gereinigt, sondern in 2,0 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 100 mg Triphenylphosphin wurde die Mischung 5 Tage lang bei. Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer TLC gereinigt [Entwicklungssystem: Chloroform-Methanol (50 : 1), viermal entwickelt]. Auf diese Weise wurden 5,1 mg der Verbindung (40) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblos fest.
- (2) Molekularformel: C&sub4;&sub4;H&sub7;&sub1;NO&sub1;&sub4;
- (3) Massenspektrum (SIMS): m/z 838 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup7; - 12º (c 0,4 CH&sub3;OH)
- (5) Schmelzpunkt: 85ºC
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;):
- δ (ppm): 2.26 (br d, 2-H), 2.78 (dd, 2-H), 5.09 (br d, 3-H), 3.29 (dd, 4-H), 3.60 (s, 4- OCH&sub3;), 3.89 (br d, 5-H), 6.34 (d, 10-H), 7.38 (dd, 11-H), 6.22 (m, 12-H), 6.22 (m, 13-H), 4.85 (ddq, 15-H), 1.28 (d, 16-H&sub3;), 9.53 (br s, 18-H), 4.51 (d, 1'-H), 3.48 (t, 4'-H), 2.60 (s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 4.89 (d, 1"-H), 1.56 (dd, 2"-Hax), 2.23 (d, 2"- Heq), 2.83 (d, 4"-H), 4.40 (dq, 5"-H), 3.23 (s, 3"-OCH&sub3;), 4.12 (br dd, 4"-OCH&sub3;CH- C(CH&sub3;)&sub2;), 4.16 (br dd, 4"-OCH&sub2;CHC(CH&sub3;)&sub2;), 5.38 (br t, 4"-OCH&sub2;CHC(CH&sub3;)&sub2;), 1.66 (s, 4"-OCH&sub2;CHC(CH&sub3;)&sub2;), 1.73 (s, 4"-OCH&sub2;CHC- (CH&sub3;)&sub2;).
- 3,49 g der Verbindung (17) wurden in 70 ml 1,4-Dioxan gelöst. Dann wurden 70 ml 1 N Salzsäure zugegeben; die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann bei der gleichen Temperatur über 3 Tage umgesetzt. 160 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat wurden langsam der Reaktionsmischung zugesetzt. Die gebildete Mischung wurde mit 140 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Lösung wurde des weiteren mit 140 ml Methylenchlorid erneut extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und mit 120 ml- Portionen einer gesättigen wässrigen Lösung von Natriumchlorid zweimal gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Konzentrierung des Filtrats unter vermindertem Druck wurde 3,15 g einer rohen Verbindung (23) [4-O-Butyl-3-O-methyl-L- mycarose (4-O-butyl-L-cladinose)] erhalten.
- 3,15 g dieser rohen Verbindung (23) wurden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Getrennt hiervon wurden 4,78 g Aldolithiol-2 in 50 ml des gleichen Lösungsmittels gelöst. Nach Zugabe von 7,0 ml Tri(n- Butyl)phosphin wurde die Mischung auf die gleiche Temperatur abgekühlt und dann tropfenweise der obigen Lösung zugegeben. Nach Umsetzung der Reaktionemischung über einen Tag bei Zimmertemperatur wurde sie unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie [500 g, Chloroform] gereinigt und ergab 2,14 g einer rohen Verbindung (29) [4-O-Butyl-1-deoxy-3-O- methyl-1-(2-pyridylthio)-L-mycarosid (4-O-butyl-1-deoxy-1-(2- pyridylthio)-L-cladinosid)].
- 2,00 g dieser rohen Verbindung (29), die hochgetrocknet wurde, und 643 mg der Verbindung (3) wurden in 18 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Dann wurden 7,0 g eines aktivierten Molekularsiebpulvers (4A) der Lösung zugegeben; die Mischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf -15ºC abgekühlt und mit 2,13 g Silberperchloratanhydrid versetzt; dann wurde bei der gleichen Temperatur in der Dunkelheit gerührt. Die Reaktionstemperatur wurde langsam über 2 Stunden auf Zimmertemperatur erhöht; die Mischung wurde dann in der Dunkelheit bei Zimmertemperatur über einen Tag gerührt. Getrennt hiervon wurden 500 ml Methylenchlorid und 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat vereinigt und mit der obigen Reaktionsmischung unter kräftigem Rühren versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang kräftig gerührt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 300 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 600 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand einer ersten Reinigung mittels Silicagel-Säulenchromatografie [80 g, Chloroform-Methanol (50 : 1)] unterzogen. Auf diese Weise wurden 41 mg einer rohen Verbindung (35) [4"-O-Butyl-9-dehydro- 3"-O-methyl-3-O-propionylleucomycin V N-oxid] erhalten.
- Dieses Produkt wurde nicht weiter gereinigt, sondern in 6,0 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 200 mg Triphenylphosphin wurde die Mischung 6 Tage bei Gimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand durch präparative TLC [Entwicklungssystem: Chloroform-Methanol (40 : 1), zweimal entwickelt] gereinigt. Auf diese Weise wurden 26 mg der Verbindung (41) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblos fest.
- (2) Molekularformel: C&sub4;&sub3;H&sub7;&sub1;NO&sub1;&sub4;
- (3) Massenspektrum (SIMS): m/z 826 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup7; - 22º (c 1,0, CH&sub3;OH)
- (5) Schmelzpunkt: 93ºC
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 2.26 (br d, 2-H), 2.79 (dd, 2-H), 5.09 (br d, 3-H), 3.30 (dd, 4-H), 3.60 (s, 4- OCH&sub3;), 3,89 (br d, 5-H), 1.77 (m, 6-H), 1.65 (dd, 7-H), 6.34 (d, 10-H), 7.38 (dd, 11-H), 6.22 (m, 12-H), 6.22 (m, 13-H), 4.85 (ddq, 15-H), 1.28 (d, 16-H&sub3;), 9.53 (br s, 18-H), 4.51 (d, 1'-H), 3.16 (dd, 2'-H), 3.47 (t, 4'-H), 2.58 (s, 3'- N(CH&sub3;)&sub2;), 4.88 (d, 1"-H), 1.56 (dd, 2"- Hax), 2.22 (d, 2"-Heq), 2.78 (d, 4"-H), 4.41 (dq, 5"-H), 3.25 (s, 3"-OCH&sub3;), 0.91 (t, 4"-OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;).
- 4,18 g der Verbindung (18) wurden in 84 ml 1,4-Dioxan gelöst. Dann wurden 84 ml 1 N Salzsäure zugesetzt und die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur über 2 Tage gerührt. 200 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat wurden langsam der Reaktionsmischung zugesetzt; die erhaltene Mischung wurde mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Lösung wurde des weiteren mit 160 ml Methylenchlorid erneut extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und mit 160 ml- Portionen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid insgesamt zweimal gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Konzentration des Filtrats unter vermindertem Druck wurden 4,04 g einer rohen Verbindung (24) [4-O-Hexyl-3-O-methyl-L-myearose (4-O-hexyl-L-cladinose)] erhalten.
- 4,04 g, dieser rohen Verbindung (24) wurden in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Getrennt hiervon wurden 5,94 g Aldolithiol-2 in 60 ml des gleichen Lösungsmittels gelöst. Nach Zugabe von 9,8 ml Tri(n- Butyl)phosphin wurde die Mischung auf die gleiche Temperatur abgekühlt und tropfenweise der obigen Lösung zugegeben. Nach eintägiger Umsetzung bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie [500 g, Chloroform] gereinigt; auf diese Weise wurden 2,80 g einer rohen Verbindung (30) [1-Deoxy-4-O- hexyl-3-O-methyl-1-(2-pyridylthio)-L-mycarosid (1-deoxy-4-O- hexyl-1-(2-pyridylthio)-L-cladinosid)] erhalten.
- 2,16 g dieser rohen Verbindung (30), die hochgetrocknet war, und 640 mg der Verbindung (3) wurden in 18 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Dann wurden 7,0 g eines aktivierten Molekularsiebpulvers (4A) der Lösung zugesetzt; die Mischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -15ºC abgekühlt und mit 2,11 g Silberperchloratanhydrid versetzt; dann wurde in der Dunkelheit bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionstemperatur wurde langsam auf Zimmertemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden erhöht; die Mischung wurde dann in der Dunkelheit über einen Tag gerührt. Getrennt hiervon wurden 500 ml Methylenchlorid und 500 ml gesättige wässrige Lösung von Natriumhydrogenkarnonat vereinigt und mit der obigen Reaktionsmischung unter kräftigem Rühren einmal versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten kräftig gerührt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 300 ml-Portionen von Methylenchlorid erneut extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 600 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand einer ersten Reinigung mittels Silicagel-Säulenchromatografie [150 g, Chlorofom-Methanol (50 : 1)] unterzogen. Auf diese Weise wurden 45 mg einer rohen Verbindung (36) [9-Dehydro-4"-O-hexyl- 3"-O-methyl-3-O-propionylleucomycin V N-oxid] erhalten.
- Dieses Produkt wurde nicht weiter gereinigt, sondern in 6,0 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 300 mg Triphenylphosphin wurde die Mischung 4 Tage bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch präparative TLC [Entwicklungssystem: Chloroform-Methanol (40 : 1), zweimal entwickelt] gereinigt. Auf diese Weise wurden 31 mg der Verbindung (42) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblos fest.
- (2) Molekularformel: C&sub4;&sub5;H&sub7;&sub5;NO&sub1;&sub4;.
- (3) Massenspektrum (FDMS): m/z 854 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup7; - 19º (c 1,0, CH&sub3;OH)
- (5) Schmelzpunkt: 86ºC
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 2.28 (br d, 2-H), 2.81 (dd, 2-H), 5.11 (br d, 3-H), 3.31 (dd, 4-H), 3.62 (s, 4- OCH&sub3;), 3.91 (br d, 5-H), 1.79 (m, 6-H), 1.66 (ddd, 7-H), 6.36 (d, 10-H), 7.40 (dd, 11-H), 6.24 (m, 12-H), 6.24 (m, 13- H), 4.87 (ddq, 15-H), 9.55 (br s, 18-H), 4.53 (d, 1'-H), 3.18 (dd, 2'-H), 3.49 (t, 4'-H), 2.61 (s, 3'-N(CH&sub3;)&sub2;), 4.90 (d, 1"- H), 1.58 (dd, 2"-Hax), 2.24 (d, 2"-Heq), 2.80 (d, 4"-H), 4.42 (dq, 5"-H), 3.27 (s, 3"-OCH&sub3;), 0.90 (t, 4"-OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;).
- 3,44 g der Verbindung (19) wurden in 70 ml 1,4-Dioxan gelöst. Dann wurden 70 ml 1 N Salzsäure zugegeben und die erhaltene Mischung über 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. 160 ml, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat wurden der Reaktionsmischung langsam zugesetzt; dann wurde die gebildete Mischung mit 140 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Lösung wurde im weiteren noch einmal mit 140 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und mit 120 ml- Portionen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid zweimal gewaschen. Dia Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Konzentration des Filtrats unter vermindertem Druck wurden 3,20 g einer rohen Verbindung (25) [3-O-Methyl-4- O-(4-methylpentyl)-L-mycarose (4-O-(4-methylpentyl)-L- cladinose)] erhalten.
- 3,20 g dieser rohen Verbindung (25) wurde in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Getrennt hiervon wurden 4,30 g Aldolithiol-2 in 40 ml des gleichen Lösungsmittels gelöst. Nach Zugabe von 6,0 ml Tri(n- Butyl)phosphin wurde die Mischung auf die gleiche Temperatur abgekühlt und dann tropfenweise der obigen Lösung zugegeben. Nach eintägiger Umsetzung bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie [500 g, n-Hexane-Chloroform-Ethylacetat (5 : 2 : 1)] gereinigt und ergab 1,11 g der rohen Verbindung (31) [1-Deoxy-3-O-methyl-4-O-(4-methylpentyl)-1-(2- pyridylthio)-L-mycarosid (1-deoxy-4-O-(4-methylpentyl)-1-(2- pyridylthio)-L-cladinosid)].
- 1,00 g dieser rohen Verbindung (31), die hochgetrocknet war, und 296 mg der Verbindung (3) wurden in 9,0 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Dann wurden 1,5 g eines aktivierten Molekularsiebpulvers (4A) der Lösung zugegeben;
- die Mischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -15ºC abgekühlt und mit 970 mg Silberperchloratanhydrid versetzt; dann wurde bei der gleichen Temperatur in der Dunkelheit gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam über 2 Stunden auf Zimmertemperatur erhöht und die Mischung im Dunkeln bei Zimmertemperatur über einen Tag gerührt. Getrennt hiervon wurden 250 ml Methylenchlorid und 250 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrongenkarbonat vereinigt und mit der obigen Reaktionemischung auf einmal unter kräftigem Rühren versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten kräftig gerührt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 300 ml gesättigter wässriger Lösung Voll Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand einer ersten Reinigung mittels Silicagel-Säulenchromatografie [80 g, Cloroform-Methanol (50 : 1)] gereinigt. Auf diese Weise wurden 28 mg der rohen Verbindung (37) [9-Dehydro-3"-O-methyl-4"-O-(4- methylpentyl)-3-O-propionylleucomycin V N-oxid] erhalten.
- Dieses Produkt wurde nicht weiter gereinigt, sondern in 4,0 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 200 mg Triphenylphosphin wurde die Mischung über 3 Tage bei Zimmertemperatur umgesetzt und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer TLC [Entwicklungssystem: Chloroform-Methanol (40 : 1), zweimal entwickelt] gereinigt. Auf diese Weise wurden 20 mg der Verbindung (43) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblos fest.
- (2) Molekularformel: C&sub4;&sub5;H&sub7;&sub5;NO&sub1;&sub4;.
- (3) Massenspektrum (FDMS): m/z 854 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation; [α]D¹&sup7; - 17º (c 1,0, CH&sub3;OH)
- (5) Schmelzpunkt: 92-94ºC
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 2.25 (br d, 2-H), 2.79 (dd, 2-H), 5.09 (br d, 3-H), 3.30 (dd, 4-H), 3.60 (s, 4- OCH&sub3;), 3.88 (br d, 5-H), 1.78 (m, 6-H), 1.65 (ddd, 7-H), 6.34 (d, 10-H), 7.38 (dd, 11-H), 6.21 (m, 12-H), 6.21 (m, 13- H), 4.85 (ddq 15-H, 1.28 (d 16-H&sub3;), 9.54 (br s, 18-H), 4.51 (d, 1'-H), 3.17 (dd, 2'-H), 3.47 (t, 4'-H), 2.60 (s, 3'- N(CH&sub3;)&sub2;), 4.88 (d, 1"-H), 1.56 (dd, 2"- Hax), 2.22 (d, 2"-Heq), 2.77 (d, 4"-H), 4.40 (dq, 5"-H), 3.25 (s, 3"-OCH&sub3;), 0.87 (d, 4"-OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub3;).
- 3,51 g der Verbindung (20) wurden in 70 ml 1,4-Dioxan gelöst. Dann wurden 70 ml 1 N Salzsäure zugegeben und die erhaltene Mischung über Nacht bei 35ºC gerührt und dann über 1 Stunde auf 50ºC erhitzt. 160 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat wurden der Reaktionsmischung langsam zugesetzt; die gebildete Mischung wurde mit 140 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wurde des weiteren mit 140 ml Methylenchlorid erneut extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt und zweimal mit 120 ml-Portionen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Konzentration des Filtrats unter vermindertem Druck wurden 3,33 g einer rohen Verbindung (26) [4-O-Benzyl-3-O-menthyl-L-mycarose (4-O-benzyl-L- cladinose)] erhalten.
- 3,33 g dieser rohen Verbindung (26) wurden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Getrennt hiervon wurden 4,40 g Aldolithiol-2 in 50 ml des gleichen Lösungsmittels gelöst. Nach Zugabe von 6,4 ml Tri(n- Butyl)phosphin wurde die Mischung auf die gleiche Temperatur abgekühlt und dann tropfenweise der obigen Lösung zugegeben. Nach eintägiger Umsetzung bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatografie [500 g, Chloroform-Ethylacetat (100 : 1)] gereinigt und ergab 2,80 g einer rohen Verbindung (32) [4-O- Benzyl-1-deoxy-3-O-methyl-1-(2-pyridylthio)-L-mycarosid (4-O- benzyl-1-deoxy-1-(2-pyridylthio)-L-cladinosid)].
- 2,10 g dieser rohen Verbindung (32), die hochgetrocknet war, und 612 mg der Verbindung (3) wurden in 18 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Dann wurden 7,0 g eines aktivierten Molekularsiebpulvers (4A) dar Lösung zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur über 75 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -15ºC abgekühlt und mit 2,00 g Silberperchloratanhydrid versetzt; dann wurde in der Dunkelheit bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionstemperatur wurde langsam auf Zimmertemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden erhöht; die Mischung wurde dann bei Zimmertemperatur über 1 Tag gerührt. Getrennt hiervon wurden 500 ml Methylenchlorid und 500 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogenkarbonat vereinigt und mit der obigen Reaktionsmischung auf einmal unter kräftigem Rühren versetzt. Die Mischung wurde über 30 Minuten kräftig gerührt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht erneut zweimal mit 300 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 600 ml gesättiger wässriger Lösung vors Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand einer ersten Reinigung mittels Silicagel-Säulenchromatografie [80 g, Chloroform-Methynol (50 : 1)] unterzogen. Auf diese Weise wurden 73 mg einer rohen Verbindung (38) [4"-O-Benzyl-9- dehydro-3"-O-methyl-3-O-propionylleucomycin V N-oxid] erhalten.
- Dieses Produkt wurde nicht weiter gereinigt, sondern in 6,0 ml wasserfreien Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 500 mg Triphenylphosphin wurde die Mischung über 5 Tage bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer TLC [Entwicklungssystem: Chloroform- Methanol (50 : 1), zweimal entwickelt] gereinigt. Auf diese Weise wurden 42 mg der Verbindung (44) erhalten.
- (1) Farbe und Form: farblos fest.
- (2) Molekularformel: C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub9;NO&sub1;&sub4;.
- (3) Massenspektrum (FDMS): m/z 860 (M+H)&spplus;.
- (4) Spezifische Rotation: [α]D¹&sup7; - 14º (c 1,0, CH&sub3;OH)
- (5) Schmelzpunkt: 95-97ºC
- (6) ¹H NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl&sub3;)
- δ (ppm): 2.26 (br d, 2-H), 2.79 (dd, 2-H), 5.09 (br d, 3-H), 3.29 (dd, 4-H), 3.60 (s, 4- OCH&sub3;), 3.89 (br d, 5-H), 1.78 (m, 6-H), 1.65 (ddd, 7-H), 6.34 (d, 10-H), 7.38 (dd, 11-H), 6.21 (m, 12-H), 6.21 (m, 13- H), 4.85 (ddq, 15-H), 1.28 (d, 16-H&sub2;), 9.52 (br s, 18-H), 4.50 (d, 1'-H), 3.16 (dd, 2'-H), 3.47 (t, 4'-H), 2.56 (s, 3'- N(CH&sub3;)&sub2;), 4.89 (d, 1"-H), 1.56 (dd, 2"- Hax), 2.21 (d, 2"-Heq), 2.99 (d, 4"-H), 4.48 (dq, 5"-H), 3.25 (s, 3"-OCH&sub3;), 4.62 (d, 4"-OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;); 4.70 (d, 4"-OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7.34 (m, 4"-OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;).
Claims (16)
1. Verbindung der Formel (I):
worin R¹ ein Sauerstoffatom, R² ein Wasserstoffatom oder eine
Gruppe der Formel COR&sup6;, in der R&sup6; eine geradkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und ein Wasserstoffatom, R³ ein
Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel COR&sup6;, in der R&sup6; wie
oben definiert ist, R&sup4; eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und R&sup5; eine geradkettige oder verzweigtkettige
Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen
darstellen, oder deren pharmazeutisch geeignetes Salz.
3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein
Sauerstoffatom, R² eine Propionylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom,
R&sup4; eine Methylgruppe und R&sup5; eine Ethylgruppe sind, oder deren
pharmazeutisch geeignetes Salz.
3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein
Sauerstoffatom, R² eine Propionylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom,
R&sup4; eine Methylgruppe und R&sup5; eine Isoamylgruppe sind, oder deren
pharmazeutisch geeignetes Salz.
4. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein
Sauerstoffatom, R² eine Propionylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom,
R&sup4; eine Methylgruppe und R&sup5; eine Allyl(2-propenyl)-gruppe sind,
oder deren pharmazeutisch geeignetes Salz.
5. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein
Sauerstoffatom, R² eine Propionylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom,
R&sup4; eine Methylgruppe und R&sup5; eine 3-Methyl-2-butenylgruppe sind,
oder deren pharmazeutisch geeignetes Salz.
6. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein
Sauerstoffatom, R² eine Propionylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom,
R&sup4; eine Methylgruppe und R&sup5; eine Butylgruppe sind, oder deren
pharmazeutisch geeignetes Salz.
7. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein
Sauerstoffatom, R² eine Propionylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom,
R&sup4; eine Methylgruppe und R&sup5; eine Hexylgruppe sind, oder deren
pharmazeutisch geeignetes Salz.
8. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein
Sauerstoffatom, R² eine Propionylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom,
R&sup4; eine Methylgruppe und R&sup5; eine 4-Methylpentylgruppe sind, oder
deren pharmazeutisch geeignetes Salz.
9. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein
Sauerstoffatom, R² eine Propionylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom,
R&sup4; eine Methylgruppe und R&sup5; eine Benzylgruppe sind, oder deren
pharmazeutisch geeignetes Salz.
10. Verbindung gemäß Formel (II):
worin R&sup7; ein Sauerstoffatom, eine Gruppe der Formel -O(CH&sub2;)nO-,
in der n eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, eine Gruppe der
Formel (OR&sup9;)&sub2;, in der R&sup9; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe, eine Gruppe der Formel
-S(CH&sub2;)nS-, in der n eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, oder eine
Gruppe der Formel (SR&sup9;)&sub2;, in der R&sup9; wie oben definiert ist,
darstellen und wobei R&sup8; eine Dimethylaminogruppe oder ein
Dimethylaminogruppen-N-Oxid ist, unter der Voraussetzung, daß R&sup8; keine
Dimethylaminogruppe ist, wenn R&sup7; ein Sauerstoffatom ist, oder
deren Salz.
11. Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 10, wobei R&sup7;
eine Ethylendioxygruppe und R&sup8; eine Dimethylaminogruppe sind.
12. Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 10, wobei R&sup7;
eine Ethylendioxygruppe und R&sup8; ein Dimethylaminogruppen-N-oxid
sind.
13. Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 10, wobei R&sup7;
ein Sauerstoffatom und R&sup8; ein Dimethylaminogruppen-N-oxid sind.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, mit den Stufen:
Umsetzen der Verbindung gemäß Anspruch 10 und der Formel
(II)
mit einem 1-Thiozucker; und
Behandeln des entstandenen Produkts mit einem
Reduktionsmittel.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei R&sup7; ein Sauerstoffatom
und R&sup8; ein Dimethylaminogruppen-N-oxid oder eine
Dimethylaminogruppe sind.
16. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei es sich bei dem 1-
Thiozucker um einen 1-(2-Pyridylthio)zucker, Phenylthiozucker,
Methylthiozucker und/oder einen Thiozucker, welcher an
heterozyklische Ringe, ausgenommen der Pyridinring, gebunden ist,
handelt.
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|---|---|---|---|
| JP3901392 | 1992-02-26 | ||
| JP5004389A JP3063943B2 (ja) | 1992-02-26 | 1993-01-13 | 血漿中において抗菌活性の持続する新規１６員環マクロリド誘導体及びその合成中間体とそれらの製造法 |
Publications (2)
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|---|---|
| DE69321632D1 DE69321632D1 (de) | 1998-11-26 |
| DE69321632T2 true DE69321632T2 (de) | 1999-07-08 |
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