JPS6058998A - ４″−ｏ−置換スピラマイシン１ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 導体に関する。さらに詳しくは本発明は一般式（１１ 〔式中、Ｒはアルキル基、非置換もしくはＷ１換のフェ
ニル基もしくはナフチル基、非Ｉ！換もしくは置換のア
ラルキル基もしくはアラルケニル基（各アリール部は〕
・エニル又はナフチル基である）、又は−３ｏ、Ｒ’ｆ
式中、Ｒ′は［？と同義である）である。又、上記各定
義中の１１２１０基はフェニル又はナフチル環上のアル
キル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基もしくはヒ
ドロキシル基を表わす。〕で表わされる４’−０−ＩＬ
Ｌ！スビラマインンＩ　Ｃ以下、化合物＜１１という。

他の式番号の化合物についても同様。〕又はその酸付加
塩に関する。

スビラマイ／ンは１Ｇ員環マクロライド抗生物質に分類
される抗生物質でダラム陽性菌およびマピラマイシンに
はその３位の置換基の違いによって、スピラマイシン＋
（３位が水酸基）、スピラマイシンＩＩ（３位がアラル
キル基）およびスピラマイシンＩＩＩ（３位がプロピ］
ニルＡキン基）が天然に知られている。

化合物（１）右よびその酸付加塩は抗菌活性を有し、ス
ピラマイシンＩと最小発育阻止濃度（Ｍ’ｌＣ）を比較
すると１〜２倍の抗菌活性を示し、特に化合物（１）の
一部はマクロライド耐性菌にも有効であるところから、
感染治療薬として有用である。

従来、マクロライド抗生物質のスルホニル誘導体として
はタイロシンの４５−スルホニル誘導体が知られている
（特開昭５４−６６６９２１．該特開・昭によれば該誘
導体はタイロノンと同等のＭＩＣを維持する一方、薬剤
耐性菌に強い抗菌性を示し、かつ経口投与での消化管吸
収性にすぐれている。

一般式＋１１のＲの定義中、アルキルは炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝アルキルを意味する。

アラルキル基のアルキル部分は炭素数１〜３の直鎖もし
くは分枝アルキルを意味する。アラルケニル基のアルケ
ニル部分は炭素数２又は３の直鎖もしくは分枝アルキル
を意味する。置換基の定義中、アルキルは炭素数１〜３
の直鎖もしくは分枝アルキルを意味する。ハロゲン原子
としては塩素、臭素等があげられる。

化合物（１１の具体例として、アルキル誘導体としては
４′−０−メチルスビラマイ／〕Ｉ（１）、４′−〇−
エチルスビラマイ／ン＋（２１、アラルキル誘導体とし
ては４′−０−ペンジルスピラマイノン＋　＋３１　、
アルキルスル小ニル誘導体としては４’−ｏ−メタンス
ルホニルスピラマイシンＩ　（４１，４’−ｏ−エタン
スルホニルスピラマイシンＩ　（５）、４　”　−ｏ−
プロパンスルホニルスピラマイシン１（６）、アリール
ろルホニル誘導体としては４′−０−（ｐ−）ルエンス
ルホニル）スピラマイシン■（７）、４’−０−（β−
スチレンスル中ニル）スピラマイシンＩ（８）、４’−
０−（２−ナフタレンスルホニル）スピラマイシン＋　
（９）、アラルキルスルホニル誘導体としては４′−〇
−ベンジルスルホニルスピラマイシンＩ　Ｈを挙げるこ
とができる。

（）中に後に記載した諸表における化合物番号を示した
。

上記本発明による化合物の諸性状は次のとおりである。

構造および理化学的性状 化合物（１）の構造は主として核磁気共鳴スペクトル（
第１表）、質量分析（第２表）およびその他の理化学的
性状（第３表）によって決定した。

最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 化合物（１）のＭＩＧをスピラマイシン■と比較して第
４表に示した。

第２表　マススペクトルにふけるフラグメ／ト第３表　
理化学的性状 草本　〇　１０．クロロ°ホルム 第４表　゛最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ　／ｍｌ　
１（注）使用培地　ハートインフユージ日ノ・ｒガー、
ρｌｌ７０Ａ　スタフィロコッカス・アウレウス　にＢ
２１０Ｂ、　Ｋ［ｌ　１９９ Ｃバチルス・ズブチリス　に書１２７ Ｄ　バチルス・セレウス　に口１４３ Ｅ、ミクロコツカス・ルテウス　に１１２１２Ｆ゛工／
エリキア・コリ　に０２１３ 製造工程 化合物（１）は第５表に示した３つの１１造工程、すな
わち（１１保護〔化合物（ｉ）の製造）　、＋２１基Ｒ
の導入〔化合物（１１）の製造）　、　＋３１脱保護〔
化合物（１）の製造〕の各工程を経て製造することがで
きる。

第５表　製造工程 土　工程（２） （式中、Ｒは前記と同義であり、′Ｉ’　Ｂ　Ｄ　Ｍ　
Ｓはｔ−ブチルツメチルノリル基を表わす。）以下に各
製造工程についてＩＦ　述するゎ工程（１）（ｌｉｌｌ
ｌＩ　；　２　’　−ｏ−アセチルスビラマイ７）１３
．１１１−（０−１−ブチルジメチルノリル）アセター
ル〔化合物（Ｉ）〕 の製造 スピラマインン■はそのＩｌｌ造中に２’、４”ｊ；よ
び３位の３つの二級水Ｆｌｕ基、３′位の二級水酸基、
そしてアルデヒド基を持っているため、４′位水酸基に
基Ｒを導入するためには他の官能基を保護することが必
要である。したがって化合物（１＋の製造にあたっては
２′−水酸基をアセチル基で、３位水酸基とアルデヒド
基を（０−ｔ−ブチルジメチルシリル）アセタールで保
護したスピラマインンＩの保護誘導体を中間体として用
いている。本保護誘導体の製造方法並びに理化学的性状
についてはすでに特願昭５８−１３６５８９に開示され
ている。３′位水酸基は反応性が著しく乏しいため、化
合物（１）の製造にあたっては保護する必要がない。

工程（２）　基Ｒの導入 Ｒが一３ＯｉＲ’である化合物（ＩＩ）は化合物（１）
と一般式Ｒ’ＳＯ，ｌ（ｆ式中、Ｒ′は前記と同義であ
る）で表わされるスルホン酸の酸ハライド又は酸無水物
とを活性水素原子を持たない有機溶媒中で塩基の存在下
−３０〜６０ｔでｌｏ分〜４８時間反応させることによ
って製造することができる。ここで活性水８１！原子を
持たない有機溶媒としてはクロロホルム、ノクロロメタ
ノ、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ベンゼン、ト
ルエン、アセトン、酢酸エチル、ノＡキサン、テトるこ
とができる。塩基としてはピリノン、キノリン、トリエ
チルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げる
ことができる。塩基としてピリジンを用いる場合は活性
水素を持たない有機溶媒を使用しないことも可能である
。スルホニルハライドあるいはスルホン酸無水物として
はメタンスルホン酸、エタンスルホンＷ１．フロパンス
ルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、β−スチレンスホ
ン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ペンノルスルホン酸
の酸クロライドおよびｌｌ！！無水物を挙げることがで
きる。

ピリジン中酸クロライドと０〜３０℃で反応させ、薄層
クロマトグラフィーを用いて反応の終ｒを確認した後に
、水またはメタノールを加えて反応を停止させることが
好ましい。−反応物は必要であればシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを用いて精製することができる。

Ｒがアルキル等−３Ｏ，Ｒ’以乞の基である化合物（ｉ
ｉ　）は化合物（＋）Ｌ一般式１ン’Ｘ（式中、Ｒ′は
一５ｏａ　Ｒ’以外のＲを表し、Ｘはハロゲン原子を表
す）で表される化合物とを活性水素原子を持たない有機
溶媒中で塩基の存在下−３０〜８０℃で３分〜２４時間
反応さすることによってを持たない有機溶媒とはスルホ
ニル化に用いるものと同義であり、また塩基としては水
素化ナトリウム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等を用いることができる。Ｒ’Ｘとし
ては沃化メチル、沃化エチル、臭化エチル、沃化プロピ
ル、臭化プロピル、臭化ベンジル、塩化ベンジル等を挙
げることができる。

ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムとＲ’Ｘを
用いて−１５〜４０℃で反応させ、薄層クロマトグラフ
ィーを用いて反応の終了を確認した後に、水を加えて反
応を停止させることが中でも好ましい。反応物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することが
できる。

工ａ　ｆ３）　脱保護、化合物ｆｌ）の製造脱保護の工
程は■２′−〇−アセチル基の除去と■ｔ−プチルジメ
チルンリル基の除去の２つの工程があるが、途中特に精
製することなく行うことができる。■と■の］、Ｐｌは
順序を入れ換えて行うこ七もできるが、■→■の順序の
方がより好ましい。

■　２′−〇−ア七チル基の除去 化合物（１１）をアルコールまたは含水有機溶媒に溶解
し、２０〜１００℃で反応せしめるさ２′−〇〜ルアセ
チルが除去される。ここで、アルコールとしてはメタノ
ール、エタノール等を、また含水有機溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、アセトン、２−メＩ−キノエタノ
ール。

エチレングリコール、エチレングリコールツメチルエー
テル、テトラヒドロフラノ、ノｔ−＋４Ｊン、ジメチル
ホルムアミド等と水の混合液を用いることができるが、
特にメタノールまたは含水テトラヒドロフランが好まし
い。反応物は溶媒を除去した後、特に精製することなく
次の反応に用いることができる。

■　ｔ−プチルジメチルンリル基の除去上記反応によっ
て得られた個体をブ１ラブチルアンモニウムフロライド
のテＩ・ラヒドτＪフラン溶液、または弗化水素酸のア
セトス１リル溶液、または酢酸水溶液、またはメタノー
ル中酸性イオン交換樹脂、またはトリ弗化ホウ素エーテ
レートのクロロホルム溶液中で、−２０〜５０℃で１０
分〜６時間反応させると化合物（１）が製造される。特
にテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロ
フラン溶液を用いて２５℃で１時間反応せしめることが
好ましい。

反応物はノリ力ゲル力ラムクロマ１グラフィーを用いて
ｆＩＩ！！できる。

化合物（１ンの酸付加塩は化合物＋１）♂酸とをメタノ
ール等の低級アルコール中反応させることによって得る
ことができる。かかる酸付加塩としては塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
酢酸塩。

安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、ノユウ酸塩。

グリオキシル酸塩、アス）ぐラギン酸塩、メタンスルホ
ノ酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、
メタンノスルホン酸塩、α、β−エタンノスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩等があげられる。

次に実施例を示す。

実施例１゜ １−１）　２’−ｏ−アセチル−４′−０−メチルスピ
ラマイ／１　３．１８−（０〜ｔ−ブチルツメチル／リ
ルンアセタール 特願昭５８−１３６５８９に開示した方法によって製造
した２′−０−アセチルスピラマイノン１　３．１１１
−（０−ｔ−ブチルツメチルノリル）アセタール（２０
０■；６０℃で２時ＩＩＩＩＩＸ空乾燥ン及び６０％油
性水素化す）　ＩＪウム（１２■）を、ツメチル士ルム
アミド（４０ＩＩｌ　）に溶解し１０分後、ヨウ化メチ
ル（３２μｍ）を加え室温に放置１５時間放置後、反応
溶液をり＋Ｊロホルノ、（２０１）で希釈し、水（２０
＋＋ｌ　）で洗浄後、りｔ＋　＋ｒホルム溶液を芒硝を
用いて乾燥する。芒硝を濾去後、クロロホルム溶液を減
圧濃縮する。！：薄黄色の／リップ状物質が得られる６
得られた物質はベンゼン：アセトン−３：ｌを展開溶媒
系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーでｔｆｉ
　！Ｍ−４ると、Ｆｌｊ色のガラス状物質９２　ｍｇ　
（４８，８％）が得られる。

Ｒｆ値ｉ　０．３９　（Ｃ４１Ｃ１，：　ＣＩＩ＋　０
ｆｆＮｕｎ　０１１＝　Ｉ　ｆｌ　＋　１　：　０１１
　＞１−２１　４’−０−メチルスピラマイ／ン１２′
−〇−アセチル−４′−０−メチルスピラマイ／ン１　
３．１８−（０−ｒ−ブチルツメチルノリル）アセター
ル（７２１１ｇ）をメタノール（２９頂１）に溶解し、
５０℃に６３１１１シ１１１１　／７＋１熱する。反応
溶液を室温にまで戻し減圧ａ縮−４ると、Ｎ黄色のガラ
ス状物質が得られる。ガラス状物質は精製Ｊることなく
、２時間５０℃で真空乾燥した後、１Ｍテトラブチルア
ンモニウムフマＪライドープ１ラヒドｏ７ラン溶液（以
下、ＩＭ　ｌｌｕ＋　ＮＦ−゛ＩＨＦ溶液と省略する）
（０，０９＋ｉｌ）に溶解して室温に放置する。２時間
放置後、反応溶液をクロロホルム（７＋１１　）で希釈
し水（７１）で洗浄後、り濾去後、クロロホルム溶液を
減圧濃縮する。得られたオイル状物質をベンゼン・アセ
トン＝に１を展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製すると、無色のガラス状物質、４４
■（７２０％）が得られる。本物質の理化学的性状は第
１〜３表に示した通りである。

実施例２゜ ２−１）　２’−０−アセチル−４′−〇−エチルスピ
ラマイシンＩ　３．１８−４０−　ｔ−ブチルジメチル
ノリル）アセタール 十分乾燥した２’−０−アセチルスピラマイノン＋　３
．１８−、（刀−ｔ−ブチルツメチルシリル）アセター
ル（３００ｇ）と６０％油性水素化ナトリウ（１８０＋
ｉｇ）をツメチルホルムアミド（６０１）に溶解し、沃
化エチル（０，６４ｉｌ）を加え室温に２時間放置した
。反応溶液をクロロホルム（３００ｍ１１で希釈し、水
（３００ａｔ　）で洗浄後クロロホルム溶液を芒硝を用
いて乾燥する。芒硝を濾去後湾液を減圧濃縮し乾燥する
と淡黄色の個体が得られる。個体をベンゼン、アセトン
−４・１を展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを用いて精製すると無色の個体、１８０ｇ（
５８，４％）が得られる。

２−２１　４”−ｏ−エチルスピラマイシン１２′−〇
〜アセチル−４’−０−エチルスピラマイシンＩ　３．
１８−・（０−［−ブチルジメチルノリル）アセタール
（１，４０ｇ　ｌをメタノール（５６１）に溶解し、５
０℃に４日間加温す°る。反応液を減圧濃縮すると淡黄
色の個体が得られる。

個体を６０℃で３時間真空乾燥した後、ＩＭＢｕ＋ＮＦ
−ＴＨＦ溶液（１，６’８ＩＩｌ　ｌ　Ｉ：溶解し室温
に１時間放置する。反応液をクロロホルム（１４０１）
で希釈し、水（１４９＋＋！　＋で洗浄後、クロロホル
ム溶液を芒硝を用いて乾燥する。芒硝を濾去後、溶液を
減圧濃縮し、得られた淡黄色個体をベンゼン　アセトン
＝１１を展開溶媒系とするノリ力ゲル力ラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製すると無色個体、７２９＋ｉｇ（
［ｉ１％）が１υられる。

本物質の理化学的性状は１１〜３表に示した通りである
。

実施例３゜ ３−１１　２′−０−アセチル−４′−Ｏ−ペノノルス
ビラマイノン＋　３．１８−（０−ｔ−ブチルツメチル
シリル）アセタール 十分に乾燥した２’−０−アセチルスピラマイノン１　
３．１８−（０−ｉ−ブチルツメチルシリル）アセター
ル（２００■）および６０％ｈ１１１す、水素化ナトリ
ウム＋１２■）をツメチルホルムアミ１１（４ＩＩｌ　
）に溶解し、臭化ベンノル（０，０９ｍ１）を加え室温
に３０分間放置する。反応液をクロロホルム（２０ａｔ
　）で希釈し、水（２０ａｔ　）で洗浄する。クロロホ
ルム溶液を芒硝を用いて乾燥後、減圧濃縮し得られた個
体をベンゼン　アセトン＝４．１を展開溶媒系とする／
す力ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると
無色の個体が得られる。１１６■（５３３％）。

３−２）　４’−０−ペンノルスビラマイ／ン■２′−
〇−アセチル−４′−０−べ／ノルスビラマイ／ンＩ　
３．１８−（０−Ｌ−ブチルツメチルシリル）アセター
ル（１１３ｍｇ）をメタノール（４，５＋＋ｌ）に溶解
し、５０℃に４日間加温する。

反応液を減圧濃縮すると淡黄色の個体が得られる。

個体を６０℃で３時間真空乾燥した後、１ＭＢｕｎ　Ｎ
Ｆ−ＴＨＦ溶Ｍｉ　（０，１２ａｔ　）に溶解し、２０
分間室室温放置する。反応液をクロロホルム（Ｉ　Ｑａ
ｌ　）で希釈し水（１００１１）て洗浄後、クロロホル
ム溶液を芒硝を用いて乾燥する。芒硝を濾去後、クロロ
ホルム溶液を減圧１１＊Ｌ、得られた淡黄色個体をベン
ゼン　アセトン−１１を展開溶媒系とする／リカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを用いて精製すると力１［色柄
体、６３　ｍｇ　４６９％）ｈ（温られる一木物質の押
什栄的１１Ｆ１１：は箪１〜３表に示した通りである。

実施例４゜ ４−１１　２’−０−アセチル−４′−ｏ−メタンスル
ホニルクロライドンア １−ブチルツメチルノリル）アセタール２′−０−アセ
チルスビラマインン１　３．１８−（０−ｔ−ブチルツ
メチルシリル）アセタール（２，３２ｇ　）を十分に乾
燥した後、りｏ　＋＋　＋ｌ−＋ルム（５８１１１）溶
解し、氷玲下で１ｎ拌しながらピリノア（７，４ｍ１）
次いでメタンスルホニルクロライド（３，１ｍ１）を加
える。１時間後に室温に戻し、更に２４時間放置後、反
応溶液にメタノール（１゜＋＋Ｉ）を加えしばらく放置
後、りｒｙ　＋＋　＋Ｉルｌ、（５Ｉｔ　０１）で希釈
する。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（５
００＋ｉ、ｌ）で洗ａ−後、ご硝を用いて、乾燥する。

芒硝を濾去後りマ１＋＋＋ｉルム溶液を減圧濃縮すると
薄黄色のガラス状物質が得られる。

得られた物質はベンゼン、アセトン−３１を展開溶媒系
とする／リカゲルカラムク■１７ｔグラフィーで精製す
るき無色のガラス状物質２．　Ｉ　２　ｇ（８４，８％
）が得られる。

Ｒｆ値：０．３９　（ＣＩＩＣｌ、＋ＣＩｌ＋　０１１
：ＮＨＩＯＨ＝ＩＯ：ｌ：０．１１１１゜４−２）　４
”−０−メタンスルホニルスビラマイ／ンＩ ２′−〇−アセチルー４′−〇−メタンスルホニルスビ
ラマイノン＋　３．１８−（０−１−プチルジメチルン
リル）アセタール（６５■）をメタノール（３１１１）
に溶解し、５０℃で７２時間加熱攪拌する。反応溶液を
室温にまで戻し減圧濃縮すると、薄黄色のガラス状物質
が得られる。ガラス状物質は精製することなく、２時間
５０ｔで真空乾燥した後、ＩＭ　ＢｕａＮＦ　ＴＨＦ溶
液（０，１４ｍ１）に溶解して室温に放置する。１５時
間放置後、反応溶液をクロロホルム（６１）で希釈し、
水（５ｉｌ　）で洗浄後、クロロホルム溶液を芒硝を用
いて乾燥する。芒硝を濾去後、クロロホルム溶液を減圧
濃縮する。得られたメイル状物質はベンゼン−アセトン
−１：１を展開溶媒系とするノリ力ゲル力ラムクロマト
グラフィーで精製すると、無色のガラス状物質、３９ｍ
ｇ（７０，８％）が得られる。本物質の理化学的性状は
第１〜３表の通りである。

実施例５ ５−１）　２’−０−アセチル−４′−〇−エタノスル
ホニルスピラマイ／ノ＋　３．１８−（０−ｔ−ブチル
ツメチルノリル）アセタール２′−〇−アセチルスビラ
マインン１　３．１８−（０−１−プチルジメチルンリ
ル）アセタール（３００■；６０℃で２時間真空乾燥）
を無水ピリジン（９ｉｌ　）に溶解し、エタンスルホニ
ルクＩ」ライド（０，０９ｍ１）を加えて室温に放置す
る。１９時間放置後、反応溶液にメタノール（２滴）を
加え、しばらく放置後、クロロホルム（３０＋＋１）で
希釈し、水（３０ＩＩｌ　）で洗浄する。クロロホルム
溶液を芒硝を用いて乾燥、芒硝を濾去後、溶液を減圧濃
縮すると薄黄色の油状物質が１４１られる。得られた物
質はベンゼン−アセ１ンー４：ＩヲＩＪｊｌｌｆｌ溶媒
系とするシリカゲルカラムクロマ１グラフイーで精製す
ると淡黄色のガラス状物質、１４９　ｍｇ（４５０％）
が得られる。

Ｒｆ値：　０．４０　（ＣＨＣｌｌ　：　Ｃ１ｌ、　Ｏ
ｌｌ　：ＮＨｌ　０ｆ−１＝１（ｍｌ：０．０１１゜５
−２１　４’−０−エタンスルホニルスビラマインンＩ ２′−〇−アセチルー４′−〇−エタンスルホニルスピ
ラマインン　３．１８−　（０−ｉ−ブチルジメチルノ
リル）アセタール（Ｉ　ＩＩ　７　ｍｇ　）をメタノー
ル４４．３１１１）に溶解し、５０℃に６４時間加熱す
る。反応溶液を室温にまで戻し減圧濃ＩｖＩ′すると、
薄黄色のガラス状物質が得られる。ガラス状物質は精製
することなく、２時間５０℃で真空乾燥した後、ＬＭ　
Ｂｕ４　ＮＦ　ＴＩＩＦ溶液（０，１０ｍ１）に溶解し
て室温に放置する。１時間放置後、反応溶液をクロロホ
ルム（１２ｉｌ　ｌで希釈し、水（１２１）で洗浄後、
クロロホルム溶液を芒硝を用いて乾燥する。芒硝を濾去
後、溶液を減圧濃縮する。

得られたメイル状物質はベノゼン；アセトン−１・ｌを
展開溶媒系とするノリ力ゲル力うムクロマＩグラフィー
で精製すると、無色のガラス状物質、３４■（３７０％
）が得られる。本物質の理化学的性状は第１〜３表に示
した通りである。

実施例６　１．。

６−１１　２′”Ｏ−アセチル−４′−〇−プロパノス
ルホニルスビラマイ／ノＩ　３．１８−（０−１−プチ
ルジメチルンリル）アセタール十分乾燥した２’−ｏ−
アセチルスピラマイノン１　３．１８−（０−ｔ−ブチ
ルジメチルノリル）アセタール（１，３０ｇ　）をビリ
ノン（１９，５ｍ１１に溶解し、ピロパンスルホニルク
ロライド（０４５１）を加え室温に２４時間放置する。

反応液をクロロホルム（１３０ｉｌ　）で希釈し、水（
１３０ｉｌ　）で洗浄後、クロロホルム溶液を芒硝を用
いて乾燥する。芒硝を濾去後、クロロホルム溶液を減圧
濃縮し、得られた個体をベンゼン　アセトン−４′■を
展開溶媒系とする／リカゲルカラノ・りＴ」マドグラフ
ィーを用いて精製すると１１１（色個体、８５６■（５
９５％）が得られる。

Ｒｆ値：　０．４０　ｆｃＨｃｌ、　：　Ｃ１＋、　０
１１ＮＨ，０Ｈ＝ＩＯ・Ｉ　：　０．０１１゜６−２）
　４’−０−プロパンスルホニルスピラマインン１ ２′−０−アセチル−４′−０−プｒＩパンスルホニル
スビラマイノン＋　３．１１１−（０−１−ブチルジメ
チルノリル）アセタール（８００ｍｇ　ｌをメタノール
（３２ｉｌ）に溶解し、５０℃に４１１間加温する。反
応液を減圧ａ縮し、得られた個（、トをベンゼン・アセ
トン−３・１を展開溶媒系とする／リカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製すると５７３ｍｇの個体が得ら
れる。

個体を十分乾燥した後、Ｉ　Ｍ　１３　ＩＩ　（Ｎ　Ｆ
−’ＩＨＦ溶液（０，６５１１に溶解し室温に１５時聞
ｈ（置する。反応液をクロロホルム（６Ｑｍｌ　）で希
釈し水（６０ｉｌ　）で洗浄する。り１ｊｒＪγトルム
溶液を芒硝を用いて乾燥後、減圧ａ縮し、得られた個体
をベンゼン、アセトン−２，１を展開溶媒系とする／す
力ゲル力うムクマトグラフィー喧用い゛Ｃ精製すると無
色の個体、２４４■（４ｉｔ、　０％）が肖られる。本
物質の理化学的性状は第１〜３表に示した通りである。

実施例７゜ ７〜１１　２’−０−アセチル−４”−０−（ｐ−トル
エンスルホニル）スピラマイシン＋　３．１８−（０−
１−ブチルジメチルシリル）アセター２′−〇−アセチ
ルスピラマインン１　３．１８−（０−Ｌ−ブチルジメ
チルシリル）アセタール（１６１ｍｇ；６０℃で２時間
真空乾燥）を無水ビリジ７（４，８１）に溶解し、ｐ−
トルエンスルホニルクロライド（６９ｍｇ　）を加え室
温にＰｌｉ画する。

８９時間放置後、反応溶液にメタノール（１滴）加えし
ばらく放置後、クロロ、Ｆ−ルム（３０ｓｌ　）　テ希
釈し、水（３０ｓｌ）で洗浄し、クロロホルム溶液を芒
硝を用いて乾燥する。芒硝を濾去後、クロロホルム溶液
を減圧濃縮（トルエンと共沸）すると薄黄色のンロノプ
状物質が得られる。得られた物質はベンゼン：アセトノ
ー６・１を展開溶媒系とするンリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製すると、薄黄色のガラス状物質、８１
　＊　（４４，０％）が得られる。

ＲＥ値　０．６０（ＣＩＩＣｌ、・Ｃｌｌｌ０ＩＩ：Ｎ
Ｈ，０Ｈ＝ｌｆｌｌＯ，０１）。

？−２）　４’−０−（ｐ−１ルエンスルホニル）スピ
ラマイシンＩ ２′−〇−アセチルー４’−（１−（ｒ＋−１ルエンス
ルホニル）スピラマイシンＩ　：１．１Ｂ−（０−１−
ブチルジメチルノリル）アセタール（３■１４０℃で３
時間真空乾燥）をメタノール（１，３１１１）に溶解し
、５０℃に４日間放置する。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた個体を十分乾燥した後、ＩＭＢｕ、ＮＦ　ＴＨＦ溶
液に溶解して室温に３０分間放置する。反応液をクロロ
ホルム（５ｓｌ　）で希釈し、水（５ｎｌｌ　）で洗浄
する。りＩ」ロホルム溶液を芒硝を用いて乾燥後、減圧
濃縮し、得られた淡黄色オイル状物質をベンゼン・アセ
トン−１１を展開溶媒系とするンリカゲルカラムクｒ＋
マドグラフィーを用いて精製すると無色１体、２５ＩＩ
１ｇ（８８％）が得られる。本物質の理化学的１−１状
は第１〜３表に示した通りである。

実施例８ ８−１）　２’−０−アセチル−４’−０−（β−スチ
レンスルホニル）スピラマイシン＋　３．１８−（０−
ｔ−ブチルジメチルノリル）アセター２′−〇−アセチ
ルスピラマイ／ンｌ　３．１８−（０−ｔ−ブチルジメ
チルノリル）アセタール（３００ｍｇ、６０℃で２時間
真空乾燥）を無水ピリジン（９１）に溶解し、β−スチ
レンスルホニルクロライド（１４６■）を加え室温に２
１時間放置する。反応溶液にメタノール（２滴）を加え
しばらく放置後、クロロホルム（３ρｍｌ）で希釈し、
水＋　３０ｓｌ　１で洗浄する。クロロホルム溶液を芒
硝を用いて乾燥し、芒硝を濾去後、クロロホルム溶液を
減圧濃縮（トルエンと共沸）すると薄黄色のノロツブ状
物質が得られる。得られた物質はベンゼン　アセトン＝
４°ｌを屡開溶媒系とするノリ力ゲル力ラムクロマトグ
ラフィーで精製すると、薄黄色のガラス状物質、１９３
　ｍｇ　（５２，０％）が得られる。

Ｒｆ値：　０．４５　（ＣＨＣｊ！＋　：　Ｃｌｌ、０
ＨＮＨ，０Ｈ＝ＩＯ・ｌ。００１）。

８−２１　４’−０−（β−スチレンスルホニル）スピ
ラマイシン１ ２′−〇−アセチルー４’−０−（β−スチレンスルホ
ニル）スピラマイシン＋　３．１８１０−ｔ−ブチルジ
メチルノリル）アセタール（１５１■）をメタノール（
６１）に溶解し、５０℃で６４時間加熱する。反応溶液
を室温にまで戻し、減圧濃縮すると薄黄色のガラス状物
質が得られる。ガラス状物質は精製することなく、２時
間５０℃で真空乾燥した後、ｌ　Ｍ　Ｂ　ｕ　、Ｎ　Ｆ
　−’ｌ’　ＩＩ　Ｆ溶液（’Ｏ，ｌ　４１１１　）に
溶解して室温に放置する。１時間放置後、反応溶液はク
ロロホルム（，１５ｍ１ｌで希釈し、水（１５ｓｌ　）
で洗浄後、りｕ　ｏホルム溶液を芒硝を用いて乾燥する
。芒硝を濾去後、クロロホルム溶液を減圧濃縮する。得
られたメイル状物質はベンゼン・アセトン＋＝１　・１
を展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製すると、無色のガラス状物質、９８■（８０，
０％）が得られる。本物質の理化学的性状は第１〜３表
に示した通りである。

実施例９ ９−１）　２’−０−アセチル−４’−０−（２−ナフ
タレンスルホニル）スピラマイシン１３．１８−（０−
ｉ−ブチルジメチルノリル）アセタール ２′−〇−アセチルスピラマイノン＋　３．１８−（０
−１−ブチルジメチルノリル）アセタール（２００■、
６０℃で３時間真空乾燥）を１１１（水ピリジン（６＋
＋ｌ　）に溶解し、２−ナツタレノスルホニルクロライ
ド（１０９■）を加え室温に放置する。３９時間後２−
ナフタレンスルホニルク［Ｉライド（１０９■）を追加
する。６２時間後メタノール（２滴）を加えしばら＜ｎ
暦ｔａりＩＩ　ｒＪホルム（２０ａｌ　）に溶解し、水
＋　２０１１１　）で洗浄する。

クロロホルム溶液を、芒硝を用いて乾燥する。芒硝を濾
去後クロロホルム溶液を減圧濃縮（トルエンと共沸）す
ると淡黄色のガラス状物質が得られる。得られた物質は
、ベンゼン：アセトン＝４・１を展開溶媒系とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると無色のガ
ラス状物質、１６４■（６９０％）が得られる。

Ｒｆ値　０．３９　（ＣＩＩＣＬ　：　Ｃｌ１ｌ　０Ｈ
ＮＩ＋１０８＝ＩＯ・ｌ　：　０．０１　＋。

９−２１　４’−０−（２−ナフタレンスルホニル）ス
ビラマイ／ンＩ ２′−０−アセチル−４’−０−＋２−ナフタレンスル
ホニル）スビラマイン７１　３．１８−（０−１−ブチ
ルツメチルノリル）アセクール（１０４■）をメタノー
ル（４，２１）に溶解し、５０℃に９３時間加熱する。

反応溶液を室温にまで戻し減圧濃縮すると淡黄色のガラ
ス状物質が得られる。

ガラス状物質は、精製することなく６０℃で２時間真空
乾燥した後、Ｉ　Ｍ　Ｂ　ｕ　ｈ　Ｎ　Ｆ　−Ｔ　ＨＦ
溶液（０，＋２１１に溶解して室温に放置する。１時間
後、反応溶液はクロロホルム（Ｉ　Ｏｏ＋ｌ　）に溶解
し水（ｌ　Ｑｍｌ　）で洗浄後、クロロホルム溶液は、
芒硝を用いて乾燥する。芒硝を濾去後、クロロホルム溶
液を濃縮する。得られたメイル状物質は、ベンゼンニア
七トン＝１：ｌを展開溶媒系とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーでｆ／ｌ　１　すると無　色のガラス
状物質、６４■（７５，０％）が得られ　る。本物質の
理化学的性状は第１〜３表に示した　通りである。

実施例１０゜ １Ｏ−１）　２’−０−アセチル−４′−ｏ−ペノジル
スルホニルスビラマイ７ノ＋　３．１８−４０−１−ブ
チルツメチルノリル）アセタール２′−〇−アセチルス
ピラマイノン１　３．１８−（０−１−ブチルジメチル
ノリル）アセタール（２００■、６０ｔで２時間真空乾
燥）を無水ビ！１ノｙ（６１）に溶解し、ベノノルスル
小ニルクロライド（８４■）を加え室温に８時間放置す
る。

反応溶液にメタノール（２滴）４加えしばらく放置した
後、クロロホルム（２Ｑｍｌ　）で希釈シ、水（２Ｑｍ
ｌ　）で洗浄する。クロロホルム溶液を芒硝を用いて乾
燥し、芒硝を濾去後、溶液を減月−濃縮すると薄黄色の
７０ツブ状物質が得られる。ＩＩＩられた物質はベンゼ
ン・アセトン−＋４．１を展開溶媒系とするンリカゲル
カラノ・りｒ１７１グラフィーで精製すると、薄黄色の
ガラス状物質、２１８ｍｇ（９６０％）が得られる。

Ｒｆ値　０．４５　（Ｃ１ｌＣ１１＋　ＣＨ，０１（：
ＮＨ，０１１＝ＩＯ：Ｉ：０．０１１　。

１Ｏ−２）　４’−Ｑ−ペンノルスルホニルスピラマイ
ンンＩ ２′−〇−アセチルー４′−〇−ペンジルスルホニルス
ピラマイノン１　３．１８−（０−１−ブチルツメチル
ノリル）アセタール（１８４ｍｇ　）をメタノール（７
，４ａｌ）に溶解し、５０℃に６９時間加熱する。反応
溶液を室温にまで戻し、減圧濃縮すると薄黄色のガラス
状物質が得られる。ガラス状物質を精製することなく、
２時間５０℃で真空乾燥した後１．ＩＭ　Ｂ　ｕ　ＩＮ
　Ｆ　’ｒＨＦ溶液に溶解して室温に放置する。

１５時間放置後、反応溶液をクロロホルム（２０ａｌ）
で希釈し、水（２０ａｌ　）で洗浄後、クロロホルム溶
液を芒硝を用いて乾燥する。芒硝を濾去後、クロロホル
ム溶液を減圧濃縮する。得られたオイル状物質はベンゼ
ン°アセトン＝ｌＩを展開溶媒系とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製すると、無色のガラス状物
質、１００　ｍｇ〈６２０％）が得られる。本物質の理
化学的性状（、□１〜３７６ｏイ、、３ゆ、７あ、。　
−Ｍｅ’ 特許出願人（１０２１協和醗酵工業林式会社手　続　捕
　正　倉 昭和！ｉ８年／θ月ｌ￥日 ｌ事件の表示 昭和５８年特許願ｊ＊１６６３７９号 ２発明の名称 ４　′−ｏ　−ＷＩ！換スビラマイ／ンＩ３補正をする
者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　東京都千代Ｉ１１区大手町−Ｉ゛目６番１号名
　称　（１０２）　協和醗酵］二業株式会社（ＴＢＬ　
：　０３−２０１−７２１１　内線２７５＋１５補正の
内容 （１）２頁の式を次のごと＜Ｒ＋正する。

ｅ ”　・暮゛°゛′ 、バと３７　“又ぜ五ね）ＩＩ）ｌ’１２ＯＩＩ　、、
Ｌ　ｚｌｌユニー。

（２）６頁化合物ｌＯで炭素番号２０の欄のｒ　６．　
Ｉ　８　Ｊをｒ　６１．８　Ｊに訂正する。

（３）７頁化合物８でその他の欄の数字中、ｒ　ｌ　４
３．４　Ｊをｒ　ｌ　４３．６　Ｊに訂正する。

（４１１０頁化合物８でＵｖスペクトルの欄のｒ２３９
　（４４４００１Ｊを削除する。

＋５１１１頁化合物９でＵｖスペクトルの欄を次のごと
く訂正する。

ｒ２３９　（４４４００） ２７６　（１２６００１ ３１’３（２６００１ ３，２４（３４００）Ｊ （６１１３頁のスピラマイ７）１の式を次のごとく訂正
する。

（７１１８頁１２行、２１頁頁下、５．３行、２２頁５
．６．Ｉｌ、１４行、２３頁５．７．＋４゜１５．２１
．２３行、２７頁Ｔｌ行、２８頁２゜１２．１５．１６
．２０．２３行、３０頁８゜１５行の「個体」を「固体
」に訂正する。

（８１２３頁９行のｒ（５８ｍｌ）溶解し」を「（５８
ｍｌ）に溶解し」に訂正する。

（９１２６頁下５頁下１スビラマイ／ン」を「スピラマ
イ／ンＩ」に訂正する。

０１１１２７頁下６行の１ピロパン−」を「フロパン　
」に訂正する。

（１１）２９頁１２行のｒ（１滴）」を「（１滴）を」
に訂正する。

（１２）３０頁５行のｒ（３ｍｇＪをｒ（３２ｍｇＪに
訂正する。

（１３１３０頁９行のｌ’　Ｎ　Ｆ　−Ｔ　ＨＥ溶液」
のあとにｒ（０，０４ｍ１）Ｊを加入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒはアルキル基、非Ｗ１換もしくは置換のフェ
   ニル基もしくはナフチル基、非１！＋１１もしくは置換
   のアラルキル基もしくはアラルケニル基（各アリール部
   はフェニル又はナフチル基である）、又は−３ＯＩＲ’
   ｆ式中、Ｒ′はＲと同義である）である。又、上記各定
   義中の置換基はフェニル又はナフチル環上のアルキル基
   、ハロゲン原子、ニトロ基、アミ７基もしくはヒトｌキ
   シル基を表わす。〕で表わされる４’−０−［１０スビ
   ラマイ／ン■又はその酸付加塩。