DE69301120T2

DE69301120T2 - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Säure

Info

Publication number: DE69301120T2
Application number: DE69301120T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Fujii; Toshiki Mori; Takashi Onishi; Yoshin Tamai
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1992-03-27
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 1996-08-29
Anticipated expiration: 2013-03-27
Also published as: EP0563825A3; US5312978A; JP3132781B2; DE69301120D1; DE69301120T3; EP0563825B2; EP0563825A2; JPH05271184A; CA2091615C; CA2091615A1; EP0563825B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A- Säure aus Vitamin-A-Aldehyd.
Es ist bekannt, daß Vitamin-A-Säure eine Heilungswirkung bei unterschiedlichen Krankheiten und Verletzungen aufweist, beispielsweise bei solchen, die durch Vitamin-A-Mangel verursacht werden. Somit ist auf die Möglichkeit hingewiesen worden, daß Vitamin-A-Säure als therapeutisches Mittel für Vitamin-A-Mangel und dergleichen Symptome verwendbar ist.
Es sind viele Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Säure bekannt (siehe beispielweise "The Retinoides, Band 1, Michael B. S. et al., Academic Press"). Unter diesen Verfahren umfaßt eines, das die Herstellung auf dem kürzesten Weg durchführt, die Verwendung von Vitamin-A-Acetat als Ausgangsmaterial, das großtechnisch in großen Mengen hergestellt wird und leicht erhältlich ist, dessen Überführen in Vitamin-A-Aldehyd über Vitamin-A und danach das Oxidieren des Aldehyds. Vitamin-A kann leicht durch Hydrolysieren von Vitamin-A- Acetat unter gewöhnlichen alkalischen Bedingungen erhalten werden. Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd aus Vitamin-A ist die Oppenauer-Oxidation unter Verwendung von tertiärem Aldehyd (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr.206076/1991). Ein bekanntes Verfahren zum Überführen von Vitamin-A-Aldehyd oder seinen Analoga in die Vitamin-A-Säurestruktur umfaßt das Oxidierer des ersteren mit einem Katalysator aus Manganoxid, Manganoxid und Natriumcyanid, Silberoxid oder dergleichen "siehe beispielsweise Kaneko, R. et al., Chem. Ind. (London) 1971, (36), 1016, und Barua, R. K., Curr. Sci. 37, 364 (1968)). Dieses Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Säure verwendet jedoch eine teure und toxische Schwermetallverbindung, wie Mangan oder Silber, und wird daher in der Praxis kaum großtechnisch angewandt.
Demgemäß ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehenden, mit dem Stand der Technik verbundenen Schwierigkeiten zu lösen, und ein einstufiges Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Säure unter Verwendung von Vitamin-A-Aldehyd als Ausgangsmaterial, das leicht aus Vitamin-A-Acetat, das großtechnisch in großem Umfang hergestellt wird, herleitbar ist, bei niedrigen Kosten und hohen Ausbeuten und ohne Verwendung von toxischen Schwermetaliverbindungen, wie Mangan und Silber, bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Oxidieren von Vitamin-A-Aldehyd mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallchlorits in Gegenwart einer Säure gelöst.
Alkalimetallsalze der chlorigen Säure werden als Oxidationsmittel in der vorliegenden Erfindung verwendet. Beispiele der Alkalimetallchlorite sind Natriumchlorit und Kaliumchlorit in Form eines Pulvers oder in wäßriger Lösung, die im Handel erhältlich sind. Wäßrige Lösungen der Alkalimetallchlorite können per se verwendet werden, wohingegen solche in Pulverform in Wasser gelöst und der Umsetzung unterworfen werden. Die wäßrigen Alkalimetallchloritlösungen weisen vorzugsweise eine Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.%, mehr bevorzugt 15 bis 30 Gew.% auf. Das Alkalimetallchlorit wird in einer Menge von mindestens einem molaren Äquivalent im Verhältnis zu Vitamin-A-Aldehyd, mehr bevorzugt in einem Bereich von 1bis 1,8 molaren Äquivalenten, verwendet.
In der vorliegenden Erfindung wird zusätzlich zu der wäßrigen Alkalimetallchloritlösung eine Säure verwendet. Die Säure wird zum Zweck der Umsetzung mit dem Alkalimetallchlorit verwendet, wodurch die instabile chlorige Säure erzeugt wird. Beispiele der Säure sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, bekannte saure anorganische Salze, wie Natriumdihydrogenphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat, und organische Säuren, wie Essigsäure und Propionsäure. Im Hinblick auf die Umsetzungsergebnisse und die Wirtschaftlichkeit werden anorganische Säuren, wie Schwefelsäure und Phosphorsäure unter diesen Säuren bevorzugt, wobei Phosphorsäure besonders bevorzugt ist. Diese Säuren werden per se oder in Form von wäßrigen Lösungen verwendet.
Die Säuren werden in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf das Alkalimetallchlorit, insbesondere in einem Bereich von 1 bis 6 molaren Äquivalenten für praktische Zwecke verwendet.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird durch Zugabe einer Säure zu einem Vitamin-A-Aldehyd und ein Alkalimetalichlorit enthaltenden Gemisch ausgeführt. Da die Zugabe einer Säure Reaktionswärme erzeugt, ist es wichtig, die Säure tropfenweise, stufenweise zuzugeben, so daß die bestimmte Reaktionstemperatur aufrechterhalten werden kann.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100ºC durchgeführt. im Hinblick auf die Stabilität des Ausgangsmaterials Vitamin-A-Aldehyd und des Produkts Vitamin-A-Säure und dergleichen liegt die Reaktionstemperatur vorzugsweise in einem Bereich von 0 bis 20ºC.
Obwohl es schwierig ist, die Reaktionszeit zu bestimmen, die abhängig von den verwendeten Reaktionsbedingungen variiert, ist die Umsetzung im allgemeinen innerhalb von 3 Stunden beendet.
Erfindungsgemäß wird empfohlen, zusätzlich zu dem vorstehend aufgeführten Alkalimetallchlorit und der Säure eine niedrige ungesättigte Verbindung mit mindestens einer Doppelbindung und mindestens 3 Kohlenstoffatomen zu verwenden. Diese niedrige ungesättigte Verbindung bewirkt das Fangen von unterchloriger Säure und dergleichen, die als Nebenprodukte während der Umsetzung gebildet werden.
Beispiele von verwendbaren niedrigen ungesättigten Verbindungen sind Propen, 1-Buten, 2-Buten, Isobuten, 3-Methyl-1-buten, 2-Methyl-2-buten, Isopren, 1- Hexen, 2-Hexen, 2,6-Dimethyl-2,6-octadien und Mycren. Unter diesen Verbindungen ist 2-Methyl-2-buten bevorzugt, da sie billig ist, und weil ihr Siedepunkt in einem Bereich liegt, der eine einfache Handhabung ermöglicht.
Es gibt keine besondere Beschränkung der Menge dieser niedrigen ungesättigten Verbindungen, aber sie liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mal dem Gewicht von Vitamin-A-Aldehyd. Im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und dergleichen wird es empfohlen eine niedrige ungesättigte Verbindung in einer 5 Menge von 3 bis 6 mal dem Gewicht von Vitamin-A-Aldehyd zu verwenden.
In der vorliegenden Erfindung wird ein organisches Lösungsmittel zum Lösen des Ausgangsmaterials Vitamin-A-Aldehyd verwendet. Es ist erforderlich, daß das organische Lösungsmittel Vitamin-A-Aldehyd löst und dessen Oxidation nicht hemmt. Beispiele des organischen Lösungsmittel, die diesen Bedingungen nachkommen, sind zyklische und geradkettige Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylether und Isopropylether, aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Hexan und Heptan, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan. Dioxan, das sowohl mit Wasser als auch mit organischen Stoffen vermischt werden kann, ergibt besonders gute Umsetzungsergebnisse. Das organische Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von mindestens 0,1 mal, mehr bevorzugt 0,5 bis 5 mal des Volumens von Vitamin-A-Aldehyd verwendet.
Es ist im Hinblick auf die Stabilität des Ausgangsmaterials Vitamin-A-Aldehyd und des Reaktionsprodukts Vitamin-A-Säure wichtig, daß diese Verbindungen nicht Licht in einem während der Oxidation, der nachfolgenden Extraktion oder ähnlichen Prozessen mehr als erforderlichen Ausmaß ausgesetzt werden. Es ist wünschenswert, daß die Oxidation, die Extraktion und ähnliche Prozesse in einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, Helium oder Argon, ausgeführt werden.
In der vorliegenden Erfindung wird die Beendigung der Oxidation durch Nachprüfen des Verbrauchs von Vitamin-A-Aldehyd bestimmt, was leicht durch Dünnschichtchromatographie oder Flüssigchromatographie durchgeführt werden kann.
Nach Beendigung der Oxidation kann die Vitamin-A-Säure aus dem Reaktionsgemisch mit einem Extraktionslösungsmittel aus Toluol, Ethylacetat oder Methylenchlorid extrahiert werden. Die extrahierte organische Schicht wird gewaschen und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abgezogen, um Vitamin-A- Säure als Rückstand zu isolieren. Wenn die Oxidation mit dem Reaktionslösungsmittel Dioxan ausgeführt wird, präzipitiert Vitamin-A-Säure während der Umsetzung, die nach Beendigung der Umsetzung durch Filtration entfernt werden kann.
Die so erhaltene Roh-Vitamin-A-Säure kann durch Lösen in alkalischen Bedingungen unter Verwendung von Kaliumhydroxid oder dergleichen und der nachfolgenden Präzipitation mit einer Säure, wie Schwefelsäure, gereinigt werden. Die so gereinigte Vitamin-A-Säure kann weiter durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel wie Ethanol oder durch Kieselgelchromatographie zum Erhalt einer hochreinen Vitamin-A-Säure gereinigt werden.
Vitamin-A-Aldehyd, das als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann wie folgt erhalten werden. Vitamin-A, das durch Hydrolyse von Vitamin-A-Acetat erhalten wird, wird mit einem tertiären Aldehyd, wie Trimethylacetaldehyd oder 2,2-Dimethyl-4-pentenal in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Aluminiumalkoxids umgesetzt (siehe offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 206076/1991). Das durch dieses Verfahren erhaltene Vitamin-A-Aldehyd kann ohne Reinigung oder, wenn erforderlich, nach einer Reinigung durch Kristallisation oder dergleichen, als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Somit ergibt das erfindungsgemäße Verfahren leicht Vitamin-A-Säure aus Vitamin-A-Aldehyd. Ferner ist das erfindungsgemäße Verfahren zum Überführen von aliphatischen Polyenaldenyden mit konjugierten Doppelbindungen, wie Vitamin-A-Aldehyd, in die entsprechenden aliphatischen Polyensäuren anwendbar. In diesem Fall können diese Polyenaldehyde unterschiedliche Substituenten aufweisen, solange sie nicht an der Umsetzung teilnehmen.
Weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der nachfolgenden
Beschreibung von beispielhaften Ausführungsformen ersichtlich, die zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung aufgeführt sind und keine Beschränkung der vorliegenden Erfindung darstellen.

Beispiel 1

Synthese von Vitamin-A-Säure (all trans-Form)

In einen 1-Liter Dreihals-Kolben wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 54,9 g Vitamin-A-Aldehyd (69,1% Reinheit, 133,6 mmol, Verhältnis der all trans- Form: 98,5%), 250 g 2-Methyl-2-buten, 100 ml Dioxan und 53,2 g 25%ige wäßrige Natriumchloritlösung vorgelegt. Das Gemisch wurde mechanisch stark gerührt und, während die Innentemperatur auf 5ºC gehalten wurde, wurden 170 g 8,5%ige wäßrige Phosphorsäurelösungtropfenweise über 1,5 h hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weiter bei 5ºC für 40 min stark gerührt. Nach Bestätigung des Verbrauchs des Ausgangsmaterials Vitamin- A-Aldehyd durch Dünnschichtchromatographie wurde ein gelber Feststoff, der präzipitiert ist, durch einen Gasfilter filtriert und danach mehrere male mit Wasser gewaschen. Der gelbe Feststoff wurde in einen 500 ml Kolben überführt und 200 ml einer 5%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung und 100 ml Ethanol wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 1,5 h erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in einen 1-Liter Trenntrichter überführt. Zu dem Gemisch wurden 200 ml Hexan zugegeben, und der Trichter wurde ausreichend geschüttelt. Die Bodenschicht wurde abgetrennt und mit einer 10%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung angesäuert. Der gelbe Feststoff, der präzipitiert ist, wurde mit 500 ml Isopropylether extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, bis die Bodenschicht neutral wurde. Der Isopropylether wurde unter verringertem Druck abdestilliert und 400 ml Ethanol wurden zu dem gelben Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde erhitzt. Nach Bestätigung der vollständigen Auflösung wurde die Lösung stufenweise unter Rühren auf 0ºC abgekühlt. Die Vitamin-A-Säurekristalle, die präzipitiert waren, wurden durch einen Glasfilter filtriert und danach mit kaltem Ethanol gewaschen. Die Kristalle wurden unter verringertem Druck getrocknet, wobei 22,3 g Vitamin-A-Säure mit einer Reinheit von mindestens 99% erhalten wurde.
Die Ausbeute betrug 55,9%. Die so erhaltene Vitamin-A-Säure hatte ein all trans-Form Verhältnis von 99,5%.

Beispiel 2

Synthese von Vitamin-A-Säure (13-cis Form)

In einem 200 ml Dreihals-Kolben wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 8,86 g Vitamin-A-Aldehyd (80,1 % Reinheit, 25 mmol, Verhältnis der 13-cis Form: 92%), 50 g 2-Methyl-2-buten, 20 ml Dioxan und 10 g einer 25%igen wäßrigen Natriumchloritlösung vorgelegt und das Gemisch wurde mechanisch stark gerührt. Danach wurden 32 g einer wäßrigen Phosphorsäurelösung tropfenweise über 15 min hinzugegeben, während die Innentemperaturen bei 5ºC gehalten wurde. Das starke Rühren wurde bei 5ºC für weitere 40 min fortgeführt. Die Bestätigung der Beendigung de Umsetzung und die Nachbehandlung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, wobei 3,46 g Vitamin-A-Säure mit einer Reinheit von mindestens 99% erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 46%. Die so erhaltene Vitamin-A-Säure hatte ein 13-cis Form Verhältnis von 95%.

Bezugsbeispiel

Synthese von Vitamin-A-Aldehyd aus Vitamin-A-Acetat

In einen 500 ml Dreihais-Kolben wurden unter Stickstoffatmosphäre 205 g Methanol, 50,2 g Vitamin-A-Acetat (98% Reinheit, 150 mmol, Verhältnis der all trans Form: 98,6%), 24 g einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung vorgelegt und das Gemisch wurde mechanisch bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Der Inhalt wurde in einen 1-Liter Trenntrichter überführt. Zu dem Inhalt wurden 150 ml Hexan und 200 g Wasser hinzugegeben und nach ausreichendem Schütteln wurde das Gemisch getrennt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mehrere male mit Wasser gewaschen und das Hexan wurde unter verringertem Druck abdestilliert, wobei 47,06 g Roh-Vitamin-A erhalten wurden.
Die Rohsubstanz wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einen 200 ml Dreihals-Kolben überführt und 26 g (300 mmol) Trimethylacetaldehyd wurden hinzugegeben und danach 1,16 g Aluminiumisopropoxid. Der Inhalt wurde mechanisch bei 45 bis 50ºC für 50 min gerührt. Zu dem Inhalt wurde 1 ml Wasser zur Beendigung der Umsetzung zugegeben und danach wurden 100 ml Hexan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde einer Destillation unter verringertem Druck zum Entfernen niedrig-siedender Stoffe wie Hexan und Trimethylacetaldehyd unterworfen, wobei 54,9 g Vitamin-A-Aldehyd mit einer Reinheit von 69,1% erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 98,7%. Das so erhaltene Vitamin- A-Aldehyd hatte ein all trans-Form-Verhältnis von 98,5%.
Das so erhaltene Vitamin-A-Aldehyd wurde so, wie es ist, als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Säure, umfassend die Oxidation von Vitamin-A-Aldehyd mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallchlorits in Gegenwart einer Säure.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetall Natrium oder Kalium ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetallchlorit in einer Menge von wenigstens einem molaren Äquivalent im Verhältnis zu Vitamin-A- Aldehyd verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure eine organische Säure, ein saures anorganisches Salz oder eine anorganische Säure ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Säure Phosphorsäure ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure in einer Menge von wenigstens einem molaren Äquivalent im Verhältnis zu Vitamin-A-Aldeyd verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Oxidation in einem organischen Lösungsmittel bewirkt wird, das ausgewählt ist aus zyklischen und geradkettigen Ethern, aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffen und Halogenkohlenwasserstoffen.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das organische Lösungsmittel Dioxan ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Oxidation in Gegenwart einer niedrigen ungesättigten Verbindung mit mindestens einer Doppelbindung und mindestens drei Kohlenstoffatomen bewirkt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die niedrige ungesättigte Verbindung ausgewählt ist aus Propen, 1-Buten, 2-Buten, Isobuten, 3-Methyl-1- Buten, 2-Methyl-2-Buten, Isopren, 1-Hexen, 2-Hexen, 2,6-Dimethyl-2,6- Octadien und Myrcen.

11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Oxidation bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100ºC bewirkt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Oxidation durch Zugabe der Säure zu einem Gemisch, das Vitamin-A-Aldehyd und die wässrige Lösung des Alkalimetallchlorits enthält, bewirkt wird.