DE69309725T2 - Verwendung von Estern des Acyl-Carnitins mit langkettigen aliphatischen Alkoholen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit antimykotischer Wirkung - Google Patents

Verwendung von Estern des Acyl-Carnitins mit langkettigen aliphatischen Alkoholen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit antimykotischer Wirkung

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Estern von Acyl-L-carnitinen mit langkettigen aliphatischen Alkoholen der allgemeinen Formel (I)
  • worin R eine geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 16, bevorzugt 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Isobutyryl und Isovaleryl ist;
  • n eine ganze Zahl zwischen 7 und 15, insbesondere 10, und
  • X&supmin; das Anion einer pharmakologisch akzeptablen Säure ist,
  • zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionen, die durch pathogene Pilze erzeugt werden.
  • Unter den Estern der Formel (I) sind Isovaleryl-L-carnitinundecylster und Isobutyryl-L-carnitinundecylester insbesondere bevorzugt.
  • Der relevante Stand der Technik wird durch EP-A-319 486 dargestellt, worin N-Alkylamide von DL- und L(-)-Carnitin mit der allgemeinen Formel (I) beschrieben werden:
  • worin R ein geradkettiges C&sub1;&sub0; - C&sub1;&sub6;-Alkylradikal ist, das antibakterielle Wirksamkeit hat.
  • Cryptococcosis ist eine Infektion des Atmungstraktes, im allgemeinen asymptomatisch und benigne, die eine systemische Verteilung und ernsthafte Cephalomeningitis sowohl bei schwachen als auch bei gesunden Subjekten erzeugen kann. Die Erkrankung tritt aufgrund des Pilzes Cryptococcus neoformans (bekannt als Filobasidiella neoformans) auf, der in der Natur weit verbreitet ist und über Inhalation Menschen übertragen werden kann.
  • Candidiasis umfaßt einen großen Bereich von Mycosen, die von allgemeinen Infektionen der Haut und mucosen Membranen bis zu lebensbedrohlichen systemischen Infektionen reichen. Diese Infektionen treten aufgrund einiger Stämme auf, die zu der Art Candida, insbesondere C. albicans, gehören.
  • C. albicans ist eines der am verbreitetsten auftretenden Bestandteile der mikrobiellen Flora von verschiedenen Mucosen, wie die der Vagina, Mund und des Verdauungstraktes, wo dieses unter Bedingungen, die für den Wirt insbesondere unvorteilhaft, aber für das Pilzwachstum optimal sind (wie kräftezehrende Beeinflussungen, verlängerte Verabreichung von Antibiotika und Corticosteroiden, etc.), lebensbedrohliche Pathologien verursachen kann.
  • Die hauptsächlichen Erkrankungen, die durch diesen Pilz verursacht werden, sind: Vulvovaginitis, Ausbreitung in die Lungen (Pneumonie) und andere Organe wie Niere, Milz, Augen, Hirnhäute, Leber, Intestinum und Endocardium, als Komplikation von vorher existierenden Erkrankungen; Soor, die häufig bei Neugeborenen und jungen Erwachsenen auftritt (gekennzeichnet durch cremig weiße Flecken auf der buccalen Mucosa); cutane Candidiase und Onychomycose.
  • Die Aspergillose, eine infektiöse Erkrankung, die durch Inhalation von Sporen des Stammes Aspergillus (fumigatus, flavus) verursacht wird, ist eine ernsthafte und invasive, pulmonäre Infektion, die durch das Wachstum einer Pilzkolonie verursacht wird, die häufig zuvor existierende Löcher wie pulmonäre Abszesse füllt.
  • Aspergillus spp (z.B. A. niger) kann ebenfalls Otomycose erzeugen. Enrsthafte Vergiftungen (Mycotoxicose) bei Tieren, verursacht durch kontaminiertes Futter, werden durch die Toxine (Aflatoxine) verursacht, die von Aspergillus flavus erzeugt werden. Es wird vermutet, daß Aspergillus flavus eine Zirrhose und Leberkrebs bei Menschen in Gebieten verursacht, bei denen Nahrungsmittel durch Aflatoxine kontaminiert werden können.
  • Die Ester der Formel (I) können durch zwei verschiedene Syntheseverfahren hergestellt werden. Das erste Verfahren (erläutert in dem Syntheseschema 1) umfaßt die Schritte, bestehend aus:
  • (a) Halogenierung eines Acyl-L-carnitins mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid und Oxalylchlorid (molares Verhältnis zwischen 1:1 und 1:4) enthalten in einem wasserfreien organischen, inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen 0 und 30ºC für 1 bis 4 Stunden, Konzentrieren des rohen Reaktionsproduktes und Verwendung dieses in dem nachfolgenden Schritt;
  • (b) Auflösen des Säurechlorides von Schrit (a) in einem wasserfreien, organischen, inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Methylenchlorid und Zugabe des in dem gleichen Lösungsmittel bei einem Verhältnis zwischen 1:1 und 1:2 verdünnten Alkohols bei einer Temperatur zwischen 0 und 30ºC für 2 bis 10 Stunden, Konzentrieren der Lösung und, falls erforderlich, Reinigen der Verbindung durch Chromatographie auf Silikagel; und
  • (c) Eluieren des in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel aufgelösten Produktes auf einem stark basischen ionischen Austauschharz wie Amberlite IRA 402 oder einem schwach basischen Ionenaustauschharz wie Amberlist A 21, aktiviert mit der gewünschten HX-Säure, und Isolieren des Endproduktes durch Lyophilisierung oder Konzentrierung.
  • Das zweite Verfahren (erläutert in dem Syntheseschema 2) umfaßt die Schritte, bestehend aus:
  • (a') Reakton von Carnitin oder einem inneren Salz von Acylcarnitin mit den relevanten Alkylhalogenid (vorzugsweise Bromid oder Jodid) in einem organischen, wasserfreien, inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30 und 60ºC für 8 bis 24 Stunden und anschließendes Isolieren der resultierenden Verbindung durch Konzentrierung;
  • (b') Acylierung des in Schritt (a') erhaltenen Esters mit dem gewünschten Säurechlorid durch bekannte Techniken, wenn die Ausgangsverbindung in Schritt (a') Carnitin ist;
  • (c') Eluieren einer wässrigen oder alkoholischen Lösung der Verbindung von Schritt (a') oder (b') auf einem Ionenaustauschharz wie Amberlite IRA 402 oder Amberlist A 21, das mit der gewünschten HX-Säure aktiviert ist.
  • Das Anion X&supmin; der pharmakologisch akzeptablen Säure ist bevorzugt ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Jodid, Aspartat, insbesondere saurem Aspertat, Zitrat, insbesondere saurem Zitrat, Tartrat, Phosphat, insbesondere Säurephosphat, Fumarat, insbesondere saurem Fumarat, Glycerophosphat, Glucosephosphat, Lactat, Maleat, insbesondere saurem Maleat, Orotat, Oxalat, insbesondere saurem Oxalat, Sulphat, insbesondere saurem Sulphat, Trichloracetat, Trifluoracetat und Methansulfphonat. Syntheseschema 1 Schritt
  • R = Acyl
  • R&sub1; = Alkyl mit 11 bis 16 Kohlenstoffatomen Syntheseschema 2 R = H, Acyl H = Halogen R&sub1; = Alkyl mit 11 bis 16 Kohlenstoffatomen Schritt Ionenaustausch- Harz
    • Beispiel 1 Herstellung von Isovaleryl-L-carnitinundecylesterchlorid (ST 722) Schritt A: Herstellung von Isovaleryl-L-carnitinchloridsäurechlorid.
  • Isovaleryl-L-carnitinchlorid (30 g, 0,106 Mol) wurde in 100 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert. Die Mischung wurde bei 0ºC gekühlt und Oxalylchlorid (13 ml, 0,15 Mol), verdünnt in 15 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; wurde unter Rühren langsam zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine weitere Menge an Oxalylchlorid (19 ml, 0,21 Mol), verdünnt in 10 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2;, zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten, dann im Vakuum konzentriert. Der somit erhaltene Rest wurde zweimal mit wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Das somit erhaltene rohe Produkt wurde als solches für die nächste Reaktion verwendet.
    • Schritt B: Herstellung von Isovaleryl-L-carnitinundecylesterchlorid (ST 722)
  • Das zuvor hergestellte Säurechlorid (0,106 Mol) wurde in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde bei 0ºC gekühlt und Undecylsäure (35 ml, 0,168 Mol), verdünnt in 35 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wurde unter Stückstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter Rührung gehalten und dann im Vakuum konzentriert, bis ein öliger Rest erhalten wurde. Die rohe Reaktionsmischung wurde auf eine Silicagelsäule, mit 2% Na&sub2;HPO&sub4; gepuffert, chromatographiert, mit CH&sub2;Cl&sub2; bis zur vollständigen Elution von Undecylalkohol eluiert und dann mit CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH 9:1 bis zur vollständigen Elution der Verbindung eluiert.
  • Die gesammelten Fraktionen wurden konzentriert und ergaben 28 g der Zielverbindung: Ausbeute: 60%
  • [α]25D = - 10.5 (c=1% H&sub2;O))
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub6;ClNO&sub4;
  • C% H% Cl% N%
  • berechnet (wasserfrei) 63,35 10,63 8,13 3,21
  • gefunden 60,87 0,88 8,14 3,29
  • H&sub2;O 2.4%
  • HPLC Säule: Spherisorb Cl 5 µm
  • t.: 50 ºC
  • Eluent: CH&sub3;OH/KH&sub2;PO&sub4; 50 mM (65:35)
  • Flußrate: 1 ml/min.
  • Retentionszeit: 14.82 min
  • NMR CDCl3 δ 5.5 (1H,m,-CH-); 4.2-3.8(4H,m,N&spplus;CH&sub2;;OCH&sub2;); 3.3(9H,S,(CH&sub3;)&sub3;N&spplus;); 2.8(2H,m,CH&sub2;COO); 2.2(2H,m,OCOCH&sub2;); 1.6-1.0(22H,m,
  • (CH&sub2;)&sub9;CH&sub3;); 0.8(6H,d,
    • Beispiel 2 Herstellung von Isobutyryl-L-carnitinundecylesterchlorid (ST 712)
  • Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei Isobutyril-L-Carnitinchlorid anstelle von Isovaleryl-L-carnitinchlorid verwendet wurde. Ausbeute: 55%
  • [α]25D = - 15.8 (c=1% H&sub2;O)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub4;O&sub4;NCl
  • C% H% Cl% N%
  • berechnet (wasserfrei) 62,61 10,51 3,32 8,40
  • gefunden 61,77 10,67 3,29 8,17
  • H&sub2;O 0.8%
  • HPLC Säule: Spherisorb Cl (4.6 mm)
  • Eluent: CH&sub3;OH-KH&sub2;PO&sub4; 50 mM 60-40
  • Flußrate: 1 ml/min
  • Retentionszeit: 14.75 min
  • NMR CDCl&sub3; δ 5.5 (1H,m,
  • 4.2-3.8(4H,m,N&spplus;CH&sub2;-;OCH&sub2;); 3.3 (9H,s,(CH&sub3;)&sub3;N&spplus;); 2.8(2H,m,CH&sub2;COO); 2.5 (1H,m,COCH); 1.5-0.9 (27H,m,
  • (CH&sub2;)&sub9;-CH&sub3;
    • Beispiele 3 bis 19
  • Die Verbindungen der Beispiele 3 bis 19 wurden entsprechend der Vorgehensweise der vorherigen Beispiele hergestellt, wie dem Fachmann in der organischen Synthese offenbar ist. Die physikochemischen Eigenschaften der Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
  • a Säule: Nucleosil-SA(5µ)1,2 mm, i.d. 4,0 mm
  • T: 40ºC
  • mobile Phase: (NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4; 50 mM/CH&sub3;CN 1:1 pH4 con H&sub3;PO&sub4;
  • Fluß: 0,75 ml/min
  • b Säule: Spherisorb-C1 (5µ) 1,2 mm i.d. 4,6 mm
  • T: 50ºC
  • mobile Phase: CH&sub3;OH/KH&sub2;PO&sub4; 50 mM 60:40
  • Fluß: 0,5 ml/min
  • c Säule: Spherisorb-C1 (5µ) 1,2 mm i.d. 4,6 mm
  • T: 50ºC
  • mobile Phase: CH&sub3;OH/KH&sub2;PO&sub4; 50 mM 70:30 pH 3,9 con H&sub3;PO&sub4;
  • Fluß: 0,5 ml/min
  • d Säule: Spherisorb-C1 (5µ) 1,2 mm i.d. 4,6 mm
  • T: 40ºC
  • mobile Phase: CH&sub3;OH/KH&sub2;PO&sub4; 50 mM 65:35 pH 4,5 con H&sub3;PO&sub4;
  • Fluß: 0,5 ml/min
  • e Säule: Nucleosil-SA(5µ)1,2 mm, i.d. 4,0 mm
  • T: 30ºC
  • mobile Phase: (NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4; 50 mM/CH&sub3;CN 65:35 pH 3,5 con H&sub3;PO&sub4;
  • Fluß: 0,75 ml/min
  • f Säule: Spherisorb-C1 (5µ) 1,2 mm i.d. 4,6 mm
  • T: 40ºC
  • mobile Phase: CH&sub3;OH/KH&sub2;PO&sub4; 50 mM 65:35 pH 4,5 con H&sub3;PO&sub4;
  • Fluß: 1 ml/min
    • Untersuchung des Verhaltens und Mortalität in Mäusen
  • Die Beurteilung des normalen Verhaltens in Mäusen wurde entsprechend dem S. Irwin's Verfahren durchgeführt (Psychopharmacologia, 13, 222 (1968)). Dieses Verfahren erlaubt Variationen bei einigen verhaltensmäßigen, neurophysiologischen und neurovegetativen Parametern, die bestimmt werden sollen, die direkt durch den Forscher beobachtbar sind. Die Studie wurde unter Verwendung von männlichen Crl: (CD-1) (ICR)BR Mäusen (Charles River- Italy) mit einem Gewicht von 22 bis 25 g durchgeführt, mit oraler Verabreichung der Verbindungen, suspendiert in Carboxymethylcellulose (0,5 Gew.% in H&sub2;O), an Gruppen mit 4 Tieren/Dosis.
  • Die Tiere wurden kontinuierlich für 5 Stunden nach der Behandlung und zweimal am Tag an den folgenden fünf Tagen unter Beobachtung gehalten. Die Mortalität wurde ebenfalls während der gesamten Testperiode beobachtet. Beurteilung des Verhaltens und Mortalität in Mäsuen
    • Immunotoxikologische Studien
  • Einige immunotoxikologische Ergebnisse nach einer oralen Verabreichung von St 722 in Mäusen werden nachfolgend beschrieben:
    • Test 1: Auswertung des "in vitro-ex vivo" Effektes von wiederholten oralen Verabreichungen von ST 722 auf die primäre Antikörpererzeugung (Jerne-Test) in der Milz von SRBC (Sheep Red Blood Cells) immunisierten Mäusen. Experimentelle Vorgehensweise
  • Männliche B&sub6;D&sub2;F&sub1; Mäuse (C. River) mit einem Alter von 8 Wochen (6 Tiere pro Gruppe) wurden verwendet. Die Substanz (ST 722) wurden per os mit einer Dosis von 100 mg/kg/Tag von Tag -2 bis zum Tag +2 (Immunisierung am Tag 0) verabreicht. Die Tiere wurden durch die intraperitoneale Route mit einer Konzentration von 1,0 x 10&sup8; Zellen/Maus in 0,2 ml steriler Saline immunisiert. Fünf Tage später wurde die Milz, die einem Zupfverfahren unterworfen werden sollte, von den Tieren entfernt, die durch zervikale Dislocation getötet wurden. Nach der Standardisierung bei 1,0 x 10&sup7; Zellen/ml wurden die Splenocyten (0,1 ml) mit waremem Agar-Hank's (2 ml) und 10% SRBC in PBS (0,2 ml) vermischt und in Petrischalen (Proben wurden in Triplicaten untersucht) gesät und für 60 Minuten bei 37ºC inkubiert.
  • Nach Zugabe des Komplementes (2 ml Meerschweinchenserum, verdünnt mit 1:10 in Tris-Puffer) wurden die Proben weiterhin bei 37ºC für 30 min inkubiert.
  • Zur Blockade der Hämolysereaktion wurden die Petrischalen bei 4ºC gekühlt, und die Hämolyseplaques wurden gezählt. Die Antikörperantwort auf SRBC wird als Anzahl von plaqubildenden Zellen (PFC) pro 1,0 x 10&sup6; Splenocyten ebenso wie pro Milz ausgedrückt.
    • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse zeigten an, daß die wiederholten (5 aufeinanderfolgende Tage) oralen Verabreichungen von ST 722 keine statistisch signifikante Modifizierung bei PFC-Zahl nach dem antigenen Austausch verursachte (Tabelle 1). Diese Daten schließen die Existenz eines immunotoxischen Effektes bei den Antikörper-Erzeuger-B-Lymphocyten aus.
  • Das Gewicht der Lymphoid-Organe (Milz und Thymus) zeigte ebenfalls keine Werte, die sich auf eine toxische Wirkung beziehen (Tabelle 1). Tabelle 1 Primäre Antikörperproduktion (Jerne-Test). Auswertung der Anzahl von PFC (X ± S.E.) in der Milz von Mäusen, die mit SRBC immunisiert und pro os mit ST 722 mit der Dosis von 100 mg/kg/Tag vom Tag -2 bis zum Tag +2 (Immunisierung am Tag 0) behandelt sind.
    • Test 2: Auswertung der Wirkung der wiederholten oralen Verabreichung von ST 722 auf das Gewicht von murinen Lymphoidorganen (Milz und Thymus) Experimentelle Vorgehensweise
  • Männliche B&sub6;D&sub2;F&sub1; Mäuse (C. River) mit einem Alter von 7 Wochen (7 bis 8 Tiere pro Gruppe) werden mit der Substanz ST 722 mit der Dosis von 100 mg/kg/Tag für 7 aufeinander folgende Tage oral behandelt. 24 Stunden nach der letzten Verabreichung werden die Tiere getötet, die Organe entfernt und gewogen.
    • Ergebnisse
  • Die durchgeführte Behandluntg berursachte keine immunotoxische Wirkung bei den untersuchten Parametern (Tabelle 2) Tabelle 2: Gewicht (x ± S.E.) von murinen Lymphoidorganen nach der wiederholten oralen Behandlung der Tiere mit der Substanz ST 722 (100 mg/kg/Tag für 7 aufeinanderfolgende Tage.
  • a = Mittelwert (x ± S.E.) von 7 bis 8 Proben
    • Test 3: Auswertung der Wirkung von wiederholten oralen Verabreichungen von St 722 auf das Körper-, Milz- und Thymusgewicht und die Splenocytenkonzentration in Mäusen Experimentelle Vorgehensweise
  • Männliche B&sub6;D&sub2;F&sub1; Mäuse (C. River) mit einem Alter von 10 Wochen (5 Tiere pro Gruppe) wurden oral mit der Substanz ST 722 mit der Dosis von 100 mg/kg/Tag für 5 aufeinanderfolgende Tage oral behandelt. 24 Stunden nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere getötet, die Organe entfernt und gewogen und die Splenocytenzahl bestimmt.
    • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse, die in Tabelle 3 angegeben sind, zeigten ein Fehlen von spezifischen immunotoxischen Wirkungen bei den berücksichtigten Parametern nach der durchgeführten ST 722 Behandlung Tabelle 3: Gewicht von Lymphoidorganen und Milzkonzentration nach wiederholten oralen Behandlungen von Mäusen mit der Substanz ST 722 (100 mg/kg/Tag für 5 aufeinander folgende Tage)
  • a = Mittelwert (x ± S.E.) von 5 Proben
  • b = Wert von 5 gesammelten Proben
    • Test 4 Auswertung der Wirkung von wiederholten oralen Verabreichungen von ST 722 auf die peritoneale Macrophagenzahl in Mäusen Experimentelle Vorgehensweise
  • Männliche B&sub6;D&sub2;F&sub1; Müuse (C. River) mit einem Alter von 10 Wochen (6 Tiere pro Gruppe) wurden oral mit der Substanz St 722 mit der Dosis von 100 mg/kg/Tag für 5 aufeinanderfolgende Tage oral behandelt. 24 Stunden nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere getötet, die peritonealen Exsudatzellen (PEC) gesammelt und die Macrophagenzahl bestimmt.
    • Ergebnisse
  • Keine toxische Wirkung wurde bei der PEC Macrophagenpopulation beobachtet; im Gegensatz, wir haben eine Erhöhung von etwa 60% bei der peritonealen Macrophagenzahl bei Mäusen gemessen, die mit der Substanz ST 722 behandelt wurden. Tabelle 4: Peritoneale Macrophagen-(M∅)-Zahl in Mäusen, die mit St 722 behandelt wurden (100 mg/kg/Tag für 5 aufeinander folgende Tage)
  • a = Mittelwert (± S.E.) von 6 Tieren
  • b = Wert von 6 gesammelten Proben
    • Auswertung der minimalen Inhibitionskonzentration (MIC) von 16 neuen Substanzen für Hefe und hefeartigen Stämme Experimentelle Vorgehensweise
  • Die folgenden Stämme wurden verwendet (die Zahl der Stämme ist in Klammern angegeben):
  • Candida (13), Criptococcus (2), Saccharomyces (1), Torulopsis (1).
  • Die getesteten Substanzen waren: ST 712, ST 722, ST 982, ST 983, ST 1000, ST 1001, ST 1032, ST 1033, ST 1034, ST 1036, ST 1037, ST 1038, ST 1050, ST 1051, ST 1052, ST 1053.
  • Hefestickstoffbase, ergänzt mit 0,15% Asparagin und 1,0% Glucose (als Kohlenstoffquelle), war das Medium, das bei den Assays verwendet wurde. Dieses Medium wurde mit 0,165 M 2(-N-Morpholino)propansulfonsäure (MOPS), einem nicht chelatisierenden Puffer, gepuffert. Der Test wurde entsprechend der Standardmikroverdünnungsvorgehensweise und den Impfmaterialempfehlungen von Pfaller (PFALLER M., RINALDI M.G., GLAGIANI J.N., BARTLETT M.S., BODY B.A., ESPINEL-INGROFF A., FROMTLING R.A., HALL G.S., HUGHES G.E., ODDS F.C. und SUGAR A.M, 1990, Collaborative investigation of variables in susceptibility testing of yeasts, Antimicrob. Agents Chemother. Sept. 34, 9, 1648- 1654) mit COOK's Modifizierungen (COOK R., McINTYRE K.A. und GALGIANI J.M., 1990, Effect of incubation temperature, inoculum size, and medium on agreement of macro-and microdilution broth susceptibility test, results for yeats. Antimicrob. Agents Chemother. Aug. 34, 8: 1542-1545) durchgeführt.
  • Das Impfmaterial wurde von einer Über-Nacht-Brühe-kultur (eine 48- stündige Kultur für Cryptococcus) in Sabouraud-Brühe hergestellt und angemessen verdünnt, unter Erhalt einer Endsuspension, umfassend ungefähr 5,0 x 10&supmin;&sup6; Kolonie-bildende Einheiten pro ml (CFU/ml), wenn mit McFarland's Standardkontrolle verglichen wurde (BRAY E.E., Clinical Laboratory Methods, 5. Ausg. C.V. MOSBY, St. Louis, Mo. 1957).
  • Nach weiterer Verdünnung (1:50) wurde ein 0,150 µl Volumen von solchen Pilzsuspensionen und ein gleiches Volumen der Substanzsuspensionen auf einer Mikrotiter-Platte (96 Vertiefungen, Rundboden) gut miteinander verteilt. Eine solche Vorgehensweise erlaubte möglicherweise einen "in vitro" antimycotischen Aktivitätsassay unter Verwendung von endgültigen Pilzimpfmaterialien mit ungefähr 5,0 x 10&sup4; CFU/ml.
    • MIC-Auswertung
  • Nach der Inkubation der Mikrotiter-Platten für 48 Stunden bei 35ºC wurde der MIC für jeden Stamm bestimmt, der als die niedrigste Konzentration der Testsubstanz definiert wird, bei dem kein sichtbares Pilzwachstum auftritt.
    • MFC-Auswertung
  • Die minimale fungicide Konzentration wurde durch Punkt-Übertragung auf Petrischalen, umfassend Sabouraud-Agar ausgewertet, wobei 0,01 ml Volumen von allen Proben kein sichtbares Pilzwachstum zeigen. Nach der Inkubation für 48 Stunden bei 35ºC wurde der MFC-Wert bestimmt, der als niedrigste Konzentration der Testsubstanz definiert ist, die kein Wachstum von Agar- Subkulturen erlaubt.
    • Ergebnisse
  • Die MIC-Werte, bestimmt nach dem Inkubieren von Proben für 48 Stunden bei 35ºC und gezeigt in Tabelle 1-6, sind exakt gleich zu den MFC-Werten (Daten nicht gezeigt), was beweist, daß diese Substanzen eine lytische und nicht nur eine einfache antiproliferative Aktivität gegen die untersuchten Stämme aufweisen. Tabelle 1 Minimale Inhibitionskonzentration (mcg/ml) von 5 Isovaleryl-L- carnitinestern für hefeartige Pilze
  • n.d. = nicht bestimmt Tabelle 2 Mittlere MIC-Werte (mcg/ml) von 5 Isovaleryl-L-carnitinestern für hefeartige Pilze
  • * Mittlere MIC-Werte gegenüber anfänglichen Stämmen. Tabelle 3 Minimale Inhibitionskonzentration (mcg/ml) von 6 Undecyl-L- carnitinestern für hefeartige Pilze
  • n.d. = nicht bestimmt Tabelle 4 Mittlere MIC-Werte (mcg/ml) von 6 Undecyl-L-carnitinestern für hefeartige Pilze
  • * Mittlere MIC-Werte gegenüber anfänglichen Stämmen. Tabelle 5 Minimale Inhibitionskonzentration (mcg/ml) von 5 L-Carnitinestern für hefeartige Pilze
  • n.d. = nicht bestimmt Tabelle 6 Mittlere MIC-Werte (mcg/ml) von 5 L-Carnitinestern für hefeartige Pilze
  • * Mittlere MIC-Werte gegenüber anfänglichen Stämmen.
    • Auswertung der minimalen Inhibitionskonzentrationen (MIC) von 16 neuen Substanzen für filamentöse Pilze. Experimentelle Vorgehensweise
  • Die folgenden Stämme wurden verwendet (die Anzahl der Stämme ist in Klammern angegeben):
  • Aspergillus (5), Fusarium (1), Mucor (1), Penicillium (1)
  • Die getesteten Substanzen waren ST 712, ST 722, ST 982, ST 983, ST 1000, ST 1001, ST 1032, ST 1033, ST 1034, ST 1035, ST 1037, ST 1038, ST 1050, ST 1051, ST 1052, ST 1053.
  • Das Assaymedium war das gleiche wie es bei der vorherigen Studie verwendet wurde. Die Conidien von 72 Stunden Kulturen in Sabouraud Agar, gesammelt durch Waschen mit Sabauraud Medium und Tween 80 (1 Tropfen Tween pro 10 ml Medium), wurden als Impfmaterial verwendet (5,0 x 10&sup4; CFU/ml).
  • Der Assay wurde unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie für die hefeartigen Pilze durchgeführt. Ebenso war die Auswertung von MIC und MFC wie zuvor berichtet.
    • Ergebnisse
  • Die MIC Werte, angegeben in den Tabellen 7 bis 12, waren exakt die gleichen wie die MFC-Werte (Daten nicht gezeigt), bestimmt durch eine Subkulturtechnik. Tabelle 7 Minimale Inhibitionskonzentration (mcg/ml) von 5 Isovaleryl-L- carnitinestern für filamentöse Pilze
  • n.d. = nicht bestimmt Tabelle 8 Mittlere MIC-Werte (mcg/ml) von 5 Isovaleryl-L-carnitinestern für filamentöse Pilze
  • * = Mittlere MIC-Werte gegenüber empfänglichen Stämmen. Tabelle 9 Mittlere MIC-Werte (mcg/ml) von 6 Undecyl-L-carnitinestern für filamentöse Pilze
  • n.d. = nicht bestimmt Tabelle 10 Mittlere MIC-Werte (mcg/ml) von 6 Undecyl-L-carnitinestern für filamentöse Pilze
  • * = Mittlere MIC Werte gegenüber empfänglichen Stämmen. Tabelle 11 Minimale Inhibitionskonzentration (mcg/ml) von 5 L-Carnitinestern für filamentöse Pilze
  • n.d. nicht bestimmt Tabelle 12 Mittlere MIC-Werte von 5 L-Carnitinestern für filamentöse Pilze
  • * = Mittlere MIC Werte gegenüber empfänglichen Stämmen.
    • Auswertung der minimalen Inhibitionskonzentrationen (MIC) von 7 neuen Substanzen für dermatophytische Pilze Experimentelle Vorgehensweise
  • Die folgenden Stämme wurden verwendet: Trichophyton menthagrophytes ATCC 9533, Trichophyton rubrum IHEM 4274, Microsporum canis IHEM 3522, Epydermophyton flaccosum IHEM 3495.
  • Die getesteten Substanzen waren: ST 722, ST 1033, ST 1037, ST 1050, ST 1051, ST 1052, ST 1053.
  • Der Assay wurde entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie für die Hefen durchgeführt, indem 7 Tage-Pilzkulturen, gewachsen bei 30ºC in Potato Dextrose agar und geerntet mit Sabouraud Brühe und Tween 80 (0,5%), verwendet wurde.
  • Nach dem Waschen mit Hefestickstoff base, aufgefüllt mit Asparagin und Glucose (als Kohlenstoffquelle), wurde die fungale Suspension unter Verwendung eines Gewebemahlers fragmentiert, bis die größten Klumpen oder Aggregate innerhalb des Mahlgerätes nicht mehr ermittelbar waren. Diese fungale Suspension wurde dann angemessen in YNB verdünnt, unter Erhalt einer Konzentration von 2,0 x 10&sup5; infektiösen Teilchen/ml (kleine Myceliumfragmente, Micro- und Macroleuriosporen).
  • Volumen mit 100 µl sowohl von den fungalen Suspensionen als auch den Substanzlösungen, zweifach seriell im Assaymedium verdünnt, wurden auf einer Mikrotiterplatte (96 Vertiefungen, runder Boden) gut miteinander vermischt, dann bei 35ºC für 96 Stunden inkubiert.
  • Die MIC-Werte, die im wesentlichen den MFC-Werten (Daten nicht gezeigt) entsprechen, sind in den Tabellen 13 - 14 gezeigt. Tabelle 13: Minimale Inhibitionskonzentration (mcg/ml) von 7 neuen Substanzen für dermatophytische Pilze Tabelle 14 Mittlere MIC-Werte (mcg/ml) von 7 neuen Substanzen für dermatophytische Pilze
  • * = Mittlere MIC Werte gegenüber empfänglichen Stämmen.
    • Auswertung der Schutzwirkungen von ST 722 bei einer experimentellen subkutanen Infektion mit Candida albicans in Mäusen Experimentelle Vorgehensweise Tiere
  • Männliche CD1 ausgebrütete Mäuse (IFFA Credo) mit einem Alter von 8 Wochen wurden verwendet (4 Tiere pro Gruppe)
    • Bakterieller Stamm
  • Ein pathogener Stamm von Candida wurde verwendet, nämlich C. albicans ISS 1. Der MIC von ST 722 gegenüber diesem Stamm war 1,56 mcg/ml, während der MIC von Miconazol, einer Referenzverbindung, nicht bestimmt wurde, obwohl die aus der Literatur erhältlichen Daten MIC-Werte im Bereich von 0,5 bis 10 mcg/ml anzeigen.
    • Verbindungen
  • Die infizierten Tiere wurden mit ST 722, aufgelöst in Saline, und Miconazol, verdünnt in Saline, von einer Stammlösung, umfassend 1% Dimethylformamid, behandelt.
    • Infiziertes Modell
  • Von einer Übernacht-Brühe-Kultur von C. albicans in Sabouraud-Brühe wurde eine fungale Suspension in steriler Saline hergestellt, umfassend 5,0 x 10&sup5; Zellen/ml. Ein Impfmaterial mit 0,5 ml dieser Suspension wurde subkutan in die Abdomenwand eines jeden Tieres injiziert. Die Verbindungen wurden dann durch subkutane Injektion in der gleichen Fläche der gleichen fungalen Exposition bei der Dosis von 50 mcg (in 0,2 ml Saline), unmittelbar nach dem Impfen und 48 und 96 Stunden später (150 Gesamt-mcg pro Tier) verabreicht. Dann wurden die Tiere 48 Stunden nach der letzten Behandlung (6 Tage nach der Exposition mit Candida) getötet und die Abdomenwand ebenso wie das Peritoneum seziert.
  • Die herausgenommenen Gewebe wurden dann in 5 ml steriler Saline mit einem Potter-Elvehjem Gewebe-Gerät homogenisiert. Die resultierenden Suspensionen, angemessen verdünnt, wurden auf Petrischalen, umfassend ein selektives Agar-Medium (BIGGY-Agar) gegeben, das das leichte Ermitteln der Hefekolonie-bildenden Einheiten (CFU/ml) ermöglicht.
    • Auswertung von Ergebnissen
  • Die Anzahl von Kolonien, die in einer Serie von Verdünnungen für jede einzelne Probe vorhanden sind, stimmt mit der Berechnung der Anzahl von Hefezellen, die in der infizierten Gewerbeprobe vorhanden ist, wie folgt überein:
  • Anzahl von Hefezellen = Σ Ci/Σ NiZi
  • worin Zi die Anzahl von durchgeführten Verdünnungen, N&sub1; die Anzahl von Platten ist, die für jede Verdünnung hergestellt sind, und Ci die Gesamtzahl von Hefezellen ist, die in jeder Verdünnung vorhanden sind.
    • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse, die in Tabelle 1 angegeben sind, zeigen, daß ST 722, verabreicht wie oben beschrieben, im wesentlichen die Infektion mit Candida inhibiert, wobei das Verschwinden von Candida-Zellen von dem Abdomen von behandelten Tieren (3 sterile Proben von 4) angezeigt wird. Gleiche experiementelle Ergebnisse wurden mit Miconazol erzielt. Tabelle 1 Wirkung von ST 722 und Miconazol (Referenzverbindung) bei einer experimentellen subkutanen Infektion mit Candida albicans in Mäusen
  • (*) = mittlerer CFU-Wert von 4 Kontrollproben
    • Auswertung der Schutzwirkung von ST 722 bei einer systemischen experimentellen Infektion mit Candida albicans in Mäusen Experimentelle Vorgehensweise Tiere
  • Männliche CD1 Mäuse (C. River) mit einem Alter von 6 oder 13 Wochen wurden verwendet (12 bis 15 Tiere pro Gruppe).
    • Hefestamm
  • Der pathogene Stamm von Candida, der verwendet wurde, d.h. C. albicans PG, war in der Lage, wenn er intravenös geimpft wurde, multiple renale Läsionen und systemische Dissemination zu verursachen, wodurch der Tod der Tiere innerhalb von 7 Tagen nach der Exposition verursacht wurde. Die Verbindung von ST 722 entfaltet gegenüber diesem Candida-Stamm einen Wert von MIC und MFC von 3,12 mcg/ml.
    • Impfmaterial-Herstellung
  • Eine Brühe-Kultur in Sabouraud-Brühe wird von einer 48-Stunden Agar- Schrägkultur hergestellt.
  • Nach der Inkubation für 48 Stunden bei 37ºC wird die Brühe-Kultur zunächst dreimal mit steriler Saline gewaschen, dann auf eine Konzentration von 2,0 x 10&sup6; Zellen/ml eingestellt. Volumen von 0,25 ml dieser Suspension werden den Tieren i.v. injiziert, wobei eine resultierende infektiöse Dosis in etwa DL100 entspricht.
    • Behandlung
  • ST 722 wurde pro os entsprechend den zwei unterschiedlichen Protokollen verabreicht:
  • (I) 100 mg/kg verabreicht bei +2, +12, +24, +36 und +48 Stunden, d.h. 5 Verabreichungen in zwei Tagen), im Hinblick auf die Exposition.
  • (ii) 100 mg/kg, zweimal täglich an sechs aufeinander folgenden Tagen verabreicht (d.h. 12 Verabreichungen), ausgehend vom Tag -2 bis zum Tag +3 im Hinblick auf den Impftag (Tag 0).
    • Auswertungskriterien
  • Nach der Exposition wurden die Tiere für 60 Tage verfolgt und der Prozentsatz der Mortalität ebenso wie die mittlere Überlebenszeit (MST) wurden ausgewertet. Die statistische Signifikanz der Ergebnisse wurden mit Hilfe von Fisher "Genauigkeitstest" bzw. Mann-Withney "U"-Test ausgewertet.
    • Ergebnisse
  • Die Schutzwirkung von ST 722, nur im Hinblick auf die MST- Verlängerung, wurde bei beiden Protokollen I und II bestätigt. Tatsächlich war ebenfalls im Protokoll II der Prozentsatz der Mortalität der Mäuse nahezu unbeeinflusst, obwohl die Anzahl der Verabreichungen erhöht war und die ST 722 Behandlung zwei Tage vor der Exposition begann (Tabelle 2 und 3). Tabelle 2 Schutzwirkung von ST 722 in Mäusen, die experimentell mit einem C. ablicans pathogenem Stamm infiziert sind
  • a = Mittlere Überlebenszeit (Variationsbereich in Klammern). Die Tiere wurden 60 aufeinanderfolgende Tage nach der Exposition (Tag 0) eobachtet.
  • b = Die Substanz wurde entsprechend Protokoll 1 verabreicht
  • = p ≤ 0,05 (Mann-Withney "U"-Test) Tabelle 3 Schutzwirkung von ST 722 in Mäusen, die experimentell mit einem C. albicans pathogenem Stamm infiziert sind.
  • a = Mittlere Überlebenszeit (Variationsbereich in Klammern). Die Tiere wurden 60 aufeinanderfolgende Tage nach der Exposition (Tag 0) beobachtet.
  • b = Die Substanz wurde entsprechend Protokoll 1 verabreicht
  • = p ≤ 0,05 (Mann-Withney "U"-Test)

Claims (4)

1. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen,
n eine ganze Zahl zwischen 10 und 15, und
X&supmin; das Anion einer pharmakologisch akzeptablen Säure sind,
zur Herstellung einer oral oder parenteral verabreichbaren oder topisch anwendbaren pharmazeutischen Zusammensetzung mit antimykotischer Aktivität für die Behandlung von Infektionen, die durch pathogene Pilze erzeugt werden.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung (I) Isovaleryl-L-carnitinundecylesterchlorid ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung (I) Isobutyryl-L-carnitinundecylesterchlorid ist.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung einer topisch anwendbaren Zusammensetzung zur Behandlung von Cryptococcose, Candidiase oder Aspergillose.
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